鹽酸多柔比星脂質體注射液仿制藥

特殊注射劑由于制劑特性復雜，產(chǎn)品開發(fā)和審評的關注點與要求需要具體品種個性化考慮。因此為每個品種建立相應的指導原則能夠更有效的指導仿制藥的研發(fā)，加快仿制藥的批準上市和一致性評價工作。鹽酸多柔比星脂質體注射液是采用硫酸銨梯度法將鹽酸多柔比星包裹于PEG化脂質體內形成的特殊注射劑，相比普通的多柔比星注射液，抗腫瘤作用增加、藥物半衰期延長、心臟毒性降低。目前國內已有三家仿制藥批準上市。概述部分，說明制劑的劑型特點，確立了本品作為仿制藥需要進行研究的基本方面，同時強調了本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門目前對于本品的觀點和認識。整體研究思路部分，首先強調參比制劑確定的重要性。其次，結合本品特殊注射劑的特點提出研究需采用“逐步遞進的對比研究策略”，即藥學與非臨床研究先行，而后進行生物等效性研究或臨床研究，符合國內外藥物研發(fā)的思路與要求。最后再次申明仿制藥研究需符合相關法規(guī)及技術要求。研究要求部分包括藥學研究、非臨床研究和生物等效性研究三部分。1、藥學研究：處方部分同各國注射劑仿制藥的基本要求一致，明確關鍵脂質輔料應按關聯(lián)審評審批相關要求提供研究資料，并制定合理的內控標準，強調與參比制劑脂質輔料進行對比研究，包括各組分的比例等均應相似。已知參比制劑采用硫酸銨梯度法制備，故在制備工藝部分明確必須采用與參比制劑相同的工藝。由于本品工藝復雜，工藝變更及批量放大可能影響產(chǎn)品質量和療效，同時根據(jù)《化學仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》，建議注冊批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝與批量應一致。仿制藥的質量研究應符合注射劑的一般要求，其次參考FDA個藥指南等文獻，建議與參比制劑進行微粒特性相關的關鍵質量屬性的對比研究，證明仿制藥與參比制劑關鍵質量屬性的一致性。部分關鍵質量屬性下列出了建議的研究方法，并明確了對比研究樣品來源和批次的要求。在常規(guī)穩(wěn)定性研究的基礎上，根據(jù)劑型特點建議增加微粒相關特性的考察，此外還應關注包材相容性的研究。2、非臨床研究：本指導原則中非臨床研究內容參考《已上市化學仿制藥（特殊注射劑）一致性評價技術要求》（征求意見稿），結合本品作用特點給出了具體的考察指標、評價方法以及要求，這是FDA個藥指南所沒有的。本指導原則將其明確提出，可幫助申請人在仿制藥進入人體試驗前判斷其安全性、有效性、與參比制劑的體內行為一致性，為生物等效性試驗/臨床試驗提高把握度并降低安全性風險。3、生物等效性研究：此項研究是判斷仿制藥與參比制劑臨床等效的關鍵性研究項目。本指導原則以FDA和EMA個藥指南為基礎，結合《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》和《生物等效性研究的統(tǒng)計學指導原則》等相關國內指導原則，及前期已上市品種的審評經(jīng)驗，推薦了本品仿制藥開展生物等效性試驗的研究類型、試驗設計、受試者要求、試驗藥品的批次批量要求、待測分析物、生物等效性評價依據(jù)（90%CI）等。關于受試者的選擇，由于中國、美國和歐盟獲批的適應癥存在差異1,2，F(xiàn)DA和EMA個藥指南的受試者要求存在差異3,4，考慮到生物等效性試驗的目的是評價仿制藥與參比制劑在人體內的藥動學行為是否一致，綜合考慮試驗的可行性等，故建議選擇參比制劑國內外已經(jīng)批準適應癥人群為受試者。為使本品生物等效性試驗的開展更具實操性，本指導原則對生物等效性評價指標及生物等效性的接受標準等也給出了具體建議。1.FDA.ApprovedDrugProducts:DOXIL(LIPOSOMAL)[EB/OL]/drugsatfda_docs/label/2019/050718s055lbl.pdf2.EMA.Caelyx:EPAR-ProductInformation.[EB/OL]https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/caelyx-epar-product-information_en.pdf3.FoodandDrugAdministration.DraftGuidanceonDoxorubicinHydrochloride.RecommendedFeb2010;RevisedNov2013,Dec2014,Apr2017,Sept20184.EuropeanMedicinesAgency.Pegylatedliposomaldoxorubicinhydrochlorideconcentrat