非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新解讀

非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新解讀發(fā)布日期：2012-06-06出處：作者：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸外科陳東紅對(duì)應(yīng)指南：NCCN臨床實(shí)踐指南：非小細(xì)胞肺癌（2012.V2）2011-10-04美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN,NationalComprehensiveCancerNetwork）美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）是21家世界頂級(jí)癌癥中心組成的非營利性學(xué)術(shù)聯(lián)盟，其制定的《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》不僅是美國腫瘤領(lǐng)域臨床決策的標(biāo)準(zhǔn)，也已成為全球腫瘤臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛的指南。目前《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》（簡稱《指南》）的最新版本為2012.V2版，本文將對(duì)其主要更新內(nèi)容做一解讀。肺癌預(yù)防和篩查：LDCT篩查減少高危人群死亡獲肯定新版《指南》指出，肺癌是一類復(fù)雜疾病，煙草暴露是肺癌的首要致病因素，85%~90%的肺癌是由直接或間接吸煙引起。長期吸煙還可導(dǎo)致第二原發(fā)癌、其他吸煙相關(guān)疾病、藥物相互作用，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降及生存期縮短。去年，具有里程碑意義的美國國家肺篩查試驗(yàn)（NLST）表明，與胸部X線篩查相比，采用低劑量螺旋CT（LDCT）掃描篩查重度吸煙者可降低20%的肺癌死亡率，由于獲益顯著，該試驗(yàn)被提前終止。雖然NLST試驗(yàn)結(jié)果鼓舞人心，但實(shí)際操作中還有很多問題需要解決，比如篩查對(duì)象的選擇、篩查頻率的確定、如何處理尚不明確的篩查結(jié)果以及如何減少對(duì)非肺癌患者的干預(yù)措施。新版《指南》刪除了2011版中“現(xiàn)階段NCCN不推薦臨床上常規(guī)應(yīng)用LDCT進(jìn)行肺癌篩查”的內(nèi)容，更新為“LDCT肺癌篩查可以降低特定高危人群肺癌死亡率（吸煙量330包/年的55歲以上煙民）”，但也并未推薦對(duì)高危人群行LDCT肺癌篩查。早期NSCLC治療：推薦胸腔鏡肺葉切除術(shù)新版《指南》指出，手術(shù)前評(píng)價(jià)應(yīng)根據(jù)醫(yī)療環(huán)境、經(jīng)濟(jì)條件和醫(yī)療資源等因素靈活掌握。在規(guī)模較大且胸腔鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)學(xué)中心，經(jīng)選擇的早期NSCLC患者可行胸腔鏡肺葉切除術(shù)（VAST）。尤其對(duì)于高危患者，VAST可改善患者的近期轉(zhuǎn)歸，包括疼痛、住院時(shí)間和康復(fù)時(shí)間。對(duì)于早期（1、11期）NSCLC，根治性手術(shù)土輔助化療仍是標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，新版《指南》并未過多改動(dòng)，主要更新點(diǎn)有以下幾方面。根治術(shù)淋巴結(jié)切除范圍根據(jù)ACOSOGZ0030研究結(jié)果，早期NSCLC患者行縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)或系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)采樣術(shù)的預(yù)后相當(dāng)，且前者并未增加合并癥的發(fā)生率。最近的研究數(shù)據(jù)顯示，若行縱隔淋巴結(jié)采樣術(shù)，則須進(jìn)行規(guī)范的系統(tǒng)性采樣，即每站均須切除至少1個(gè)淋巴結(jié)。對(duì)于右側(cè)肺癌，應(yīng)對(duì)2R、4R、7、8、9組縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行切除；對(duì)于左側(cè)肺癌，則須切除4L、5、6、7、8、9組縱隔淋巴結(jié)。IB期高危人群應(yīng)輔助化療對(duì)于切緣陰性的IB期患者，新版《指南》指出具備分化差（包括神經(jīng)內(nèi)分泌癌）、血管受侵、楔形切除、腫瘤直徑〉4cm、臟層胸膜受累及淋巴結(jié)受累高危因素者，可選擇進(jìn)行輔助化療（2B類推薦）。亞肺葉切除肺段切除和楔形切除肺實(shí)質(zhì)切緣應(yīng)＞2cm或大于結(jié)節(jié)直徑。決定行亞肺葉切除前應(yīng)常規(guī)對(duì)肺門和縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行采樣，這并不增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。亞肺葉切除（推薦肺段切除）主要應(yīng)用于以下情況：（1）肺功能低或嚴(yán)重合并癥不能接受肺葉切除;（2）直徑＜2cm的周圍型肺結(jié)節(jié)（位于肺實(shí)質(zhì)外側(cè)1/3）最少具有以下1種特征：單純?cè)幌侔T顯示結(jié)節(jié)GGO成分＞50%、影像學(xué)隨診明確倍增時(shí)間＞400d。局部晚期NSCLC治療：建議同步放化療后行鞏固化療對(duì)于局部晚期NSCLC（III期），多學(xué)科綜合治療是推薦的治療模式。對(duì)于可手術(shù)切除患者，手術(shù)+輔助化療、新輔助化療或新輔助放化療+手術(shù)是認(rèn)可的治療方式。新版《指南》認(rèn)為同步放化療是首選的新輔助手段；對(duì)于不可手術(shù)切除的患者，同步放化療是首選治療方法。新版《指南》推薦同步放化療后進(jìn)行鞏固化療（2A類推薦）。對(duì)于局部侵犯的T3和T4病變，要求整塊切除受侵結(jié)構(gòu)達(dá)到切緣陰性。如果一個(gè)外科醫(yī)生或醫(yī)療機(jī)構(gòu)不能確定完全切除的可能性，就應(yīng)該考慮請(qǐng)大規(guī)模專科肺癌中心會(huì)診。N2陽性患者治療：術(shù)前可選新輔助放化療或化療由于N2陽性的患者具有明顯的異質(zhì)性，新版《指南》對(duì)這部分患者進(jìn)行了較為詳細(xì)的闡述°N2陽性分為兩大類：術(shù)前N2淋巴結(jié)評(píng)價(jià)為陰性，但術(shù)后證實(shí)為陽性者；術(shù)前已病理證實(shí)N2陽性者。前者的治療模式往往是根治性手術(shù)+輔助治療，而后者應(yīng)采用新輔助化療或新輔助放化療土手術(shù)的治療策略。雖然對(duì)手術(shù)在N2陽性的肺癌患者中的作用存在爭(zhēng)議，但專家組認(rèn)為，目前的研究并未充分考慮到N2陽性患者的異質(zhì)性以及可能的手術(shù)獲益。對(duì)于N2的評(píng)估，建議在初始治療前進(jìn)行影像學(xué)和病理學(xué)評(píng)估，盡可能采用支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)針吸活檢（EBUSTBNA）進(jìn)行病理學(xué)證實(shí)，保留縱隔鏡作為手術(shù)前縱隔分期的最后確診方法。術(shù)前新輔助放化療或化療均是新版《指南》推薦的治療模式。專家組認(rèn)為，患者接受新輔助放化療+手術(shù)或新輔助化療+手術(shù)+術(shù)后放療總生存期類似，雖然新輔助放化療有效率高，但不良反應(yīng)也較大。對(duì)于新輔助治療的療效評(píng)估，新版《指南》推薦再次進(jìn)行縱隔鏡檢查，但考慮到技術(shù)難度較大，推薦治療前使用EBUS-TBNA進(jìn)行縱膈評(píng)價(jià)，保留縱隔鏡作為新輔助化療后縱膈分期的方法。新版《指南》公布了對(duì)NCCN成員單位進(jìn)行的一個(gè)關(guān)于N2陽性病例治療策略的問卷調(diào)查結(jié)果。調(diào)查發(fā)現(xiàn)即使在美國頂級(jí)腫瘤中心，也僅有部分中心采用新版《指南》所推薦的診治模式，90.5%的中心對(duì)只有1站縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且直徑V3cm的患者選擇手術(shù)治療，47.6%的中心對(duì)32站縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且直徑V3cm的患者選擇手術(shù)治療。80%的中心采用EBUSTBNA進(jìn)行治療前縱隔分期。40.5%的中心在新輔助治療后決定是否手術(shù)治療前再次進(jìn)行縱膈病理學(xué)分期，54.8%的中心對(duì)于經(jīng)初始評(píng)估需要接受全肺切除的患者選擇新輔助治療+手術(shù)的治療式。晚期NSCLC治療：非鱗癌患者推薦常規(guī)EGFR突變檢測(cè)由于EGFR突變?cè)诜西[癌中發(fā)生率V3.6%，因此新版《指南》不支持對(duì)鱗癌患者行常規(guī)的EGFR突變檢測(cè)，一線治療仍選擇以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案土貝伐珠單抗或西妥昔單抗。對(duì)于非鱗癌患者，新版《指南》則推薦進(jìn)行常規(guī)的EGFR突變檢測(cè)，陽性者接受EGFR-TKI治療。另外，基于BR.21研究的結(jié)果，對(duì)體能狀況(PS)評(píng)分為3~4的EGFR突變者，推薦一線給予厄洛替尼或吉非替尼治療。新版《指南》對(duì)局部治療的推薦更積極，推薦了2種孤立腦轉(zhuǎn)移患者的局部治療模式：(1)手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶序貫全腦放療(WBRT)；(2)立體定向放射手術(shù)(SRS)。同時(shí)，將對(duì)孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移患者的局部干預(yù)由3類推薦改為2B類。但對(duì)是否能手術(shù)切除原發(fā)灶并未嚴(yán)格要求。預(yù)測(cè)和預(yù)后分子標(biāo)志物納入EML4-ALK：Crizotinib為靶向新藥選擇繼表皮生長因子受體(EGFR)、RNA核苷酸還原酶1(RRM1)、切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組1(ERCC1)及KRAS后，EML4-ALK作為新的分子生物標(biāo)志物越來越受到關(guān)注，新版《指南》也將其納入。在美國人群中，EML4-ALK融合基因的發(fā)生率為2%~7%，而在中國約為16%。攜帶EML4-ALK融合基因的NSCLC患者對(duì)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥，而這兩種突變的高發(fā)人群均為腺癌、不吸煙或輕度吸煙者，且這兩種基因突變相互排斥。因此，在上述高發(fā)人群中進(jìn)行EML4-ALK突變的檢測(cè)尤為重要。但新版《指南》并未推薦標(biāo)準(zhǔn)的EML4-ALK突變檢測(cè)方法。目前，Crizotinib是針對(duì)EML4-ALK的靶向治療新藥，其是ALK和生長因子受體蛋白(MET)的TKI。Crizotinib對(duì)EML4-ALK突變型晚期NSCLC患者的疾病控