從PKPD談舒普深的給藥方案

從PK/PD談舒普深的給藥方案寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院金海英一、背景介紹CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布（2013）細菌株數(shù)％細菌株數(shù)％大腸埃希菌1679427.21其他嗜血桿菌1770.29克雷伯菌屬1212119.64拉烏爾菌屬1140.18不動桿菌屬1012016.40多源菌屬750.12銅綠假單胞菌825713.38志賀菌屬770.12腸桿菌屬38166.18產(chǎn)堿桿菌520.08嗜麥芽窄食單胞菌24443.96奈瑟菌屬300.05變形桿菌屬18352.97羅爾斯頓菌屬280.05沙雷菌屬10591.71叢毛單胞菌250.04流感嗜血桿菌9681.57普羅威登菌屬210.03沙門菌屬8771.42氣單胞菌屬210.03檸檬酸桿菌屬7891.28黃桿菌屬150.02伯克霍爾德菌屬7701.25金桿菌屬150.02其他假單胞菌5230.85博特菌屬60.01摩根菌屬2980.48其他910.15莫拉菌屬2910.47合計61709100.0

藥代動力（PK）學(xué)參數(shù)

生物利用度(F)峰濃度(Cmax，Cpeak)達峰時間(Tmax或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke)血藥濃度——時間曲線下面積(AUC)藥效學(xué)(PD)參數(shù)體外：1.MIC/MBC2.殺菌曲線3.聯(lián)合藥敏試驗4.PAE,PASME,PALE體內(nèi)：1.ED50（動物）2.人體有效（率）體內(nèi)外綜合：血清殺菌滴度PK/PD綜合參數(shù)藥代動力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系圖二、給藥頻次計算方法時間CmaxMICT﹥MIC：時間依賴型血藥濃度簡單示意圖濃度同樣的AUC下，如果MIC比較大呢？MICT>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T>MIC%：血藥濃度超過MIC的時間與給藥間隔時間的比值T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔MIC90時間濃度時間MIC濃度T>MICTimeAboveMICPredictsβ-lactamEfficacyBacteriostaticandbactericidalactivityofβ-lactamsdependondurationoftimethatfreedruglevelsexceedMIC1Carbapenemshaveshortest%time>MICrequirementcomparedtopenicillinsandcephalosporins11.DrusanoGL.NatRevMicrobiol.2004;2:289-300.%Time>MICStatic(%)Bactericidal*(%)Cephalosporins35-4060-70Penicillins3050Carbapenems2040*3logreductionincolony-formingunits.MIC=minimuminhibitoryconcentration頭孢類：T>MIC>35~40%起效

T>MIC>60~70%保證有效細菌清除每天有24hX60%=14.4，需要至少維持14h頭孢哌酮/舒巴坦對產(chǎn)ESBLs菌株MIC分布PK/PD參數(shù)模擬（頭孢哌酮2g）MIC90（64ug/ml)MIC（8ug/ml)MIC（32ug/ml）不同的濃度直線和藥時曲線交叉，MIC=8時，維持時間約為7h,14.4÷7=2次。結(jié)合前面一張幻燈，每天至少給藥2次，才能抑制50%。腸桿菌科頭孢哌酮的折點(MICμg/ml)紙片法：S：≥21I：16-20R:≤15微量肉湯法：S：16I：32R:64浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院頭孢哌酮/舒巴坦對產(chǎn)ESBLs菌株MIC分布柱狀圖如果累計相加,60%產(chǎn)ESBLs的腸桿菌科被抑制，MIC需要到162014年1.1~12.31舒普深對鮑曼不動耐藥率（紙片法）>21mm(相當(dāng)于16ug/l)，柱狀圖如果累計相加，累積抑菌率>70%PK/PD參數(shù)模擬

（頭孢哌酮2g不同腎功能下的藥時曲線）

T>MICs60%以上MIC（8ug/ml)MIC（32ug/ml)16ug/ml不到6小時由此得出：MIC=16時，維持時間約為5-6h,14.4÷5=3次。每天至少給藥3次，才能抑制60%。如果抑制80-90%呢？用PK/PD參數(shù)確定細菌對藥物敏感限1.涉及的參數(shù)：單次靜脈給藥某劑量時的Cmax，T1/2

，TimeoverMIC=40%2.涉及的公式：一級動力學(xué)過程有公式：A=A0（1/2）n3.計算結(jié)果：q8h給藥比q12h給藥的敏感限低

對于時間依賴的抗菌藥，適當(dāng)增加給藥次數(shù)或縮短給藥間隔（如果可能的話），有時可使處于中介的細菌變?yōu)槊舾?3藥效學(xué)/藥動學(xué)（PK/PD）原則——頭孢哌酮-舒巴坦PK/PD參數(shù)不動桿菌屬大腸埃希菌銅綠假單胞菌產(chǎn)氣腸桿菌T>MIC90(%)頭孢哌酮-舒巴坦2gq8h和3克q12h在難治的革蘭陰性耐藥菌中T>MIC90%均達到50％以上嗜麥芽窄食單胞菌陰溝腸桿菌頭孢哌酮-舒巴坦不同給藥間隔下療效比較T>MIC90(%)3gQ8