醫(yī)學免疫學課件：第十八章 自身免疫病

第十八章自身免疫病

Chapter18Autoimmunediseases教學大綱要求：掌握自身免疫和自身免疫病的概念2.熟悉自身免疫病的免疫損傷機制與典型疾病。3.掌握自身免疫病發(fā)生的相關因素4.了解自身免疫病的防治原則。

概述（overview）1.免疫耐受（immunetolerance）：是指免疫系統(tǒng)對特定抗原的特異性無或

微弱應答狀態(tài)。特定抗原：自身抗原或非自身抗原。2.自身免疫（autoimmunity）：機體因某些原因對自身成分產(chǎn)生免疫反應。存在一定量的自身反應性T細胞（reactiveTlymphocyte)和自身抗體

(autoantibody);

利于清除衰老變性的自身成分，維持自身免疫穩(wěn)定(immunologicalhomeostasis)。可逆的，多見于年長者。3.自身免疫病(autoimmunediseases,AID):是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病。

Dependentongenetic，viralandhormonalfactors；

Featuresofseveretissuedamage；

Clinicalsymptoms；

Protracted(遷延）coursebutusuallyfatal；

Familiarclustering.

第一節(jié)自身免疫病誘發(fā)因素與機制自身免疫病的確切機制至今未被闡明，認為是多種因素相互和作用導致。一、誘發(fā)自身免疫病的因素一）抗原因素1.免疫隔離部位抗原的釋放:免疫豁免部位（immunologicallyprivilegedsite)：腦、睪丸、眼球、心肌、子宮等，與免疫系統(tǒng)相對隔離；隱蔽抗原（secludedantigen)或隔離抗原(sequesteredantigen):存在于免疫豁免部位的自身抗原，因外傷、手術或感染等情況暴露而接觸免疫系統(tǒng)。2.自身抗原的改變生物因素：病原微生物感染，如肺炎支原體改變?nèi)思t細胞的抗原性，RF因子與類風關；藥物因素：半抗原小分子藥物，如青霉素、頭孢菌素結合于紅細胞表面成為完全抗原；理化因素：陽光、紫外線、化學制劑等。3.分子模擬（molecularmimicry)

病原微生物與人組織或細胞成分有相同或類似的抗原表位,感染后激發(fā)的免疫應答也能攻擊有這些表位的組織或細胞的現(xiàn)象。EB病毒與髓磷脂堿性蛋白（MBP)—多發(fā)性硬化癥A型溶血性鏈球菌胞壁M蛋白與腎小球基底膜、心瓣膜、心肌間質—腎小球腎炎，風濕性心臟病柯薩奇病毒與胰島B細胞—糖尿病肺炎衣原體與冠脈血管—冠狀血管疾病4.表位擴散一個抗原有多個表位，包括優(yōu)勢表位和隱蔽表位；優(yōu)勢表位（dominantepitope)或原發(fā)表位（primaryepitope):抗原分子眾多表位中首先激發(fā)免疫應答的表位；隱蔽表位(crypticepitope)或繼發(fā)表位(secondaryepitope)：隱藏于抗原內(nèi)部或密度較低，是抗原分子眾多表位中后續(xù)刺激免疫應答的表位；表位擴展(epitopespreading)免疫系統(tǒng)先針對抗原的優(yōu)勢表位發(fā)生免疫應答，如未能及時清除抗原，可繼續(xù)對隱蔽表位發(fā)生免疫應答。表位擴展現(xiàn)象與SLE患者—先出現(xiàn)對組蛋白H1的免疫應答，繼而出現(xiàn)對DNA的免疫應答。二）遺傳因素自身免疫病的易感性與遺傳因素密切相關:家族性，盡管自身免疫病類型不同；單卵孿生患同樣疾病的幾率高（20%）。1.與HLA相關：1)MHCⅡ類分子與自身抗原肽親和力低，不能有效結合提呈的自身抗原肽誘導自

身反應性T細胞經(jīng)歷陰性選擇；2)HLA分子能更有效的結合類似自身抗原的病原體抗原肽，以分子模擬的方式引發(fā)自身免疫病；2.與其他相關基因1)補體基因缺陷

C1q和/或C4基因缺陷，清除免疫復合物能力減弱---SLE2)DNA酶基因缺陷

CTLA-4等位基因突變易發(fā)糖尿病、甲狀腺疾病和原發(fā)性膽管硬化。三）其他因素1.性別男性—強直性脊柱炎女性—SLE，RA2.年齡老人—自身免疫病常見兒童--自身免疫病少見3.環(huán)境日光或紫外線—促進SLE發(fā)生二、引起免疫耐受異常的機制1.清除自身反應性淋巴細胞克隆的異常胸腺或骨髓微環(huán)境基質細胞缺陷，導致自身反應性T和B淋巴細胞克隆不能被清除。Fas或FasL基因突變使基質細胞不表達，導致陰性選擇功能障礙；自身免疫調(diào)節(jié)因子（autoimmuneregulator，AIRE）基因突變或缺失，導致胸腺基質細胞表達胸腺自身組織特異性抗原（TSA）降低或缺失，自身反應性

T細胞逃逸陰性選擇。2.免疫忽視的打破免疫忽視（immunologicalignorance）：免疫系統(tǒng)對低水平或低親和力抗原不發(fā)生免疫應答現(xiàn)象。微生物感染：激活DCs表達高水平協(xié)同刺激分子，如有提呈免疫忽視的自身抗原；多克隆刺激劑：細菌超抗原可激活處于免疫忽視狀態(tài)的T細胞；TLR的激活：凋亡細胞碎片中的DNA片段因清除障礙被B細胞識別并內(nèi)化，通過TLR9介導的激活信號，刺激B細胞產(chǎn)生抗DNA抗體。3.淋巴細胞的多克隆激活某些細菌、病毒是B細胞的多克隆刺激劑，如EB病毒。4.活化誘導的細胞死亡障礙

活化誘導的細胞死亡（activation-inducedcelldeath，AICD）：激活的效應細胞在行使效應功能后死亡的現(xiàn)象。

AICD相關基因缺陷—-Fas等基因5.調(diào)節(jié)性T細胞功能的異常Treg細胞功能缺陷小鼠--Ⅰ型糖尿病、甲狀腺炎、胃炎；Foxp3基因（Treg功能的關鍵分子）基因敲除---小鼠自身免疫病。6.MHCⅡ類分子表達的異常

APCs以外的細胞因某些因素表達高水平的MHCⅡ類分子而將自身抗原提呈

給自身反應性T細胞。IFNr轉基因小鼠表達高水平MHCⅡ類分子—自發(fā)糖尿病。

第二節(jié)自身免疫病的病理損傷機制一、自身抗體介導的自身免疫病1.自身抗體直接介導細胞破壞1）致病機制：攻擊自身細胞膜成分的自身抗體通過II型超敏反應的機制：①激活補體系統(tǒng)，溶解細胞；②補體裂解片段招募的中性粒細胞釋放酶和介質損傷細胞；③補體裂解片段通過調(diào)理吞噬作用促進吞噬細胞損傷細胞；④NK細胞通過ADCC殺傷細胞。2）典型病癥自身免疫性血細胞減少癥：①自身免疫性貧血；②自身免疫性血小板減少性紫癜③自身免疫性中性粒細胞減少癥④惡性貧血（抗內(nèi)因子抗體）2.自身抗體介導細胞功能異常1）致病機制：攻擊細胞表面受體的自身抗體通過：①模擬配體的作用；②競爭性阻斷配體的效應。2）典型病癥①毒性甲狀腺腫(Gravesdisease)—抗促甲狀腺激素(TSH)自身抗體；②重癥肌無力(Myastheniagravis，MG)—抗乙酰膽堿受體自身抗體；3.自身抗體與自身抗原形成免疫復合物介導組織損傷1）致病機制：自身抗體結合相應自身抗原形成免疫復合物，通過Ⅲ型超敏反應機制致病。2）典型病癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）二、自身反應性T淋巴細胞介導的自身免疫病1.致病機制：自身反應性T淋巴細胞（CD4+Th1和CD8+CTL）通過Ⅳ型超敏反應機制致?。孩賂h1通過釋放炎性細胞因子促進淋巴、單核/巨噬細胞浸潤；②CD8+CTL直接攻擊自身細胞。2.典型病癥：①胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）--CTL殺傷β細胞。②多發(fā)性硬化（multiplesclerosis,MS)—CD4+Th1細胞

第三節(jié)自身免疫病的分類和基本特征一、自身免疫病的分類:1.器官特異性自身免疫病2.全身性自身免疫病二、自身免疫病的基本特征:1.原發(fā)性，病因不明（etiology:unknown，idiopathic）；2.慢性、反復發(fā)作，癥狀與免疫反應正相關（clinicalcourse:chronic,recurrentattacks，positivecorrelationbetweentheclinicalseverityandimmuneresponsestatus）；3.存在高滴度自身抗體或自身反應性T細胞（experimentaltest:hightiterofauto-antibodiesandself-reactiveTcells），免疫抑制劑治療有效；4.病變組織中有淋巴細胞浸潤或Ig沉積；5.自身抗體或自身抗原可復制出相似病理變化的動物模型（animalmodel:autoimmunereactioncanbemimickedwhentransplantedwithserumorallergizedTcells)。

第四節(jié)自身免疫病的防治原則一、去除引起免疫耐受異常的因素