咪唑谷氨酸鹽離子液體的合成及催化應(yīng)用

咪唑谷氨酸鹽離子液體的合成及催化應(yīng)用

離子液體是指完全由特定的離子和陰離子組成的、在室溫下用作溶液的材料。室溫離子液體是一種優(yōu)良溶劑,可以溶解極性和非極性有機(jī)物、無(wú)機(jī)物,易于分離,可以循環(huán)使用。離子液體的液態(tài)范圍很寬,無(wú)蒸汽壓,不揮發(fā),不會(huì)造成環(huán)境污染,被譽(yù)為綠色溶劑［1］。但離子液體的實(shí)際合成過(guò)程并非是綠色的,如常用的咪唑類離子液體的合成需要經(jīng)過(guò)離子交換反應(yīng),使用揮發(fā)性溶劑(如二氯甲烷)和水溶劑,產(chǎn)生大量的廢有機(jī)溶劑、廢水和固體廢物［2］;氯鋁酸鹽離子液體遇到水和空氣不穩(wěn)定;六氟磷酸鹽離子液體很不穩(wěn)定,當(dāng)遇到濕氣時(shí)就會(huì)發(fā)生水解作用而釋放出氟化氫氣體［3］。盡管這些離子液體不會(huì)通過(guò)自身的蒸發(fā)而進(jìn)入外界環(huán)境,但是它們幾乎都易溶于水,從而進(jìn)入生物圈。離子液體對(duì)環(huán)境造成的污染會(huì)多大、離子液體在自然界的降解性如何,以及離子液體在生物體內(nèi)的累積程度和對(duì)生物體的毒性等一系列問(wèn)題引起了人們的重視。為了獲得更加綠色的離子液體,開(kāi)發(fā)生物可再生資源,采用天然產(chǎn)物合成室溫離子液體或直接合成可降解離子液體開(kāi)始受到廣泛關(guān)注［4］。以天然氨基酸為原料合成的氨基酸離子液體就應(yīng)運(yùn)而生。氨基酸離子液體是指以天然氨基酸為原料合成的含有氨基酸陽(yáng)離子或陰離子的離子液體,具有氨基酸的結(jié)構(gòu)特征。Fukumoto等［5］在2004年首先合成了以1-乙基-3-甲基咪唑鎓為陽(yáng)離子、20種天然氨基酸為陰離子的氨基酸離子液體。與其他離子液體相比,氨基酸離子液體具有毒性低、生物相容性好、可降解性好的特點(diǎn)。由于氨基酸離子液體具有許多獨(dú)特的性質(zhì)并且生產(chǎn)成本低,使其在實(shí)驗(yàn)和理論研究上都得到廣泛的重視,在手性溶劑、催化劑、多肽合成中間體、制藥等領(lǐng)域擁有一定的應(yīng)用空間。咪唑及其衍生物因其特異的質(zhì)子授受性能、共軛酸堿性能及選擇絡(luò)合性能而被譽(yù)為“生物配體”或“生物催化劑”;烷基咪唑及其衍生物所制成的離子液體作為一種無(wú)污染的、綠色的、可循環(huán)使用的環(huán)境友好溶劑,在有機(jī)合成及催化反應(yīng)等方面的應(yīng)用也很廣泛［6］。目前,咪唑類離子液體以其各方面的優(yōu)勢(shì)已逐漸成為離子液體研究的主流。阿司匹林(學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸,或乙?；畻钏?的經(jīng)典制備方法是使用乙酸酐或乙酰氯在濃硫酸催化下對(duì)水楊酸?；频?。該生產(chǎn)工藝成熟,產(chǎn)率在60%左右,但是使用硫酸作催化劑不僅副反應(yīng)多使產(chǎn)品色澤深,不利于提純,而且對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重,廢酸液排放更會(huì)對(duì)環(huán)境帶來(lái)嚴(yán)重污染。為此,研究和開(kāi)發(fā)新的催化劑合成阿司匹林己受到人們的關(guān)注［7］。涉及到的催化劑有氫氧化鈉、Lewis酸、三氯稀土化合物、有機(jī)羧酸等。但是這些催化劑有些制備過(guò)程復(fù)雜、有些價(jià)格昂貴、有些對(duì)反應(yīng)條件要求苛刻,而且多數(shù)仍存在潛在的污染問(wèn)題。此外,這些催化劑多為固體,而產(chǎn)品阿司匹林也為固體,因此使用這些催化劑還必然會(huì)給產(chǎn)品的提純和催化劑的重復(fù)使用帶來(lái)很大的困難。離子液體可能正是解決上述問(wèn)題的理想催化劑。研究者發(fā)現(xiàn),離子液體作為催化劑不僅表現(xiàn)出環(huán)保方面的優(yōu)勢(shì),而且可以增強(qiáng)催化效率,提高產(chǎn)品質(zhì)量。因此,利用離子液體催化合成阿司匹林值得嘗試［8］。本文以2-甲基咪唑?yàn)樵?與L-谷氨酸反應(yīng)合成新型的氨基酸離子液體,并研究其在合成阿司匹林中的催化性能。該研究對(duì)豐富氨基酸離子液體種類和對(duì)酯類藥物的綠色生產(chǎn)都有一定的實(shí)用參考價(jià)值。1實(shí)驗(yàn)部分1.1傅里葉變換紅外光譜儀QTRAP5500型LG-MS儀(ABSCIEX公司);769YP-15A型傅里葉變換紅外光譜儀(德國(guó)Bruker公司);CL-200型真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器;SH05-3型恒溫磁力攪拌器;SHZ-D型循環(huán)水式真空泵。717型強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂,2-甲基咪唑,溴乙烷,乙酸乙酯,L-谷氨酸,水楊酸,乙酸酐等化學(xué)品均為市售分析純?cè)噭?.2氨基酸1-乙基-2-甲基咪唑的合成將4.11g2-甲基咪唑和10.90g溴乙烷置于具塞錐形瓶中,用恒溫磁力攪拌器攪拌,直到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)生成淡黃色油狀液體。待反應(yīng)結(jié)束后,冷卻到室溫,得到溴化1-乙基-2-甲基咪唑鎓粗產(chǎn)物。過(guò)量的溴乙烷用乙酸乙酯萃出,70℃真空干燥24h得溴化1-乙基-2-甲基咪唑鎓。將溴化1-乙基-2-甲基咪唑鎓的水溶液通過(guò)強(qiáng)堿型陰離子交換樹(shù)脂得到氫氧化-乙基-2-甲基咪唑鎓。稱取與溴化1-乙基-2-甲基咪唑鎓等摩爾的L-谷氨酸,加入適量的蒸餾水并加熱攪拌至谷氨酸全部溶解,與上述氫氧化-乙基-2-甲基咪唑鎓溶液混合,置于250mL的三頸燒瓶中,用恒溫磁力攪拌器攪拌,減壓蒸餾除去未反應(yīng)完的原料,并用蒸餾水反復(fù)洗滌,直至洗滌液呈中性時(shí)停止洗滌。減壓蒸餾除去水,得到谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓。將目標(biāo)產(chǎn)物真空干燥24h后密封保存。1.3蒸發(fā)法向淡黃色粘稠狀氨基酸離子液體中加入一定體積的乙腈∶甲醇(體積比9∶1),不斷攪拌至白色固體析出,過(guò)濾除去未反應(yīng)的谷氨酸,將濾液70℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。重覆以上操作,至溶液不再析出谷氨酸,將濾液70℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑,得到透明近乎無(wú)色的粘稠狀氨基酸離子液體。1.4阿斯匹林的合成在50mL圓底燒瓶中,加入2.76g(0.020mol)干燥的水楊酸和4mL(0.040mol)新蒸的乙酸酐,再加入一定量的谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓作催化劑,充分搖動(dòng)。水浴加熱使水楊酸全部溶解,保持瓶?jī)?nèi)溫度在70℃左右,維持一定時(shí)間,并經(jīng)常搖動(dòng)。稍冷后,在不斷攪拌下倒入100mL冷水中,并用冰水浴冷卻15min,抽濾,冰水洗滌,得阿司匹林粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)至250mL圓底燒瓶中,裝好回流裝置,向燒瓶?jī)?nèi)加入100mL乙酸乙酯和2粒沸石,加熱回流,進(jìn)行熱溶解。然后趁熱過(guò)濾,冷卻至室溫,抽濾,用少許乙酸乙酯洗滌,干燥,得白色片狀晶體產(chǎn)品,稱重,計(jì)算產(chǎn)率。2結(jié)果與討論2.1陽(yáng)離子液體的質(zhì)譜表征2.1.1IR由圖1可以看出,3423.21cm－1處出現(xiàn)較寬的吸收峰,同時(shí)在1400和915.16cm－1處有吸收峰,說(shuō)明含有羧基,羧基峰與—NH2峰重疊,故形成一個(gè)較寬的吸收峰。1531.28、1395.47cm－1處的吸收峰為羧基與堿作用形成羧酸鹽之后原有的三個(gè)特征峰消失后新出現(xiàn)的羧酸根的反對(duì)稱和對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰。3423.21、1400、915.16、1531.28、1395.47cm－1同時(shí)存在,說(shuō)明谷氨酸分子中一個(gè)羧基發(fā)生反應(yīng),另一個(gè)羧基保持原有的狀態(tài)。3150cm－1附近為咪唑環(huán)上的C—H伸縮振動(dòng)峰。2978.24和2709.24cm－1附近的吸收峰為飽和的甲基和亞甲基的對(duì)稱伸縮振動(dòng)和反對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰。1680cm－1處的吸收峰為羧基中的Cue5caO伸縮振動(dòng)峰。1531.28cm－1附近為咪唑環(huán)上的C—N伸縮振動(dòng)峰,與羧酸根的反對(duì)稱和對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰重疊。1421.41cm－1附近的吸收峰為飽和C—H的面內(nèi)彎曲振動(dòng)峰。1100cm－1附近的吸收峰為咪唑環(huán)上的C—H面內(nèi)彎曲振動(dòng)。1000cm－1以下的吸收是各種C—H鍵的面外彎曲振動(dòng)引起的。2.1.21HNMR以DMSO-d6為溶劑,測(cè)得δ=1.37(s,1H),1.50(q,2H),2.30(m,3H),2.75(t,3H),4.20(m,2H),4.34(m,2H),6.92(s,H),7.20(d,2H),7.25(s,2H)。咪唑環(huán)上質(zhì)子的化學(xué)位移與陰離子和溶劑種類及濃度有關(guān),陰離子對(duì)咪唑環(huán)上甲基的質(zhì)子化學(xué)位移影響較大,而對(duì)咪唑環(huán)上4號(hào)位氫和5號(hào)位氫的影響較小,這種現(xiàn)象可以通過(guò)氫鍵和咪唑環(huán)堆垛來(lái)解釋［9］。4號(hào)位氫和5號(hào)位氫的化學(xué)位移很接近,微小的差別是由于2個(gè)N原子連接的不同取代基造成的;但總的來(lái)說(shuō),1號(hào)位上N取代的乙基對(duì)咪唑環(huán)質(zhì)子的化學(xué)位移影響并不大。與4號(hào)位氫、5號(hào)位氫相比,2號(hào)位上氫的化學(xué)位移明顯向低場(chǎng)移動(dòng),這是因?yàn)镃2與2個(gè)帶負(fù)電的N相連,導(dǎo)致C2的電子云密度降低,同時(shí)離子液體中的陰離子易與呈酸性的咪唑環(huán)2號(hào)位上的氫形成氫鍵,使其受到的屏蔽作用減小,離子液體谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓的1HNMR圖譜上2號(hào)位氫的化學(xué)位移消失可能是實(shí)驗(yàn)的勻場(chǎng)時(shí)間不夠所致,鄭卓群［10］的工作中也出現(xiàn)過(guò)這樣的情況。2.1.3MS要確定離子液體的整體結(jié)構(gòu),需要同時(shí)包括陽(yáng)離子和陰離子的質(zhì)譜分析,以確定目標(biāo)產(chǎn)物的相對(duì)分子質(zhì)量。結(jié)果表明,所得到的谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓的陽(yáng)離子的質(zhì)荷比(m/z)為111.8,陰離子的m/z為146.7。綜合產(chǎn)物的IR、1HNMR及MS的結(jié)果,可以確定所合成的產(chǎn)物是谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓,其分子量為258.5,是一種淡黃色的粘稠液體。2.2催化劑的用量對(duì)阿斯匹林反應(yīng)的影響2.2.1離子液體與濃硫酸催化效果的對(duì)比分析實(shí)驗(yàn)考察了谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓離子液體對(duì)阿司匹林合成的催化效果,并與用濃硫酸為催化劑合成阿司匹林進(jìn)行了對(duì)比。在反應(yīng)溫度為50、60、70和80℃,反應(yīng)時(shí)間為20min,水楊酸與乙酸酐的摩爾比為1∶2,催化劑用量為1.00mmol條件下進(jìn)行了對(duì)比實(shí)驗(yàn),結(jié)果如圖2所示。由圖2可以看出,在相同反應(yīng)條件下,谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓離子液體對(duì)阿司匹林的合成具有較好的催化活性,且比濃硫酸的催化效果強(qiáng)。在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中可節(jié)約原料。隨著反應(yīng)溫度的升高,阿司匹林的產(chǎn)率先升高后降低,最佳反應(yīng)溫度為70℃。其原因是反應(yīng)溫度過(guò)低,催化劑活性得不到充分發(fā)揮,在選定時(shí)間內(nèi)反應(yīng)不完全,反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)率相對(duì)較低;而溫度過(guò)高,聚合副產(chǎn)物增加,所得到的產(chǎn)物產(chǎn)率也較低。2.2.2催化劑的用量對(duì)阿司匹林合成的影響在用2.76g(0.020mol)水楊酸、4.08g(0.040mol)乙酸酐條件下70℃反應(yīng)30min,所得結(jié)果如圖3所示。由圖可知,催化劑用量在0.74mmol時(shí)最為合適。此時(shí)阿司匹林的產(chǎn)率最高,催化劑太少,反應(yīng)速率較慢,在選定時(shí)間內(nèi)反應(yīng)不完全,產(chǎn)率較低。催化劑用量過(guò)多導(dǎo)致反應(yīng)體系的粘度增大,不利于反應(yīng)的進(jìn)行。2.2.3反應(yīng)時(shí)間對(duì)阿司匹林產(chǎn)率的影響用2.76g(0.020mol)水楊酸、4.08g(0.040mol)乙酸酐、0.75mmol氨基酸離子液體在70℃下反應(yīng),結(jié)果如圖4所示。由于水楊酸是較弱的酰化試劑,其對(duì)乙酸酐進(jìn)行?；癁榭赡嫫胶夥磻?yīng),隨著反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng),產(chǎn)物的濃度也明顯增加,當(dāng)增加到最大濃度后再繼續(xù)反應(yīng)反而會(huì)提高逆反應(yīng)的速度,使其最后超過(guò)正反應(yīng)速度,產(chǎn)物的產(chǎn)率反而下降。從上圖可以看出,反應(yīng)時(shí)間過(guò)短,反應(yīng)不完全,阿司匹林的產(chǎn)率較低;反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng),副產(chǎn)物增多,反應(yīng)產(chǎn)率也較低。反應(yīng)時(shí)間在20min時(shí)已達(dá)到較高的產(chǎn)率,但適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)率仍有所增加,故最終確定反應(yīng)時(shí)間為30min。2.2.4催化體系的重復(fù)使用性催化劑除了應(yīng)具有高活性外,重復(fù)使用性能也十分重要,重復(fù)使用可節(jié)約生產(chǎn)成本。氨基酸離子液體本身易溶于水且對(duì)環(huán)境無(wú)污染,真空抽濾的濾液經(jīng)真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去水等雜質(zhì)后可考察其重復(fù)使用性能,結(jié)果如表1所示。由于離子液體具有高沸點(diǎn)和較高的熱穩(wěn)定性,因而在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后采用減壓蒸餾回收后重復(fù)使用。但谷氨酸1-乙基-2-甲基咪唑鎓的咪唑環(huán)l位上的基團(tuán)在長(zhǎng)時(shí)間較高溫度條件下易向2位發(fā)生熱遷移,破壞離子液體的結(jié)構(gòu),從而造成熱穩(wěn)定性降低、催化性能減弱的現(xiàn)象。我們觀察重復(fù)回收的離子液體,發(fā)現(xiàn)其經(jīng)過(guò)5次使用后顏色略有變深。從表1還可以看出,雖然催化劑在重復(fù)使用后阿司匹林的產(chǎn)率有所降低,但在重復(fù)使用4次之后阿司匹林的產(chǎn)率仍然可達(dá)到60%以上。因此,該催化劑具有良好的重復(fù)使用性能。2.3鄰位取代物和甲基的振動(dòng)由阿司匹林的IR譜圖(圖5上)可以看出,3077cm－1處的吸收峰為環(huán)上C—H伸縮振動(dòng),受羧酸中締合羥基的影響,3200cm－1附近形成較寬的吸收峰;2935cm－1處為甲基對(duì)稱伸縮振動(dòng);1700cm－1附近為羰基的伸縮振動(dòng)峰;1605、1522和1483cm－1為苯環(huán)的骨架振動(dòng)吸收峰;1342cm－1處為甲基面外對(duì)稱擺動(dòng);751cm－1處的吸收峰為芳環(huán)的鄰位二取代的面外彎曲振動(dòng),表明該化合物為苯環(huán)的鄰位取代物。與阿司匹林的紅外標(biāo)準(zhǔn)譜圖(圖5下)對(duì)比表明,兩者幾乎完全一致。這表明所合成的目標(biāo)產(chǎn)物確為阿司匹林。3氨基酸1-乙基-2-甲基咪唑的合成2-甲基咪唑與溴乙烷在35℃下用恒溫磁力攪拌器攪拌8h,可合成溴化1-乙基-2-甲基咪唑;將溴化1-乙基-2-甲基咪唑鎓的水溶液通過(guò)強(qiáng)堿型陰離子交換樹(shù)脂得到氫氧化-乙基-2-甲基咪唑鎓;再與L-谷氨酸在170℃下恒溫磁力攪拌24h可合成目標(biāo)