貝利尤單抗Belimumab-詳細說明書與重點

貝利尤單抗Belimumab英文名：Belimumabpowderforconcentrateforsolutionforinfusion漢語拼音：ZhuSheYongBeiLiYouDanKang【成份】主要成份：貝利尤單抗輔料：枸櫞酸一水合物、枸櫞酸鈉二水合物、蔗糖和聚山梨酯80【性狀】白色至類白色餅狀物。【適應(yīng)癥】本品與常規(guī)治療聯(lián)合，適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動（例如：抗ds-DNA抗體陽性及低補體、SELENA-SLEDAI評分二8）的活動性、自身抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）成年患者?！疽?guī)格】（1）400mg/瓶（2）120mg/瓶【用法用量】本品通過靜脈輸液給藥應(yīng)由有管理速發(fā)過敏反應(yīng)經(jīng)驗的醫(yī)務(wù)人員對本品進行靜脈給藥（見【注意事項】）。本品給藥可能會導(dǎo)致重度或危及生命的超敏反應(yīng)和靜脈輸液反應(yīng)。有報告患者在靜脈輸液后數(shù)小時出現(xiàn)急性超敏反應(yīng)癥狀。還觀察到給予適當(dāng)對癥治療后再次出現(xiàn)具有臨床意義的反應(yīng)（見【注意事項】和【不良反應(yīng)】）。因此，本品應(yīng)在能進行相應(yīng)急救處理的環(huán)境中給藥。考慮到遲發(fā)反應(yīng)的可能性，患者應(yīng)至少在前2次靜脈輸液后接受較長時間（數(shù)小時）的臨床觀察。應(yīng)當(dāng)告知患者，接受本品治療有發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的超敏反應(yīng)的潛在風(fēng)險以及相關(guān)癥狀遲發(fā)或復(fù)發(fā)的可能性（見【注意事項】）。靜脈給藥方案和給藥方法：推薦的給藥方案為10mg/kg，前3次每2周給藥一次，隨后每4周給藥一次。應(yīng)持續(xù)評估患者的病情。如果治療6個月后疾病控制無改善，應(yīng)考慮中止本品治療。本品用于靜脈給藥前必須復(fù)溶和稀釋，輸液時間至少1小時。不得通過靜脈推注迅速給藥。若患者發(fā)生輸液反應(yīng)，可減緩輸液速度或中止輸液。若患者發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)，必須立即停止本品的輸液。不應(yīng)將本品與其他藥物同時經(jīng)同一靜脈給藥。尚未開展評價本品與其他藥物合并用藥的物理或生化相容性研究。靜脈給藥前的預(yù)防性用藥建議：使用本品進行靜脈給藥前，可考慮使用預(yù)防性用藥，包括抗組胺藥（聯(lián)合或不聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥），以預(yù)防輸液反應(yīng)和超敏反應(yīng)（見【注意事項】和【不良反應(yīng)】）。配制靜脈給藥溶液：本品用于靜脈給藥，以凍干粉形式包裝于單次給藥瓶中，應(yīng)由專業(yè)醫(yī)務(wù)人員使用下述無菌技術(shù)復(fù)溶和稀釋。建議使用21-25號針頭刺穿瓶塞進行復(fù)溶和稀釋。靜脈給藥復(fù)溶指南：1.從冰箱取出藥瓶，室溫下靜置10-15分鐘，使藥瓶升至室溫。2?使用無菌注射用水復(fù)溶本品，復(fù)溶溶液濃度為每ml含80mg貝利尤單抗。使用1.5ml的無菌注射用水復(fù)溶藥瓶中120mg貝利尤單抗。使用4.8ml的無菌注射用水復(fù)溶藥瓶中400mg貝利尤單抗。3.無菌注射用水的水流應(yīng)朝向藥瓶的一側(cè)，以盡量減少泡沫形成。復(fù)溶期間，將藥瓶置于室溫條件下，輕輕轉(zhuǎn)動藥瓶60秒，每5分鐘一次，直至粉末溶解。切勿搖晃。通常在加入無菌注射用水后10-15分鐘內(nèi)完成復(fù)溶，但也可能長達30分鐘。復(fù)溶后的溶液應(yīng)避光保存。4?如果使用機械設(shè)備復(fù)溶本品，轉(zhuǎn)速不應(yīng)超過500rpm,且藥瓶旋動時間不得超過30分鐘。5.復(fù)溶完成后溶液應(yīng)為乳白色、無色至淡黃色，且無顆粒。瓶內(nèi)可能會有小氣泡。靜脈給藥稀釋指南：1.葡萄糖注射液與本品不相容。本品僅可使用0.9%氯化鈉注射液（生理鹽水）、0.45%氯化鈉注射液（50%生理鹽水）或乳酸林格氏注射液稀釋至250ml,用于靜脈輸液。根據(jù)患者所需本品復(fù)溶溶液的體積，從含生理鹽水、50%生理鹽水或乳酸林格氏注射液的250ml輸液袋或輸液瓶中抽取相同體積的液體并棄去,隨后將所需體積的本品復(fù)溶溶液加入至輸液袋或輸液瓶中,輕輕倒置輸液袋或輸液瓶以混合溶液。藥瓶中多余的復(fù)溶溶液必須丟棄。2.給藥前肉眼檢查本品溶液是否有懸浮顆粒物和變色。如果觀察到任何顆粒物或變色,請丟棄本品溶液。3?如果不立即使用本品復(fù)溶溶液，應(yīng)將其避光保存，并置于2CJ8C。下冷藏。本品經(jīng)生理鹽水、50%生理鹽水或乳酸林格氏注射液稀釋后溶液，可置于2C-8C或室溫條件下保存。本品從復(fù)溶到完成輸液的總時間不應(yīng)超過8小時。4.尚未觀察到本品與聚氯乙烯或聚烯烴袋之間存在不相容性?！静涣挤磻?yīng)】安全性特征總結(jié)：3項注冊前安慰劑對照靜脈給藥研究、1項安慰劑對照皮下給藥研究和一項上市后安慰劑對照靜脈給藥研究評價了貝利尤單抗在SLE患者中的安全性。下表數(shù)據(jù)反映了674例SLE患者，于第0、14和28天，之后每28天給藥一次接受本品10mg/kg靜脈給藥（>1小時），直至52周的情況（有472例患者給藥至少52周）,以及556例SLE患者在本品200mg皮下給藥每周一次長達52周的情況。所呈現(xiàn)的安全性數(shù)據(jù)包括部分患者在第52周后的數(shù)據(jù)。上市后報告數(shù)據(jù)也包含在內(nèi)。此外，多數(shù)患者還接受了以下一種或多種SLE伴隨治療藥物：糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)藥物、抗瘧藥、非甾體類抗炎藥。本品治療組和安慰劑治療組中分別有87%和90%的患者報告了不良反應(yīng)。最常報告的不良反應(yīng)為病毒性上呼吸道感染、支氣管炎和腹瀉（接受本品聯(lián)合常規(guī)治療的SLE患者發(fā)生率三5%，高于安慰劑組的三1%）。本品治療組和安慰劑治療組中分別有7%和8%的患者因不良反應(yīng)中止治療。不良反應(yīng)列表藥物不良反應(yīng)按系統(tǒng)器官分類和頻率分類，標(biāo)準(zhǔn)如下十分常見（三1/10）；常見（三1/100,<1/10）；偶見（三1/1,000,<1/100）；罕見（三1/10,000,<1/1,000）；十分罕見（<1/10,000）；未知（無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)推算）。在每個頻率組中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重程度從高到低的順序排列。下表中所列為給藥后觀察到的不良反應(yīng)最高頻率。*“超敏反應(yīng)”涵蓋一組術(shù)語（包括速發(fā)過敏反應(yīng)）,其表現(xiàn)癥狀包括低血壓、血管性水腫、蕁麻疹或其他皮疹、瘙癢和呼吸困難?！办o脈輸液或注射相關(guān)全身反應(yīng)”也涵蓋一組術(shù)語,其表現(xiàn)癥狀包括心動過緩、肌痛、頭痛、皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱、低血壓、高血壓、頭暈和關(guān)節(jié)痛。由于在所有病例中超敏反應(yīng)與靜脈輸液反應(yīng)的體征和癥狀存在重疊,故無法進行區(qū)分。特定不良反應(yīng)描述:下文呈現(xiàn)數(shù)據(jù)源自靜脈給藥制劑臨床試驗（僅10mg/kg靜脈給藥）和皮下給藥制劑臨床試驗的匯總。輸液反應(yīng)或注射相關(guān)全身反應(yīng)和超敏反應(yīng)：輸液或注射相關(guān)全身反應(yīng)和超敏反應(yīng)通常見于給藥當(dāng)天,但在藥后數(shù)日也可能發(fā)生急性超敏反應(yīng)。有多種藥物過敏史或嚴(yán)重超敏反應(yīng)病史的患者,該不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險可能更高。輸液后3天內(nèi)的輸液反應(yīng)和超敏反應(yīng)發(fā)生率在貝利尤單抗組和安慰劑組分別為12%和10%，其中分別有1.2%和0.3%的患者需要永久終止治療。感染：靜脈和皮下給藥研究中，感染在貝利尤單抗組和安慰劑組的總發(fā)生率均為63%。本品治療患者中發(fā)生率三3%且高于安慰劑組至少1%的感染包括：上呼吸道病毒感染、支氣管炎和尿路細菌感染。在貝利尤單抗組和安慰劑組患者的嚴(yán)重感染發(fā)生率均為5％；其中嚴(yán)重機會感染發(fā)生率分別為0.4%和0%。本品和安慰劑組中分別有0.7%和1.5%的患者發(fā)生感染而導(dǎo)致治療中止。部分感染為重度或致命感染。白細胞減少：白細胞減少的不良事件發(fā)生率在貝利尤單抗組和安慰劑組中分別有3%和2%。精神疾?。阂钟舻牟涣际录l(fā)生率在貝利尤單抗組和安慰劑組中各為3%。在注冊前靜脈給藥臨床研究中，接受貝利尤單抗10mg/kg和安慰劑治療的患者分別有1.2%（8/674）和0.4%（3/675）報告嚴(yán)重精神疾病事件，分別有0.6%（4/674）和0.3%（2/675）的患者報告嚴(yán)重抑郁。接受貝利尤單抗10mg/kg和貝利尤單抗1mg/kg治療的受試者中各報告了1例自殺事件；安慰劑治療患者未報告該事件。在貝利尤單抗10mg/kg靜脈給藥的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、上市后研究中，接受貝利尤單抗和安慰劑治療的患者分別有1.0%（20/2002）和0.3%（6/2001）報告嚴(yán)重精神疾病事件，分別有0.3%（7/2002）和0.1%（1/2001）的患者報告嚴(yán)重抑郁。在貝利尤單抗組和安慰劑組中，嚴(yán)重自殺想法/行為或無自殺意圖的自我傷害的總體發(fā)生率分別為0.7%（15/2002）和0.2%（5/2001）。根據(jù)哥倫比亞自殺嚴(yán)重程度評定量表（C-SSRS）,貝利尤單抗治療患者和安慰劑治療患者中分別有2.4%（48/1974）和2.0%（39/1988）報告自殺想法或自殺行為。以上靜脈給藥研究中未排除有精神疾病史的患者。在排除有精神疾病史患者的皮下給藥臨床研究中，貝利尤單抗組患者有0.2%（1/556）報告了嚴(yán)重精神病事件，而安慰劑組患者未報告此類事件。兩組均未報告與嚴(yán)重抑郁相關(guān)的事件或自殺事件。根據(jù)CSSRS,貝利尤單抗治療患者和安慰劑治療患者中分別有1.3%（7/554）和0.7%（2/277）報告自殺想法或自殺行為。胃腸疾?。航邮茇惱葐慰轨o脈輸液治療的肥胖患者（BMI>30kg/m2）中，惡心、嘔吐和腹瀉的報告率高于安慰劑組，也高于體重正常患者（BMI三18.5至W30kg/m2）。肥胖患者中的這些胃腸道事件均非嚴(yán)重事件。免疫原性：中和抗體和非特異性抗藥抗體（ADA）檢測的敏感性受所采集樣本是否存在活性藥物的限制。因此，無法得知研究人群中和抗體和非特異性抗藥抗體的真實存在情況。在2項全球川期研究(BEL110751和BEL110752)中，563例患者接受10mg/kg貝利尤單抗，其中4例(0.7%)患者持續(xù)存在抗藥抗體；559例患者接受1mg/kg貝利尤單抗，其中27例患者(4.8%)的抗藥抗體檢測結(jié)果為陽性。在全球III期研究(BEL110751和BEL110752)抗體持續(xù)陽性的受試者中，安慰劑組、1mg/kg和10mg/kg組分別有1/10(10%)、2/27(7%)和1/4(25%)的受試者在給藥當(dāng)日出現(xiàn)靜脈輸液反應(yīng)；這些靜脈輸液反應(yīng)均為非嚴(yán)重事件，嚴(yán)重程度為輕度至中度。少數(shù)檢測出ADA的患者報告了嚴(yán)重/重度不良事件。ADA持續(xù)陽性受試者與ADA陰性患者的相應(yīng)靜脈輸液反應(yīng)發(fā)生率相似，后者在安慰劑組、1mg/kg和10mg/kg組分別為75/552(14%)、78/523(15%)和83/559(15%)。在接受貝利尤單抗治療的患者中，產(chǎn)生抗藥抗體的情況相對少見，另外由于抗藥抗體陽性受試者的人數(shù)較少，故無法就免疫原性對貝利尤單抗藥代動力學(xué)的影響作出定論?！窘伞恳阎獙Ρ酒分谢钚晕镔|(zhì)或任何輔料過敏的患者禁用。【注意事項】本品尚未在下列患者組中進行研究，因此不推薦本品用于以下患者：重度活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡、重度活動性狼瘡腎炎、HIV、乙型肝炎或丙型肝炎感染、？低丙球蛋白血癥(IgG<400mg/dl)或IgA缺乏(IgA<10mg/dl)、重要器官移植或造血干細胞/細胞/骨髓移植或腎移植史。死亡：在靜脈給藥臨床試驗的對照階段，本品治療組報告的死亡人數(shù)多于安慰劑組。在3項臨床試驗中，2133例患者中共有14例患者在安慰劑對照、雙盲治療階段死亡：安慰劑、本品1mg/kg、本品4mg/kg以及本品10mg/kg治療組的死亡人數(shù)分別為3/675例(0.4%)、5/673例(0.7%)、0/111例(0%)和6/674例(0.9%)。沒有出現(xiàn)占主導(dǎo)地位的單一的致死原因。病因包括感染、心血管疾病和自殺。在本品皮下給藥的對照試驗中(N=836)，共有5例患者在安慰劑對照、雙盲治療階段死亡(安慰劑治療組和本品治療組的死亡率分別為0.7%[2/280例]和0.5%[3/556例])。感染是最常見的死亡原因。重度感染：本品的作用機制可能增加感染(包括機會性感染)的潛在風(fēng)險。在接受免疫抑制劑(包括本品)治療的SLE患者中已有重度感染(包括致死病例)的報道(見【不良反應(yīng)】)。在有重度或慢性感染或反復(fù)感染病史患者中，醫(yī)師應(yīng)特別謹(jǐn)慎使用本品。應(yīng)密切監(jiān)測接受本品治療期間發(fā)生感染的患者，并仔細考慮中斷包括本品在內(nèi)的免疫抑制劑治療，直到感染得到緩解?；顒有曰驖摲越Y(jié)核患者中應(yīng)用本品的風(fēng)險尚不明確。進行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）:JC（JohnCunningham）病毒相關(guān)的PML所導(dǎo)致神經(jīng)功能缺陷（包括致死病例），已在接受包括本品在內(nèi)的免疫抑制劑治療的SLE患者中有相關(guān)報告。PML的風(fēng)險因素包括免疫抑制劑治療和免疫功能損害。有臨床指征時，應(yīng)考慮對表現(xiàn)出新發(fā)或惡化神經(jīng)病學(xué)體征和癥狀的患者進行PML診斷并咨詢神經(jīng)學(xué)家或其他相關(guān)專家。在確診PML的患者中，考慮停止包括本品在內(nèi)的免疫抑制劑治療。靜脈輸液反應(yīng)和超敏反應(yīng)：本品給藥可能會導(dǎo)致超敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)，且這些反應(yīng)可能為重度的或致命的。如果出現(xiàn)重度反應(yīng)，必須中斷本品給藥，并給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟ㄒ姟居梅ㄓ昧俊浚?。前兩次輸液超敏反?yīng)的風(fēng)險最大；但在每次輸液時都應(yīng)考慮此種風(fēng)險。既往有多種藥物過敏史或嚴(yán)重過敏反應(yīng)病史患者的發(fā)生風(fēng)險可能更高。可在本品輸液前給予預(yù)防性用藥，包括抗組胺藥，聯(lián)合或不聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥。尚未知預(yù)防性用藥是否可降低輸液反應(yīng)的頻率或嚴(yán)重程度。在臨床研究中，大約有0.9%的患者有嚴(yán)重輸液反應(yīng)和超敏反應(yīng)，其中包括過敏反應(yīng)、心動過緩、低血壓、血管性水腫和呼吸困難。前2次輸液的輸液反應(yīng)發(fā)生率更頻繁，后續(xù)趨于減少（見【不良反應(yīng)】）。已有患者在輸液后數(shù)小時出現(xiàn)急性超敏反應(yīng)癥狀的報告。還觀察到給予初步適當(dāng)對癥治療后再次出現(xiàn)具有臨床意義的反應(yīng)（見【用法用量】和【不良反應(yīng)】）。因此，本品應(yīng)在能即刻處理這類反應(yīng)的環(huán)境中給藥?？紤]到遲發(fā)反應(yīng)的可能性，患者應(yīng)至少在前2次輸液后接受較長時間（數(shù)小時）的臨床觀察。應(yīng)告知患者超敏反應(yīng)可能在輸液當(dāng)天或輸液后數(shù)天發(fā)生，并使患者了解可能出現(xiàn)的體征和癥狀以及復(fù)發(fā)的可能性。應(yīng)指導(dǎo)患者在出現(xiàn)任何這些癥狀時立即就醫(yī)（見【用法用量】）。惡性腫瘤和淋巴組織增生性疾病:免疫調(diào)節(jié)藥物（包括貝利尤單抗）可能會增加惡性腫瘤發(fā)病的風(fēng)險。在有惡性腫瘤既往史的患者中或在新發(fā)惡性腫瘤患者中應(yīng)謹(jǐn)慎考慮使用或繼續(xù)使用本品。除已完全切除或充分治療的皮膚基底細胞癌、鱗狀細胞癌或?qū)m頸癌患者外，尚未在過去5年內(nèi)患有惡性腫瘤的患者中開展研究。免疫接種:不應(yīng)在本品給藥前30天內(nèi)或給藥期間接種活疫苗，因為目前尚未確定其臨床安全性。目前在接受本品治療患者中，尚無因個體接種活疫苗而繼發(fā)感染的相關(guān)數(shù)據(jù)。由于其作用機制，貝利尤單抗可能會干擾免疫接種的應(yīng)答。然而，在評價對23價肺炎球菌疫苗的應(yīng)答的小規(guī)模研究中，與接種時接受標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療的患者相比，接受本品的SLE患者對不同血清型的總體免疫應(yīng)答相似。尚無充足數(shù)據(jù)能得出針對其他疫苗應(yīng)答的結(jié)論有限的數(shù)據(jù)表明，在免疫接種后給予本品，不會影響保護性免疫應(yīng)答產(chǎn)生的能力。在一項子研究中，發(fā)現(xiàn)既往接受破傷風(fēng)、肺炎球菌或流感疫苗接種的一個小型患者組在本品治療后維持了保護性滴度。與B細胞靶向治療或環(huán)磷酰胺合并用藥:尚未研究本品與其他B細胞靶向治療或靜脈用環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用的情況。本品與其他B細胞靶向治療或環(huán)磷酰胺聯(lián)合給藥時應(yīng)謹(jǐn)慎。鈉含量:本品每劑含鈉量少于1mmol（23mg）,即基本上"無鈉”。對駕駛和操作機械能力的影響:尚未開展本品對駕駛和機械操作能力影響方面的研究?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】育齡期女性和女性避孕:有生育能力的女性應(yīng)在本品治療期間和結(jié)束治療后至少4個月采取有效避孕措施。妊娠期用藥:妊娠女性應(yīng)用本品的數(shù)據(jù)有限（見【藥理毒理】）。妊娠期間不應(yīng)使用本品，除非經(jīng)證明對胎兒的潛在獲益大于風(fēng)險。哺乳期用藥:尚不清楚本品是否可分泌至人乳或攝入后是否可全身吸收。由于母體抗體（IgG）可分泌至乳汁中，因此應(yīng)在綜合考慮母乳喂養(yǎng)對嬰兒的獲益以及母親接受治療的獲益后，再決定是否中止母乳喂養(yǎng)或者中止本品治療（見【藥理毒理】）。生育力:目前沒有本品對人類生育力影響的數(shù)據(jù)（見【藥理毒理】）?！緝和盟帯可形创_定本品在未成年人群（年齡小于18歲）中的安全性和有效性。尚無相關(guān)數(shù)據(jù)?！纠夏昊颊哂盟帯勘酒返呐R床研究中未納入足夠數(shù)量的三65歲受試者以確定其與年輕受試者的臨床反應(yīng)是否不同。老年患者應(yīng)慎用本品?！舅幬镞^量】目前關(guān)于本品用藥過量的臨床經(jīng)驗有限。與用藥過量病例相關(guān)的不良反應(yīng)與本品預(yù)期的不良反應(yīng)一致。在人體中，間隔21天以靜脈輸液方式兩次給予最高20mg/kg的劑量，與1mg/kg、4mg/kg或10mg/kg劑量相比，不良事件的發(fā)生率或嚴(yán)重程度沒有增加。如不慎過量，應(yīng)仔細觀察患者并根據(jù)情況給予支持性治療。【臨床試驗】國外靜脈制劑III期研究：BEL110751和BEL110752:在2項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中評價了本品的療效，研究人群為符合美國風(fēng)濕病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)的1684例SLE患者?；颊呋加谢顒有許LE疾病，定義為篩選期SELENA-SLEDAI評分三6分和抗核抗體（ANA）檢驗結(jié)果陽性（ANA滴度三1:80和/或抗雙鏈DNA抗體陽性［三30IU/mL］）。這2項研究的設(shè)計相似，BEL110751為76周研究，BEL110752為52周研究，2項研究的主要療效終點均為第52周。重度活動性狼瘡腎炎患者和重度活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）狼瘡的患者均被排除。BEL110751主要在北美和西歐地區(qū)開展?；A(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)用藥包括皮質(zhì)類固醇（76%；＞7.5mg/天占46%）、免疫抑制劑（56%）和抗瘧藥（63%）。BEL110752在南美、東歐、亞洲和澳大利亞開展?；A(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)用藥包括皮質(zhì)類固醇（96%；＞7.5mg/天占69%）、免疫抑制劑（42%）和抗瘧藥（67%）?；€時，52%的患者具有較高疾病活動度（SELENASLEDAI評分三10）,59%的患者有皮膚黏膜累及、60%有肌肉骨骼累及、16%有血液系統(tǒng)累及、11%有腎臟累及、9%有血管累及（基線時BILAG為A或B）主要療效終點為復(fù)合終點SRI（SLE應(yīng)答指數(shù)），該終點將應(yīng)答定義為與基線相比，第52周時滿足下列各項標(biāo)準(zhǔn)：?SELENA-SLEDAI評分下降三4分，以及?未出現(xiàn)新的英國狼瘡評估小組（BILAG）A級器官評分，或小于2個新的BILAGB級器官評分，以及?醫(yī)師全面評分（PGA）無惡化（增加＜0.30分）SLE應(yīng)答指數(shù)反映在無任何器官系統(tǒng)或患者整體狀況惡化的情況下SLE疾病活動度的改善。在這兩項研究中，貝利尤單抗10mg/kg組中獲得SRI應(yīng)答（如主要終點所定義的）的SLE患者比例顯著高于安慰劑組。對終點各組成部分進行治療組間比較，其應(yīng)答率趨勢與SRI一致（表1）表1:BEL110751、BEL110752和匯總數(shù)據(jù)第52周時的SLE應(yīng)答指數(shù)和SLE應(yīng)答指數(shù)組成部分合并常規(guī)治療在2項研究的匯總分析中，基線時接受潑尼松（或等效藥物）治療劑量＞7.5mg/天，在第40周至第52周，平均潑尼松劑量相對于基線降低至少25%至W7.5mg/天的患者，貝利尤單抗組為17.9%，安慰劑組為12.3%（p=0.0451）。根據(jù)改良的SELENASLEDAISLE發(fā)作指數(shù)定義SLE發(fā)作。在匯總分析中，治療至首次發(fā)作的中位時間，貝利尤單抗組較安慰劑組顯著延長（分別為110天與84天，風(fēng)險比=0.84,p=0.012）。52周觀察期間，貝利尤單抗組有15.6%的患者出現(xiàn)重度發(fā)作，安慰劑組為23.7%（觀察到的治療差異二-8.1%；風(fēng)險比二0.64,p=0.0011）匯總分析中，根據(jù)FACIT疲勞量表測量，貝利尤單抗組的疲勞改善情況優(yōu)于安慰劑組。第52周時貝利尤單抗組相對于基線的評分變化均值顯著高于安慰劑組（分別為4.70與2.46,p二0.0006））為探索SRI應(yīng)答的預(yù)測因素而進行的邏輯回歸分析表明,具有明顯疾病活動的患者獲益最大，包括SELENASLEDAI三10分、或需要激素控制疾病、或低補體的患者。事后分析確認了高應(yīng)答亞組，例如基線時低補體及抗-dsDNA抗體陽性的患者，見表2。這些患者中，64.5%的基線SELENASLEDAI評分三10分。表2:基線時低補體及抗-dsDNA抗體陽性的患者基線潑尼松劑量＞7.5mg/天的患者東北亞研究BEL113750:在一項多中心、隨機（貝利尤單抗組和安慰劑組按照2:1比例分配）、雙盲、安慰劑對照研究中評價了貝利尤單抗與安慰劑在東北亞地區(qū)（中國、韓國、日本）的療效、安全性、藥代動力學(xué)和生物標(biāo)志物效應(yīng)。研究設(shè)計和招募人群與前述2項全球III期研究BEL110752和BEL110751相似，但BEL113750的入選標(biāo)準(zhǔn)對SLE疾病活動程度要求更高（在BEL110751和BEL110752中SELENA-SLEDAI評分三6,在BEL113750中SELENASLEDAI評分三8）?？偣灿?07例活動性SLE受試者被隨機。根據(jù)下述指標(biāo)將受試者進行隨機化分層：SELENA-SLEDAI（W9vs■三10））補體水平（低C3和/或C4vs■無C3或C4降低）和患者來源國家（中國、日本或韓國）。用于療效分析的MITT人群中包含677例受試者。大多數(shù)受試者來自中國（n=517,76.4%）；其余受試者來自日本（n二60,8.9%）和韓國（n=100,14.8%）。貝利尤單抗10mg/kg組中第52周時獲得SRI應(yīng)答（如主要終點所定義的）的受試者比例顯著高于安慰劑組（表3）。合并常規(guī)治療：本品在四個次要療效終點較安慰劑組均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異,進一步證明了本品的臨床獲益（表4）：?第52周時SELENASLEDAI相對基線下降三4分的受試者的百分比；?第52周時具有SLE應(yīng)答指數(shù)（SRI）7應(yīng)答的受試者的百分比；基線時接受潑尼松劑量＞7.5mg/天的受試者在52周期間每日潑尼松劑量W7.5mg/天和/或潑尼松劑量相對于基線降低50%的天數(shù)；?52周內(nèi)至首次重度SFI發(fā)作的時間。表4:BEL113750研究（MITT。第52周時次要療效終點由于事件數(shù)量太少而無法估計值，因此無法計算統(tǒng)計量。該臨床試驗所觀察到的安全性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和免疫原性數(shù)據(jù)與全球試驗一致。其他特殊患者人群對照臨床試驗中入組的男性患者或65歲以上患者數(shù)量較少，無法就性別或年齡對臨床結(jié)果的影響作出有意義的結(jié)論。【藥理毒理】藥理作用：貝利尤單抗是針對可溶性人B淋巴細胞剌激因子蛋白（BLyS,也稱為BAFF和TNFSF13B）的特異性人lgG1單克隆抗體，可阻斷可溶性BLyS（一種B細胞存活因子）與其B細胞上的受體結(jié)合發(fā)揮作用。貝利尤單抗可抑制B細胞（包括自體反應(yīng)性B細胞）的存活，抑制B細胞分化為產(chǎn)免疫球蛋白漿細胞。毒理作用生殖毒性：妊娠食蟹猴生殖毒性研究：在妊娠GD20-22天至計劃剖腹產(chǎn)GD150或分娩當(dāng)天，妊娠食蟹猴每2周一次靜脈注射貝利尤單抗5、150mg/kg（以AUC計算暴露量約為靜脈給藥10mg/kgMRHD的9倍或皮下注射200mgMRHD的20倍），最長達21周，未見本品對猴的母體毒性、發(fā)育毒性或致畸性。給藥相關(guān)毒性可見母體不成熟或成熟B細胞計數(shù)下降，胎仔或幼仔的脾臟和淋巴結(jié)中淋巴組織B淋巴細胞密度降低、IgG水平增加，以及IgM水平減少。治療相關(guān)發(fā)現(xiàn)僅限于母猴和幼猴的預(yù)期可逆性B細胞下降，以及幼猴的IgM可逆性下降。成年猴在產(chǎn)后停止貝利尤單抗給藥，大約1年后B細胞數(shù)量恢復(fù)，幼猴在3月齡時恢復(fù)；胎內(nèi)暴露于貝利尤單抗的幼猴，其IgM水平在6月齡時恢復(fù)。貝利尤單抗可透過胎盤，GD150在胎仔臍帶血和羊水中可檢測到貝利尤單抗。尚未在動物研究中評價貝利尤單抗對雌、雄動物生育力的影響。尚未開展長期動物研究評價貝利尤單抗的潛在致癌性。【藥代動力學(xué)】下面列出的藥代動力學(xué)參數(shù)基于2項靜脈制劑III期研究（BEL110751和BEL110752）中563例接受貝利尤單抗10mg/kg患者的群體參數(shù)估計值。吸收本品通過靜脈輸液給藥。通常在靜脈輸液結(jié)束時或結(jié)束后不久觀察到貝利尤單抗血清峰濃度。采用群體藥代動力學(xué)模型的典型參數(shù)值模擬濃度時間曲線，基于模擬結(jié)果，血清峰濃度為313|jg/ml（范圍:173-573|jg/ml）。分布：貝利尤單抗向組織分布的穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）大約為5升生物轉(zhuǎn)化：貝利尤單抗是一種蛋白質(zhì)，預(yù)期代謝途徑是通過廣泛分布的蛋白水解酶降解成小分子多肽和單一的氨基酸。未開展典型的生物轉(zhuǎn)化研究。消除：貝利尤單抗血清濃度以雙指數(shù)方式下降，分布半衰期為1.75天，終末半衰期為19.4天。系統(tǒng)清除率為215ml/天（范圍：69-622ml/天）。特殊患者人群：兒童人群：未獲得兒童患者中的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。老年人：在有限樣本量的老年患者中研究了本品。群體藥代動力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在靜脈給藥總體SLE研究人群內(nèi)，年齡并不影響貝利尤單抗的暴露水平。然而，鑒于年齡三65歲受試者的樣本量較少，不能確切排除年齡的影響。腎損害：尚未開展特定研究以考察腎損害對貝利尤單抗藥代動力學(xué)的影響。臨床開發(fā)期間，在合并有SLE和腎損害的患者（261例中度腎損害受試者，肌酐清除率三30ml/min和<60ml/min；14例重度腎損害患者，肌酐清除率三15ml/min和<30ml/min）中研究了本品。對于腎損害的患者進行群體藥代動力學(xué)建模，來估計系統(tǒng)清除率。與肌酐清除率中位值為79.9ml/min的患者相比，輕度腎損害（75ml/min）患者中，系統(tǒng)清除率下降