免疫學(xué)免疫耐受

免疫耐受

(immunologicaltolerance)

教師：齊靜姣DepartmentofImmunology

1.掌握免疫耐受的概念、特點(diǎn)

2.熟悉免疫耐受的機(jī)制及形成的因素T、B細(xì)胞耐受的特點(diǎn)3.了解免疫耐受的人工誘導(dǎo)了解免疫耐受的臨床意義

學(xué)習(xí)要求概述免疫耐受(immunologicaltolerance)：指一定條件下機(jī)體免疫系統(tǒng)接受某種抗原刺激后產(chǎn)生的特異性免疫無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。

是一種負(fù)免疫應(yīng)答；需經(jīng)抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生；有一定的潛伏期；對(duì)抗原具有特異性和記憶性。免疫耐受特點(diǎn)免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制的區(qū)別免疫耐受：是指機(jī)體對(duì)某種抗原的特異性免疫無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。免疫抑制：是指機(jī)體對(duì)任何抗原均不反應(yīng)或反應(yīng)減弱的無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。免疫缺陷:是指機(jī)體對(duì)所有抗原缺乏某一特定類(lèi)型或全部免疫應(yīng)答。

原因：①遺傳所致免疫系統(tǒng)缺陷或免疫功能障礙；

②后天應(yīng)用免疫抑制劑、射線或抗淋巴細(xì)胞血清等影響免疫系統(tǒng)功能正常發(fā)揮。耐受原：能誘導(dǎo)免疫耐受的抗原。免疫耐受按其形成特點(diǎn)分為:自身耐受：機(jī)體對(duì)自身抗原的不應(yīng)答狀態(tài)，又稱(chēng)天然耐受。獲得性耐受：由外來(lái)抗原誘導(dǎo)的不應(yīng)答狀態(tài)，或稱(chēng)人工誘導(dǎo)的免疫耐受。第一節(jié)免疫耐受的發(fā)現(xiàn)和

人工誘導(dǎo)的免疫耐受一、天然免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)胚胎期嵌合體形成中的耐受

胚胎期接觸抗原可致天然免疫耐受。是由于胚胎期免疫功能尚未成熟。Owen的觀察于1945年首先報(bào)道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象——天然免疫耐受異卵雙生的牛

構(gòu)成血型嵌合體天然免疫耐受：是指在胚胎期接觸某種抗原所致的，生來(lái)就具備的針對(duì)這一抗原產(chǎn)生的特異性無(wú)反應(yīng)性。二、在胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受實(shí)驗(yàn)胚胎期，當(dāng)免疫細(xì)胞尚未發(fā)育成熟時(shí)，若接觸某種抗原可人工誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)其產(chǎn)生免疫耐受，——人工免疫耐受。小鼠新生期免疫耐受的誘導(dǎo)1953年Medawar等人成功復(fù)制出新生期誘導(dǎo)免疫耐受的動(dòng)物模型。將CBA(H-2k)系小鼠的骨髓注入新生期A(H-2a)系小鼠體內(nèi)。Balb/c(H-2d)系小鼠圖：免疫耐受實(shí)驗(yàn)的誘導(dǎo)

在胚胎發(fā)育期形成的免疫耐受原則上可長(zhǎng)期持續(xù)，不會(huì)輕易打破。而后天形成的耐受，可持續(xù)一段時(shí)間，可隨誘導(dǎo)因素的消失而解除。

第二節(jié)免疫耐受的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)和特點(diǎn)一、免疫耐受的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)

T細(xì)胞和（或）B細(xì)胞對(duì)抗原的特異性無(wú)應(yīng)答；證實(shí)了免疫耐受具有特異性。二、T、B細(xì)胞免疫耐受的特點(diǎn)T細(xì)胞耐受和B細(xì)胞耐受10μgT細(xì)胞耐受：是指T細(xì)胞接觸抗原后出現(xiàn)的特異性免疫無(wú)應(yīng)答狀態(tài)，易于誘導(dǎo)，所需抗原劑量低，而且發(fā)生快（24小時(shí)內(nèi)達(dá)高峰)，耐受持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（數(shù)月～數(shù)年）。B細(xì)胞耐受：是指B細(xì)胞接觸抗原后出現(xiàn)的特異性免疫無(wú)應(yīng)答狀態(tài)，需要較大劑量的抗原誘導(dǎo)，所需時(shí)間較長(zhǎng)，B細(xì)胞耐受持續(xù)時(shí)間短（數(shù)周）。一、抗原因素1.抗原的性狀一般而言，小分子、可溶性、非聚合狀態(tài)的以及與機(jī)體遺傳背景接近的抗原多為耐受原。2.抗原劑量低劑量抗原低帶耐受高劑量抗原高帶耐受

第三節(jié)影響免疫耐受形成的因素抗原劑量與免疫耐受低帶耐受：Ag劑量過(guò)低，不足以誘導(dǎo)T細(xì)胞活化。高帶耐受：Ag劑量過(guò)高，可導(dǎo)致效應(yīng)淋巴細(xì)胞凋亡，或誘導(dǎo)抑制性T細(xì)胞活化，抑制免疫應(yīng)答。

低帶耐受和高帶耐受的主要特點(diǎn)低帶耐受高帶耐受誘生抗原小劑量TD抗原大劑量TD或TI抗原參與細(xì)胞T細(xì)胞T、B細(xì)胞產(chǎn)生速度快，1天慢，8～15天持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),120～135天短，40～50天3.抗原的持續(xù)存在可抑制新生的免疫活性細(xì)胞，從而維持免疫耐受。4.抗原表位特點(diǎn)表位為耐受原表位5.抗原的注射途徑耐受由易到難口服、靜脈注射＞腹腔＞肌肉＞皮下二、機(jī)體因素

1.年齡或免疫系統(tǒng)的成熟程度誘導(dǎo)建立免疫耐受由易到難:胚胎期＞新生期＞成年期（易誘導(dǎo)免疫耐受）（不易誘導(dǎo)免疫耐受）2.動(dòng)物的種屬和品系

免疫耐受誘導(dǎo)和維持的難易程度隨動(dòng)物種屬、品系不同而異。

大鼠、小鼠——胚胎期、新生期均易誘導(dǎo)家兔、有蹄類(lèi)、靈長(zhǎng)類(lèi)——只在胚胎期敏感同一種屬不同品系動(dòng)物誘導(dǎo)免疫耐受也有很大差異，與遺傳因素密切相關(guān)：

HGG(0.1mg)--C57BL/6小鼠

可產(chǎn)生免疫耐受

HGG(1.0mg)--A/J小鼠

才產(chǎn)生免疫耐受

HGG(10mg)--

Balb/c小鼠

難產(chǎn)生免疫耐受3.免疫抑制措施的聯(lián)合應(yīng)用

對(duì)成年動(dòng)物單獨(dú)使用抗原一般不易建立免疫耐受，需與免疫抑制措施聯(lián)合作用方可，主要有：①

注射抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體-破壞相應(yīng)淋巴細(xì)胞②

應(yīng)用大劑量免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢酶素A或FK506)-抑制免疫應(yīng)答③全身亞致死量X線照射-破壞胸腺及外周淋巴器官的成熟淋巴細(xì)胞④胸導(dǎo)管引流-除去循環(huán)中的淋巴細(xì)胞克隆清除和免疫忽視克隆無(wú)能及不活化免疫抑制第四節(jié)免疫耐受的形成機(jī)制免疫耐受按其形成時(shí)期不同，分為：中樞耐受(centraltolerance)：指在胚胎期及出生后，中樞免疫器官中的未成熟T、B細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中，與自身抗原結(jié)合相互作用后形成的免疫耐受。外周耐受（peripheraltolerance)：指外周免疫器官中成熟的T、B細(xì)胞，遇到外源性抗原或自身抗原與之結(jié)合相互作用后，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。

一、胸腺內(nèi)T細(xì)胞中樞免疫耐受機(jī)制

T細(xì)胞在胸腺發(fā)育中的陰性選擇，導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞被克隆清除；自身抗原：一類(lèi)為各組織細(xì)胞普遍存在的自身抗原，另一類(lèi)為組織特異性抗原。自身抗原所致的中樞耐受

體內(nèi)各組織細(xì)胞普遍存在的自身抗原可表達(dá)于胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)不成熟T、B細(xì)胞在胸腺和骨髓中分化發(fā)育時(shí)，識(shí)別自身抗原而導(dǎo)致克隆消除，從而產(chǎn)生自身免疫耐受。體內(nèi)某些器官表達(dá)的組織特異性抗原，在自身免疫調(diào)節(jié)基因編碼蛋白的調(diào)控下，可在胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，從而發(fā)生針對(duì)組織特異性抗原的T、B細(xì)胞的清除。二、外周T細(xì)胞免疫耐受機(jī)制1.克隆無(wú)能(clonalanergy)：指T細(xì)胞接觸自身抗原后，因缺乏活化所需的雙信號(hào)，而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞不能充分活化，處于克隆無(wú)能狀態(tài)。

原因：1）自身組織細(xì)胞不表達(dá)MHCⅡ類(lèi)分子，不能將組織特異性自身抗原提呈給CD4+自身反應(yīng)性Th細(xì)胞；2）不成熟DC提呈自身抗原，通常不表達(dá)或低表達(dá)共刺激分子；在外周耐受中，自身應(yīng)答細(xì)胞常以克隆無(wú)能或不活化狀態(tài)存在。

2.克隆忽視（clonalignorance)：

指自身反應(yīng)性T細(xì)胞與相應(yīng)組織特異性自身抗原并存，不發(fā)生免疫應(yīng)答的狀態(tài)。原因：1）體內(nèi)有些組織特異性自身抗原表達(dá)過(guò)低，雖經(jīng)活化APC提呈，但提呈的自身抗原肽數(shù)量太低，不能向自身反應(yīng)性T細(xì)胞傳遞活化信息，即形成“低帶耐受”。2）自身反應(yīng)性T細(xì)胞與相應(yīng)組織特異性自身抗原的親和力低，不能有效產(chǎn)生T細(xì)胞活化的第一信號(hào)，使T細(xì)胞不能有效活化，從而產(chǎn)生免疫耐受。

3.克隆清除（clonaldeletion)：

在外周免疫器官中，成熟T細(xì)胞反復(fù)持續(xù)接受相應(yīng)抗原刺激后活化，可高表達(dá)Fas和FasL，從而誘導(dǎo)自身和鄰近活化淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡而被清除。4.克隆衰竭（clonalexhaustion)：過(guò)強(qiáng)免疫應(yīng)答可使淋巴細(xì)胞克隆增生過(guò)度，在短時(shí)間內(nèi)分化為效應(yīng)細(xì)胞，可通過(guò)Fas/FasL介導(dǎo)AICD，引起特異性T細(xì)胞克隆衰竭，最終導(dǎo)致免疫耐受。5.機(jī)體抑制性免疫調(diào)節(jié)機(jī)制(1)CTLA-4的作用(2)抑制性CK的作用

CD4+Th2產(chǎn)生的IL-10，能抑制Mφ活化；CD