淺談精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤?？漆t(yī)院科研管理

淺談精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤?？漆t(yī)院科研管理陶慶梅張煥萍作者單位：北京腫瘤醫(yī)院科研處作者單位：北京腫瘤醫(yī)院科研處通訊作者：張煥萍，郵箱：huanpinzh01@163.com摘要：美國總統(tǒng)奧巴馬在2015年初提出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃，引起了普遍關(guān)注。美國國立癌癥研究所對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)給出的定義是，將個體疾病的遺傳學(xué)信息用于指導(dǎo)其診斷或治療的醫(yī)學(xué)。在奧巴馬宣布的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)具體內(nèi)容中，短期目標(biāo)就包括了加強精準(zhǔn)醫(yī)療在癌癥治療上的應(yīng)用，腫瘤治療也因此成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重中之重，被賦予了很大的希望。作為腫瘤?？漆t(yī)院的科研管理人員，應(yīng)當(dāng)從思想上高度重視精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究工作，加強自身對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念和模式的學(xué)習(xí)，并且針對所學(xué)內(nèi)容積極展開思考，探索促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展相關(guān)科研管理的新理論、新方法、新機(jī)制和新模式，從而發(fā)揮科研管理部門在醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中的協(xié)調(diào)與管理職能。關(guān)鍵詞：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；腫瘤；科研管理DiscussiononprecisionmedicineandthescientificresearchmanagementofcancerhospitalQingmeiTao,HuanpingZhangAbstract:U.S.PresidentBarackObamamadeaprecisemedicalplaninearly2015,causingwidespreadconcern.ThedefinitiongivenbytheNationalCancerInstituteforprecisionmedicineistheuseofgeneticinformationinthediagnosisortreatmentofindividualdiseases.InBarackObamaannouncedtheprecisemedicalspecificcontent,short-termgoalsincludesstrengthenmedicalprecisionincancertreatmentapplication,tumortherapyhasthusbecomeprecisemedicalheavyinweight,wasgivenagreathope.Asacancerhospitalresearchmanagementstaffshallattachgreatimportancetotheprecisemedicalresearchfromthethought,strengthentheirlearningofprecisionmedicalconceptsandmodelsandforthepositivethinking,inordertoexploretheprecisemedicaldevelopmentrelatedtothemanagementofscientificresearchinthenewtheory,newmethod,newmechanismandnewmodels,whichplaysanimportantroleinscientificresearchmanagementdepartmentinthehospitalprecisemedicalresearchinthecoordinationandmanagementfunctions.KeyWords:Precisionmedicine;Cancer;Scientificresearchmanagement20世紀(jì)以后，教學(xué)醫(yī)院普及，解剖學(xué)、病理學(xué)、分子生物學(xué)迅速發(fā)展，人類對疾病的認(rèn)識逐漸深入，治療手段不斷多樣化，以關(guān)注個體化醫(yī)療并逐步提出分子醫(yī)學(xué)的概念為標(biāo)志，更加深入地認(rèn)識疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制[1]。然而，受限于多種因素，傳統(tǒng)個性化治療的理念沒有根本改變，許多科學(xué)發(fā)現(xiàn)并未充分運用于臨床，對疾病本質(zhì)的了解還處于初級階段，仍憑借醫(yī)師個人的直覺及經(jīng)驗，局限于調(diào)整劑量、頻繁換藥等手法，囿于嘗試及錯誤(trialanderror)的循環(huán)。也是從那時起，僅憑個人經(jīng)驗的“個性化”治療體系遭到前所未有的挑戰(zhàn)；尋找證據(jù)、開展基礎(chǔ)及臨床研究成為醫(yī)師的致力方向及學(xué)術(shù)前端；基于科學(xué)研究的成果制定專家共識、指導(dǎo)臨床實踐，成為20世紀(jì)末的醫(yī)學(xué)主旋律。[2]進(jìn)入21世紀(jì)，迅速興起的現(xiàn)代科技和生物醫(yī)學(xué)、日漸興起的循證醫(yī)學(xué)，以及備受重視的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，均顯著改變了當(dāng)代醫(yī)學(xué)的價值觀、思維模式、診療策略、技術(shù)特征乃至醫(yī)療服務(wù)的業(yè)態(tài)。在此情形下，一種體現(xiàn)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)特征，適應(yīng)社會健康需求的全新醫(yī)學(xué)理念和醫(yī)療范式應(yīng)運而生，這就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念美國總統(tǒng)奧巴馬在2015年1月20日發(fā)表了一段講話[3]，作為國情咨文的重點內(nèi)容之一，得到了美國兩黨、各國政要與國際媒體的普遍關(guān)注，同時也獲得了科學(xué)界不同流派的一致支持。關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precisionmedicine），美國國立癌癥研究所（NationalCancerInstitute，NCI）給出的定義是，將個體疾病的遺傳學(xué)信息用于指導(dǎo)其診斷或治療的醫(yī)學(xué)。其關(guān)鍵詞是“遺傳學(xué)信息”和“診斷或治療”。[4]2015年3月10日，《科技日報》頭版刊發(fā)題為《推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展助力健康中國建設(shè)——訪中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長曹雪濤委員》的文章。曹雪濤院士在采訪中指出：“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。本質(zhì)上是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對于大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)志物的分析與鑒定、驗證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確亞分類，最終實現(xiàn)對于疾病和特定患者進(jìn)行個性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是因人因病而異的、更加精確的個體化醫(yī)療，其進(jìn)步之處是將人們對疾病機(jī)制的認(rèn)識與生物大數(shù)據(jù)和信息科學(xué)相交叉，精確進(jìn)行疾病分類及診斷，為疾病患者提供更具針對性和有效性的防療措施。最終目的是更好地為患者服務(wù)，但其只是精準(zhǔn)定義病因的‘利器’，并不是萬能，也不應(yīng)以基因測序為導(dǎo)向?！蹦[瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在奧巴馬宣布的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)具體內(nèi)容中，短期目標(biāo)中就包括了加強精準(zhǔn)醫(yī)療在癌癥治療上的應(yīng)用，腫瘤治療也因此成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重中之重，被賦予了很大的希望。（美國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃）具體建設(shè)內(nèi)容包括：⑴啟動“百萬人基因組計劃”（資助NIH1.3億美元），征集100萬的志愿者并做好隊列及對照，建立與臨床有關(guān)的“史無前例的大數(shù)據(jù)”，收集基因組數(shù)據(jù)與臨床信息。⑵尋找引發(fā)癌癥的遺傳因素（資助NCI7000萬美元），即繼續(xù)美國已經(jīng)開始的癌癥基因組研究計劃，即TCGA（TheCancerGenomeAltas）計劃等方面。[5]腫瘤領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心是全方位覆蓋，內(nèi)容包括：高危人群篩選、病因干預(yù)、早期診斷、預(yù)后判斷、治療決策、復(fù)發(fā)控制以及疾病康復(fù)等多方面。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念為腫瘤的治療提供了新的契機(jī)，對過去的腫瘤病人做更加精準(zhǔn)的區(qū)分，篩選治療敏感人群，并進(jìn)行治療過程中的療效精準(zhǔn)監(jiān)測。目前，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)主要在治療方式上有所突破，比如，越來越多的乳腺癌、肺癌、腸癌、黑色素瘤和白血病患者會在治療中接受基因組檢測。[6]近年來ALK、ROS1、c-met、PI3K、mTOR、HSP90等大量靶點的涌現(xiàn)，帶動了個體化治療的熱潮。奧巴馬的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃對癌癥領(lǐng)域的關(guān)注，將有助于在“精準(zhǔn)腫瘤”上實現(xiàn)進(jìn)一步突破。接下來，有待于突破的問題主要有：不明原因的耐藥性、基因組異質(zhì)性腫瘤、腫瘤監(jiān)測反應(yīng)和腫瘤復(fù)發(fā)以及在藥物組合使用中有限的認(rèn)識等。以乳腺癌為例，用一代測序技術(shù)完成了大樣本的BRCA1/2、CHEK2等已知的乳腺癌易感基因的檢測，揭示了這些乳腺癌易感基因在中國乳腺癌的突變率和特點，為中國家庭遺傳性乳腺癌的基礎(chǔ)檢測及臨床處理決策提供了依據(jù)。隨著新一代測序技術(shù)的進(jìn)步及價格的下降，這些技術(shù)能準(zhǔn)確快速地將遺傳信息與家庭遺傳性乳腺癌患者的疾病發(fā)展、輔助和（或）靶向治療的療效聯(lián)系起來，從而精準(zhǔn)有效地為每一個家族遺傳性乳腺癌患者制定個體化治療方案。腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展中可能面臨的問題3.1基因組測序技術(shù)的挑戰(zhàn)中國科學(xué)院院士陳潤生指出，現(xiàn)在我們了解到的基因大約只占人類遺傳密碼的3%，其余97%的遺傳密碼還有待未來的研究。因此，從基因組學(xué)這個角度來講還有太多的路要走，還有太多的知識有待發(fā)現(xiàn)。而隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，對基因組非編碼基因測序技術(shù)的發(fā)展，將是精準(zhǔn)醫(yī)療在基因組學(xué)上面對的一個重大的挑戰(zhàn)。3.2大數(shù)據(jù)整合與處理精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的提出，集合了眾多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技發(fā)展、知識與技術(shù)進(jìn)步，一方面體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展趨勢，另一方面也代表了臨床實踐的發(fā)展方向。與以往醫(yī)學(xué)理念相比，其進(jìn)步之處是將人們對疾病機(jī)制的認(rèn)識與生物大數(shù)據(jù)和信息科學(xué)相融合，精確地進(jìn)行疾病分類與診斷，為疾病患者提供更具有針對性和有效性的防療措施。既有生物大數(shù)據(jù)的整合性，也有個體化疾病診治的針對性和實時檢測的先進(jìn)性。[1]發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)離不開大數(shù)據(jù)的整合和處理，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需要處理和整合的數(shù)據(jù)量是非常巨大的，一百個腫瘤患者中，基因變異可能出現(xiàn)在不同的位點上，因此表觀上來講，他們患的雖然是同一種疾病，但從微觀上來說，他們基因變異的位點不同。因此，對于這樣一個樣本來講，雖然獲得這個疾病的大數(shù)據(jù)，但真正相同的樣本量卻不多。[7]3.3精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展有待于政策支持近年來，隨著國家創(chuàng)新體系建設(shè)的推進(jìn)，政府和各有關(guān)部門出臺了一些鼓勵創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)的政策法規(guī)。腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展和研究同樣也離不開政府部門的支持。自從奧巴馬啟動“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”以來，掀起了全球精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的熱潮。2015年3月和4月，國家衛(wèi)計委和科技部先后召開了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略研討會，對把精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)列為“十三五”健康保障發(fā)展問題的重大專項進(jìn)行論證，中國式精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃正在加緊出臺，并已進(jìn)入“十三五”規(guī)劃，也在一定程度上標(biāo)志著我國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代已經(jīng)到來。近來，科技部發(fā)布了國家重點研發(fā)計劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究等重點專項2016年度項目申報指南，將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究列為2016年優(yōu)先啟動的重點專項之一，這也表明了政府對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的重視。從科研管理層面促進(jìn)醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展4.1從管理層面進(jìn)行引導(dǎo)宏觀政策導(dǎo)向指引著未來醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向，屬于高層次管理層面的引導(dǎo)。而具體到醫(yī)院科研管理部門，服務(wù)于醫(yī)院臨床操作層面，我們應(yīng)清醒地看到，精準(zhǔn)醫(yī)療的實現(xiàn)是一個復(fù)雜的模式，每一個病人的情況不盡相同。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將原來的某些“大病”如肺癌細(xì)分成許多的“小病”甚至是“罕見病”，如ROS1陽性的肺癌，僅占肺腺癌的1%左右。肺癌是大病，而ROS1肺癌是是小病了。同時，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)又將許多不同的癌種串聯(lián)起來而形成新的一類疾病，如大家熟知的“ALKoma”，ALK基因融合可見于肺癌、惡性淋巴瘤、某些少見的兒童腫瘤，它們都可用ALK抑制劑進(jìn)行治療。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)業(yè)給臨床研究也帶來了新的挑戰(zhàn)。一個醫(yī)生很難有這么全面的知識，因此每一個疾病都需要一個專業(yè)的團(tuán)隊做管理和實踐。所以，從醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理層面的角度出發(fā)，應(yīng)當(dāng)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展創(chuàng)造有利條件，促進(jìn)以攻克疾病為核心的專業(yè)團(tuán)隊建設(shè)，創(chuàng)建疾病分子層面、數(shù)據(jù)信息、用藥指導(dǎo)、手術(shù)操作、放化療等多學(xué)科相結(jié)合的疾病治療模式，甚至擴(kuò)展到健康管理、疾病預(yù)防層面。4.2加大精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的宣傳和解讀精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)系統(tǒng)整合現(xiàn)代科技手段與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法，一方面致力于科學(xué)認(rèn)知人體機(jī)能和疾病本質(zhì)；另一方面優(yōu)化健康促進(jìn)與疾病防治的策略、路徑、方法，最終實現(xiàn)以最少的衛(wèi)生資源投入獲得最大的群體健康效益。精準(zhǔn)醫(yī)療的最終目標(biāo)是以最小化的醫(yī)源性損害、最低化的醫(yī)療資源耗費來獲得最大化的治病效益，前景不可限量?？蒲泄芾聿块T首先應(yīng)當(dāng)從思想上高度重視精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究工作，加強自身對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念和模式的學(xué)習(xí)，并且針對所學(xué)內(nèi)容積極展開思考，探索促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展相關(guān)科研管理的新理論、新方法、新機(jī)制和新模式，從而發(fā)揮科研管理部門在醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中的協(xié)調(diào)與管理職能。與此同時要認(rèn)真做好宣傳和引導(dǎo)工作。臨床醫(yī)生、護(hù)理人員和管理人員中還不乏對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念認(rèn)識較模糊者，科研管理部門應(yīng)當(dāng)開辟多種渠道，對他們進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)知識的普及和教育，加深科研人員、臨床工作人員對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理解，使他們了解精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵和外延，激發(fā)他們對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興趣。另外，還要通過專家的講解讓他們深入理解精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心理論和技術(shù)路線，教授他們?nèi)绾伍_展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。同時通過醫(yī)院政策導(dǎo)向，出臺相關(guān)政策給予足夠的傾斜，引入激勵機(jī)制，充分調(diào)動科研人員從事精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的積極性。4.3呼吁頂層設(shè)計解決共享問題對于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)來說，需要龐大的人群數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，以進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析。因為對于不同的病人來說，同一疾病的發(fā)病基因和基因產(chǎn)物可能很不一樣，需要龐大的人群數(shù)據(jù)才可能獲得這些知識。所以，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心研究任務(wù)是‘大數(shù)據(jù)到知識’。但是目前我國在數(shù)據(jù)共享和監(jiān)管層面存在瓶頸，也沒有專門機(jī)構(gòu)來管理、整合和分析基因組和組學(xué)信息等數(shù)據(jù)，并缺乏與之相關(guān)的法律法規(guī)。中國工程院院士詹啟敏就表示：“數(shù)據(jù)共享、生物樣本共享是我國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的瓶頸。在新型治療、診斷技術(shù)的應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化中，我國的法律法規(guī)也沒有跟上。”因此，需要政府層面積極籌建大數(shù)據(jù)中心，解決大數(shù)據(jù)共享與監(jiān)管問題，從而推動對數(shù)據(jù)的深度挖掘和整合，促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。4.4夯實基礎(chǔ)，加強積累，注重人才培養(yǎng)在我國，無論是城市還是農(nóng)村，腫瘤都是排在第一位的致死性疾病。以肺癌為例，非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率很低。10余年來，對非小細(xì)胞肺癌治療手段的進(jìn)步就是一個典型的精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展過程。非小細(xì)胞癌有近20種致病基因，不同致癌基因需要用不同藥物才有效。治療這類癌癥，上世紀(jì)60年代，醫(yī)學(xué)界使用細(xì)胞毒藥物，有效率小于5％；2003年，發(fā)現(xiàn)EGFR是重要致病因子，轉(zhuǎn)而改用靶向藥物吉非替尼，有效率提高到10％；2005年，發(fā)現(xiàn)EGFR中的突變才是敏感標(biāo)志物，新藥有效率提高到70%至80％，可延長生命30個月；2013年，面對EGFR耐藥突變T790M，科學(xué)家們研制出EGFR三代抑制劑，在耐藥群體中有效率達(dá)到60%至70%……也許在將來，腫瘤將會逐漸被攻克，變成高血壓、糖尿病這樣的慢性病，病人可以長期帶瘤存活并有較好的生存質(zhì)量，但是這無疑需要幾代人的不斷努力。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還僅僅是一個計劃，其實現(xiàn)是一項極為復(fù)雜的工程。我們必須明白，對于許多尚未攻克的疾?。ɡ绨┌Y，以及糖尿病，心血管疾病等慢性病），全世界也