抗菌藥物PK-PD與臨床應(yīng)用研究

全國(guó)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)

抗菌藥物合理利用培訓(xùn)抗菌藥物PK/PD研究與臨床應(yīng)用王睿解放軍總醫(yī)院細(xì)菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。過(guò)去對(duì)PK與PD多是分割看待，近年來(lái)國(guó)外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。

內(nèi)容簡(jiǎn)介一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK)二、抗菌藥物藥效學(xué)

(Pharmacodynamics,PD)三、抗生素PK/PD綜合參數(shù)四、PK/PD對(duì)不同類(lèi)抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)1.吸收：

吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等。2.分布：

表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝：

肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系。4.排泄：大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2β)消除速率常數(shù)(Ke)藥物清除率(CL)。

24名受試者應(yīng)用甲磺酸加替沙星400mg后血藥濃度-時(shí)間曲線二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺(tái))1、MIC、MBC

通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來(lái)表示MBC與MIC值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。2.累積抑菌百分率以MIC試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價(jià)強(qiáng)度。

圖濃度-累積抑菌率曲線0102030405060708090100-101234567抗菌藥物濃度（logC）累積抑菌率（%）

3、殺菌曲線

是抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線。

曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長(zhǎng)期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間?？股貧⒕€4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）B藥FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC<0.5協(xié)同效應(yīng)FIC>0.5-1相加效應(yīng)FIC>1-2無(wú)關(guān)效應(yīng)FIC>2拮抗效應(yīng)左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對(duì)糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率曲線注：△左氧沙星單用，▲左氧沙星聯(lián)用，○頭孢硫脒單用，●頭孢硫脒聯(lián)用

抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffects，PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對(duì)其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。5.抗生素后效應(yīng)（PAE）TcfuPAE對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組FigPAE表示清除抗菌藥物后，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組恢復(fù)對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期時(shí)相當(dāng)于細(xì)菌數(shù)目增加1lg的時(shí)間

PAE更新了傳統(tǒng)的認(rèn)為抗菌藥物血藥濃度必須高于MIC水平的給藥模式替卡西林、亞胺培南、環(huán)丙沙星對(duì)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的PAE6、抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PLAE）指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細(xì)菌形態(tài)改變，可增加吞噬細(xì)胞的識(shí)別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時(shí)間較長(zhǎng)的主要機(jī)制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8服藥后時(shí)間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSW7MPC-防細(xì)菌變異濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）抗菌藥物治療時(shí)，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會(huì)出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會(huì)選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論

抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導(dǎo)。然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測(cè)定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測(cè)得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過(guò)程?？咕幬颬K/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一?？咕幬锼幋鷦?dòng)力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖我室所做研究?jī)?nèi)容圖1.加替沙星殺菌曲線

圖2.阿米卡星殺菌曲線

圖3.哌拉西林殺菌曲線

一、PK－PD相關(guān)性體外殺菌曲線研究注：從三種藥物不同濃度對(duì)E.coliATCC25922的殺菌曲線結(jié)果可見(jiàn)，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴(lài)性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴(lài)性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于4MIC處.濃度依賴(lài)性藥物氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、酮內(nèi)酯類(lèi)、兩性霉素B等。其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^(guò)提高Cmax來(lái)提高臨床療效，但Cmax不能超過(guò)最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類(lèi)藥物尤應(yīng)注意。用于評(píng)價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等

SBA或FBA指給藥后可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對(duì)于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價(jià)，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊(cè).第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&Wilkins

AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類(lèi)或氨基糖苷類(lèi)藥物對(duì)G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125SIT-1h，對(duì)G+球菌分為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)Cmax/MIC氨基糖苷類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86時(shí)間依賴(lài)性藥物

β-內(nèi)酰胺類(lèi)、林可霉素類(lèi)、磺胺類(lèi)等?？咕饔门c同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小，主要評(píng)價(jià)參數(shù)為:

T>MICAUC>MIC

時(shí)間依賴(lài)性藥物T>MIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好。時(shí)間依賴(lài)性且

抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的抗菌藥物阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、鏈陽(yáng)菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、糖肽類(lèi)、唑類(lèi)抗真菌藥等。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：

AUC/MIC，T>MICT1/2?PAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)給藥方案設(shè)計(jì)

為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和其他β內(nèi)酰胺類(lèi)、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)等可一日給藥一次(重癥感染者例外)?？咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則

四.PK/PD對(duì)不同類(lèi)抗菌藥物

給藥方案的指導(dǎo)意義1、氨基糖苷類(lèi)藥物PK/PD研究

氨基糖甙類(lèi)抗生素對(duì)治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年來(lái)PK/PD研究與個(gè)體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測(cè)研究的進(jìn)步，開(kāi)創(chuàng)了氨基糖甙類(lèi)抗生素新的應(yīng)用前景，只要合理設(shè)計(jì)給藥方案，可以使氨基糖甙類(lèi)抗生素較安全有效的應(yīng)用于臨床。氨基糖苷類(lèi)日劑量單次給藥

1、提高抗菌活性

氨基糖苷類(lèi)屬于濃度依賴(lài)型抗生素，氨基糖苷類(lèi)Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應(yīng)注意Cmax不得超過(guò)最低毒性劑量。2、降低耐藥性發(fā)生

GouldIM,MilneKandJasonC.DrugExpClinRes.1990;16:621~8.3、降低腎毒性

VerpootenGA,GiulianoRA,VerbistL,etal.