四環(huán)素類和氯霉素類

TetracyclinesandChloramphenicolsantibiotics四環(huán)素類及氯霉素類抗生素毛遠博第一節(jié)

四環(huán)素類基本母核:氫化駢四苯5、6、7位上取代基不同天然品：四環(huán)素

(tetracycline)土霉素

(tetramycin)

金霉素、地美環(huán)素（去甲金霉素）半合成品:美他環(huán)素（metacycline,甲烯土霉素）多西環(huán)素（doxycycline,脫氧土霉素，強力霉素）米諾環(huán)素（minocycline,二甲胺四環(huán)素）

四環(huán)素類－抗菌譜●抗菌譜很廣，屬廣譜抗生素?！駥＋菌、G—菌、螺旋體、衣原體、立克次體、支原體、放線菌、阿米巴原蟲等均有效?！袼傩б志帲瑯O高濃度殺菌。●抗菌活性：米諾環(huán)素>多西環(huán)素>美他環(huán)素>地美環(huán)素>四環(huán)素>土霉素。●多西環(huán)素是本類的首選藥。四環(huán)素類－抗菌機制(1)抑制細菌蛋白質(zhì)合成與核蛋白體30S亞基在A位結(jié)合，抑制肽鏈的延長。

(2)使細胞膜通透性改變，致胞內(nèi)核苷酸和其他重要成分外漏，抑制細菌DNA復(fù)制。四環(huán)素類－耐藥性●耐藥菌株日益增多●金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌對四環(huán)素類耐藥?！袼沫h(huán)素、土霉素、金霉素之間存在完全交叉耐藥性。●對天然四環(huán)素耐藥的細菌對半合成四環(huán)素可能仍敏感四環(huán)素類－耐藥性產(chǎn)生機制

(1)藥物使菌體內(nèi)一種抑制因子失活,導(dǎo)致外排泵蛋白大量表達，使藥物被排出胞外。（2）藥物促進細菌核糖體保護蛋白基因表達，該蛋白能引起核糖體構(gòu)型改變，使藥物不能與核糖體結(jié)合。（3）細菌產(chǎn)生滅活藥物的酶。四環(huán)素tetracycline抗菌特點：●對G＋菌的作用不如青霉素和頭孢菌素●對G—菌的作用不如鏈霉素和氯霉素?！駥G膿桿菌、病毒和真菌無效。四環(huán)素－體內(nèi)過程●口服易吸收但不完全，胃內(nèi)物影響吸收，可與多價陽離子形成絡(luò)合物影響吸收。●分布廣，不易透過血腦屏障?！衲懼袧舛?gt;血液中?！衲艹练e于新形成的骨、牙組織中。四環(huán)素－臨床應(yīng)用1.首選：（1）立克次體感染（如斑疹傷寒）（2）支原體感染（如支原體肺炎),與大環(huán)內(nèi)酯類并列首選（3）衣原體感染（如鸚鵡熱、沙眼）（4）某些螺旋體感染（如回歸熱），與青霉素類并列首選四環(huán)素－臨床應(yīng)用2.細菌感染（1）耐藥菌多，已少用。對G＋菌和G—菌感染僅作為次選藥。（2）與鏈霉素合用，首選治療鼠疫、兔熱病。（3）與鏈霉素合用治療布氏桿菌病。（4）治療霍亂弧菌引起的霍亂。四環(huán)素－不良反應(yīng)

⑴胃腸道反應(yīng)腹部不適感、食欲明顯減退、惡心嘔吐等癥狀。飯后服用可影響藥物吸收。局部刺激性大，不能皮下或肌內(nèi)注射。靜脈滴注可引起靜脈炎。四環(huán)素－不良反應(yīng)

(2)二重感染(菌群交替癥)

在正常人體的口腔、鼻咽部、胃腸道內(nèi)有多種微生物寄居，菌群之間相互制約，維持著共生的平衡狀態(tài)。當廣譜抗生素長期應(yīng)用后，敏感菌受到抑制，不敏感菌乘機在體內(nèi)生長繁殖，形成新的感染。常發(fā)生于年老體弱、嬰兒、合并用糖皮質(zhì)激素及抗腫瘤藥物的患者。四環(huán)素－不良反應(yīng)常見的二重感染：

①真菌病

白色念珠菌感染，表現(xiàn)為鵝口瘡、陰道炎。應(yīng)立即停藥，采用抗真菌藥治療。

②假膜性腸炎

病情急劇，表現(xiàn)為腸壁壞死、體液滲出、劇烈腹瀉、腹水、休克等癥狀。多為難辨梭狀芽孢桿菌所致。必須停藥，萬古霉素或甲硝唑治療。四環(huán)素－不良反應(yīng)

(3)對骨、牙生長的影響

●與新形成的骨和牙中的鈣結(jié)合，形成灰黃色結(jié)合物沉著在牙齒中?？墒寡烙再|(zhì)發(fā)育不全，容易形成齲齒。

●可抑制嬰兒的骨骼生長。藥物可通過胎盤影響胎兒骨骼發(fā)育，可從乳汁分泌?！裨袐D、哺乳期婦女、8歲以下兒童禁用。四環(huán)素－不良反應(yīng)

(4)肝損害

長期大量應(yīng)用可造成嚴重肝損害。

(5)維生素缺乏長期用藥可使腸道內(nèi)產(chǎn)生維生素B族和維生素K的細菌受到抑制，引起維生素缺乏。偶可引起藥熱、皮疹等過敏反應(yīng)。土霉素用于腸阿米巴病。金霉素僅外用治療結(jié)膜炎和沙眼等。多西環(huán)素(Doxycycline，脫氧土霉素，強力霉素)

為土霉素的脫氧衍生物。1.藥動學(xué)●口服吸收迅速而完全，不易受食物影響。

●作用維持24h以上，每日服藥1次?！窠M織中濃度為同類藥物5~10倍?！?/p>

90％由糞便排泄，為無活性的結(jié)合物或螯合物，對腸道菌叢影響極小，很少引起腹瀉或二重感染。多西環(huán)素(Doxycycline，脫氧土霉素，強力霉素)

2.

抗菌譜、臨床應(yīng)用與四環(huán)素相似，抗菌活性比四環(huán)素稍強，對耐四環(huán)素的金葡球菌有效?！袼傩?、強效、長效。●已取代四環(huán)素作為各種適應(yīng)證的首選藥物或次選藥物。●腎功能不全患者腎外感染也可選用。多西環(huán)素(Doxycycline，脫氧土霉素，強力霉素)

不良反應(yīng)較四環(huán)素少。常見胃腸道反應(yīng)，口腔炎及肛門炎等。易致光敏反應(yīng)。米諾環(huán)素(Minocycline，二甲胺四環(huán)素)

速效、強效、長效。

1.口服吸收完全，不受食物影響，能與抗酸藥及含有鐵、鋁、鈣等陽離子的藥物形成絡(luò)合物。T1/2長（14小時）。分布廣，特別對前列腺穿透力更好。米諾環(huán)素(Minocycline，二甲胺四環(huán)素)

2.抗菌活性為本類中最強者，比四環(huán)素強2~4倍。對耐四環(huán)素金葡菌、鏈球菌、大腸桿菌有良效?！裰委熋舾胁≡w所致的各個組織器官感染?！裰委熐傲邢傺住畀彛ㄆつw藥物濃度高）和酒糟鼻等。米諾環(huán)