學(xué)生-11管理毒理學(xué)終 稿

第十一章管理毒理學(xué)第一節(jié)概述第二節(jié)安全性評價第三節(jié)危險性分析1二、管理毒理學(xué)的研究歷史1.公元前18世紀，古巴比倫王國第六代國王漢謨拉比頒布了著名的《漢謨拉比法典》。2.自20世紀初葉以來，美國、法國、德國等一些國家開始了醫(yī)療衛(wèi)生方面專門的立法，陸續(xù)制訂和頒布了關(guān)于有毒化學(xué)品的管理法規(guī)。3.50年代初發(fā)展起來的化學(xué)物質(zhì)安全性評價4.70年代中期，美國首先提出了可接受危險度的概念，并以此為基礎(chǔ)，形成了危險度評價的方法第一節(jié)概述

一、歷史教訓(xùn)2三、管理毒理學(xué)含義：(regulatorytoxicology)

是一門毒理學(xué)分支學(xué)科，是將毒理學(xué)的知識、技術(shù)、資料和研究成果應(yīng)用于制訂化學(xué)物質(zhì)的管理辦法，以便能夠采取行政措施（制定法規(guī)、規(guī)章和標準）防止化學(xué)物質(zhì)對人體健康和環(huán)境的潛在危害的學(xué)科。3四、管理對毒理學(xué)的影響（一）法規(guī)毒理學(xué)與GLP《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》

（GoodLaboratoryPractice，GLP），是根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》的規(guī)定，為提高藥品非臨床研究的質(zhì)量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性，保障人民用藥安全而制定的。

（二）動物保護與3R原則（三）人體醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的倫理學(xué)要求4第三節(jié)毒理學(xué)安全性評價一、基本概念1.安全(safe)

是指一種化學(xué)物質(zhì)在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對人體健康不產(chǎn)生任何損害。2.安全性(safety)

是指化學(xué)毒物在特定條件下不引起機體出現(xiàn)損害效應(yīng)的概率。3.毒理學(xué)安全性評價(toxicologicalsafetyevaluation)以實驗動物的急性和慢性毒性試驗所獲得的化學(xué)物質(zhì)資料為基礎(chǔ)，進行其對健康影響的綜合評價。5

1預(yù)測受試物對機體造成損害的危險性，防止外來化合物對人可能造成的危害影響，有利于危害管理，保證接觸人員安全。

2統(tǒng)一標準，避免盲目生產(chǎn)、盲目管理，便于彼此間的安全性比較。

3保障環(huán)境的質(zhì)量，使人類免受危害。二、安全性評價程序的意義6三、毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容試驗前的準備工作

不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目

人群接觸資料7不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目四個階段的實驗研究，并結(jié)合人群資料進行1.第一階段(急性毒性試驗和局部毒性試驗)（1）目的：主要是LD50的測定，為急性毒性定級、進一步試驗的劑量設(shè)計和毒性判定指標的選擇提供依據(jù)。（2）該階段主要包括：①急性毒性試驗②動物皮膚、粘膜試驗③吸入刺激閾濃度試驗82.第二階段(重復(fù)劑量試驗、致突變試驗)

（1）目的：了解多次重復(fù)接觸化學(xué)物對機體健康可能造成的潛在危害，并且初步評價受試化學(xué)物是否存在致突變性或發(fā)育毒性。

（2）該階段主要包括：14天和28天重復(fù)劑量試驗致畸試驗致突變試驗：（Ames試驗或大腸桿菌試驗或枯草桿菌試驗；微核試驗或骨髓細胞染色體畸變分析)93.第三階段(亞慢性毒性實驗、生殖與發(fā)育毒性試驗和代謝試驗)目的:了解較長期反復(fù)接觸受試化學(xué)物后對動物的毒作用性質(zhì)和靶器官，評估對人體健康可能引起的潛在危害，確定最大無作用劑量的估計值，并為慢性毒性試驗和致癌性試驗設(shè)計提供參考依據(jù)。生殖試驗代謝試驗(毒物動力學(xué)實驗)

目的:了解化學(xué)物的吸收、分布、排泄特點，了解蓄積及毒性作用的可能靶器官。有條件時，采用分離、純化方法確定主要代謝產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，測試其毒性，并研究化學(xué)物在體內(nèi)的具體代謝途徑。

104.第四階段(慢性毒性試驗和致癌試驗)

目的:預(yù)測長期接觸可能出現(xiàn)的毒作用，尤其是進行性或不可逆性毒性作用及致癌作用，同時為確定最大無作用劑量和判斷化學(xué)物能否應(yīng)用于實際提供依據(jù)。11四、安全性評價中需注意的問題(一)實驗設(shè)計的科學(xué)性(二)試驗方法的標準化(三)熟悉毒理學(xué)試驗方法的特點

(四)評價結(jié)論的高度綜合性12第三節(jié)危險性分析一、概念（一）危險性(risk)即危險度指化學(xué)毒物在一定條件下造成機體損害的概率。是對機體造成損害可能性的定量估計。（二）可接受的危險度(acceptablerisk)是指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。13（三）實際安全劑量(virtualsafedose，VSD)是指與可接受的危險度相對應(yīng)的化學(xué)毒物的接觸劑量。是從動物試驗結(jié)果外推到人的限量值，常用于致癌物。（四）危險度評定是對人類接觸有害因素或有害環(huán)境條件所產(chǎn)生的潛在健康危害作出系統(tǒng)和科學(xué)判斷的過程。它包括四部分內(nèi)容：危害的識別、定量危害特征描述、接觸評價和危險特征判定。（五）危險性分析指對機體、系統(tǒng)或人群可能暴露于某一危害的控制過程。由三部分構(gòu)成，即危險度評定、危險性管理和危險性交流14（六）危險性管理（riskmanagement）從社會利益相關(guān)的各方面因素全面權(quán)衡利弊后接受某種減輕的危險度，并決定適當(dāng)政策或措施予以實施的過程。

危險性管理要素:危險性評定擴散和暴露控制危險性監(jiān)測和評述15（七）危險信息交流（riskcommunication）是指管理機構(gòu)與公眾之間就危險度評定和危險管理有關(guān)問題的信息交流。交流的范圍包括危險管理者、科研人員和社區(qū)民眾、地方行政官員、工商經(jīng)營者、律師、環(huán)境學(xué)家和保健工作者等進行的綜合信息交流。有效的危險性交流的要素危險的性質(zhì)