抗菌藥物臨床應用進展劉又寧

抗菌藥物的臨床應用進展解放軍總醫(yī)院呼吸科劉又寧國內臨床各類抗菌藥物應用比例抗菌藥物比例(%)-內酰胺類50.9頭孢菌素類31.9青霉素類19.0喹諾酮類19.6氨基糖甙類8.4大環(huán)內脂類4.0其他17.1

青霉素類天然青霉素(如青霉素G)耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)廣譜青霉素(如氨芐青霉素)頭孢菌素類第一代(如頭孢唑林)第二代(如頭孢呋新)第三代(如頭孢哌酮)第四代(如頭孢匹羅)非典型-內酰胺類

-內酰胺酶抑制劑(如舒巴坦)單環(huán)類(氨曲南)頭霉素類(如頭孢美唑)碳青霉烯類(如亞胺培南)頭孢烯類(如氟氧頭孢)-內酰胺環(huán)結構圖(1)

NSCOOHOR-CONH青霉素主核6-氨基青霉烷酸的基本結構（：-內酰胺環(huán)）SCOOHR1-CONHONR

-內酰胺酶作用點-內酰胺環(huán)結構圖(2)

頭孢菌素主核7-氨基頭孢烷酸的基本結構（：-內酰胺環(huán)）-內酰胺抗生素對抗-內酰胺

酶的水解作用的途徑提高-內酰胺抗生素對-內酰胺酶的穩(wěn)定性，使其不被破壞。比如伊米培能等碳青霉烯類抗生素對-內酰胺酶高度穩(wěn)定，一般不被-內酰胺酶水解，只有非常少見的金屬酶（見附表）才能水解掉碳青霉烯類抗生素；將一種-內酰胺抗生素與其他藥物或-內酰胺酶抑制劑組成合劑，用另一種藥物（大多為-內酰胺抗生素）或酶抑制劑來對抗、抑制-內酰胺酶，保護原來的藥物不被破壞，仍然發(fā)揮抗菌作用。其中，-內酰胺抗生素與酶抑制劑組成的復合制劑在臨床上應用更為普遍。三種酶抑制劑對不同類型-內酰胺酶抑制能力比較（2）-內酰胺酶（分子結構分型）IC50（μM）克拉維酸舒巴坦他唑巴坦A類PC1（金黃色葡萄球菌）TEM-1TEM-2TEM-6TEM-12SHV-1SHV-2SHV-5B類L1C類P99BIL-1FOX-1D類OXA-10.030.090.180.120.0120.030.050.01>400>100360>1001.80.086.18.70.450.085172.80.63>4005.618>1004.70.030.040.050.170.0130.140.130.08>4000.0093.21001.4注：1.IC50為50%酶活性被抑制時的-內酰胺酶抑制劑濃度2.數據摘自:BushK,etal.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-1233目前臨床應用的各種

-內酰胺抗生素/酶抑制劑一覽阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦派拉西林/他唑巴坦-內酰胺抗生素與酶抑制劑的組合原則應當強調指出的是，不是任意一種-內酰胺抗生素隨便與一種酶抑制劑就能組成新藥。兩藥組合應符合以下原則:-1.配伍用后毒性不增加但有良好的協(xié)同殺菌作用;-2.兩藥的藥代動力學特征應非常相似，比如達峰時間、排泄途徑以及在臟器中的濃度與分布等應盡量接近。否則就失去了二藥伍用制成合劑的價值。超廣譜-內酰胺酶隨著第三代頭孢菌素在我國的廣泛應用，產超廣譜-內酰胺酶（ESBLs）的細菌越來越常見大多數第三代頭孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我國不同地區(qū)、不同醫(yī)院細菌產生ESBLs的能力有所不同，以較常產ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌為例，其產ESBLs的比例在1350%或更高一般第三代頭孢菌素應用得越早、越普遍的地區(qū)細菌產生ESBLs的比例越高。我國廣州、深圳等城市細菌產生ESBLs的現(xiàn)象比較嚴懲第三代頭孢菌素耐藥情況也很顯著。有的學者建議，醫(yī)院內細菌對第三代頭孢菌素的耐藥率一旦超過30%，就應當暫停其使用而策略性更換藥物。各類抗生素對產ESBLs細菌的體抗菌外活性(1)抗生素MICrMIC50MIC90敏感率(%)中介率(%)耐藥率(%)(mg/L)(mg/L)(mg/L)氨芐西林64~>64>64>6400100

阿莫西林64~>64>64>6400100替卡西林128~>128>128>12802.5697.43哌拉西林32~>128>128>12807.6992.31美洛西林32~>64>64>64020.579.5阿莫西林/克拉維酸8/4~>64/3264/3264/322.5633.2864.16替卡西林/克拉維酸32/2~>128/264/2128/22.5653.7643.68氨卞西林/舒巴坦

4/2~>64/3216/864/3215.3635.8448.8美洛西林/舒巴坦2/4~>64/432/464/417.9279.522.56頭孢哌酮/舒巴坦4/4~>64/6416/1632/3256.3241.122.56派拉西林/他唑巴坦8/4~>128/416/464/453.7643.682.56各類抗生素對產ESBLs細菌的體抗菌外活性(2)抗生素MICrMIC50MIC90敏感率中介率耐藥率(mg/L)(mg/L)(mg/L)(%)(%)(%)頭孢哌酮32~>64>64>6402.5697.43頭孢他啶<0.5~>6441667.677.7325.6頭孢地嗪64~>64>64>6402.5697.43頭孢吡肟<1~64166441.0338.4620.51頭孢美唑1~>6421692.322.565.13頭孢西丁<0.5~>642894.882.562.56拉氧頭孢<0.5~>64<0.06197.4402.56伊米培能<0.5<0.5<0.510000美羅培南<0.5<0.5<0.510000復方磺胺甲惡唑<0.25/4.8~>32/608>32/60>32/6030.77069.23環(huán)丙沙星<0.06~>88>841.032.5656.41左旋氧氟沙星<0.06~>84>843.5910.2646.15阿米卡星<0.5~>64<0.06>6484.622.5612.82根據我們的實驗結果，一些晚近在我國臨床開始應用的復合制劑如派拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等對產ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌的抗菌活性（MIC）還比較滿意，而應用時間較久的藥物存在著不同程度的耐藥情況產ESBLs細菌之所以對酶抑制劑耐藥，其原因之一可能與ESBLs產量大而酶抑制劑劑量相對不足有關。在此種情況下如增大藥量仍可能是有效的。我們的MIC實驗結果也表明，其中相當大的比例是“中敏”，提示增大酶抑制劑或復合制劑的用量仍然可能有效。治療產ESBLs細菌感染的抗生素選擇-內酰胺抗生素/-內酰胺酶抑制劑頭霉素類抗生素（如頭孢西丁、頭孢美唑等）碳青霉烯類抗生素頭孢菌素（包括第四代）不推薦使用非-內酰胺類抗生素（如氨基甙類、喹諾酮類），但也可能通過其他機制產生耐藥AmpC-內酰胺酶AmpC-內酰胺酶的分類根據其編碼基因的存在位置可分為：1.質粒型AmpC-內酰胺酶2.染色體型AmpC-內酰胺酶根據其表達水平是否能被-內酰胺抗生素等誘導可分為：1.誘導性AmpC-內酰胺酶2.非誘導性AmpC-內酰胺酶染色體型AmpC-內酰胺酶誘導性AmpC-內酰胺酶：存在于陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩氏摩根氏菌、粘質沙雷氏菌、普羅威登氏菌、耶爾森氏菌、變形桿菌、不動桿菌及銅綠假單包菌等菌中非誘導性AmpC-內酰胺酶：存在于大腸桿菌、克雷伯桿菌及志賀氏菌等菌中質粒型AmpC-內酰胺酶報道者報道時間發(fā)現(xiàn)國家或地區(qū)產酶細菌MIR-1Papanicolaou等1990美國肺炎克雷伯桿菌CMY-1Bauernfeind等1989韓國肺炎克雷伯桿菌BIL-1Fosberry等1994巴基斯坦大腸桿菌FOX-1GonzalezLeiza等1994阿根廷肺炎克雷伯桿菌CMY-2Bauernfeind等1996希臘、土耳其、德國、美國肺炎克雷伯桿菌MOX-1Horri等1994日本肺炎克雷伯桿菌DHA-1Barnaud等1998沙特阿拉伯腸炎沙門氏桿菌LAT-1Tzouvelekis等1993希臘肺炎克雷伯桿菌FOX-2Bauernfeind等1997危地馬拉大腸桿菌ACT-1Bradford等1997美國肺炎克雷伯桿菌FOX-3Marchese等1998意大利產酸克雷伯桿菌LAT-2Gazouli等1996希臘肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌、產氣腸桿菌CMY-3Bret等1998法國奇異變形桿菌CMY-4Verdet等1998突尼斯奇異變形桿菌ACC-1Bauernfeind等1998德國肺炎克雷伯桿菌LAT-3Gazouli等1998希臘大腸桿菌LAT-4Gazouli等1998希臘大腸桿菌MOX-2Boyer-Mariotte等1998希臘肺炎克雷伯桿菌CMY—5Wu等1999瑞典產酸克雷伯桿菌CMY-8Yan等2000臺灣肺炎克雷伯桿菌DHA-2Fortineau等2001法國肺炎克雷伯桿菌除DHA-1/2外，其他質粒型AmpC-內酰胺酶的表達水平不受-內酰胺抗生素等因素的影響-內酰胺抗生素對高產AmpC酶細菌的體外抗菌活性高產AmpC酶的細菌對大多數-內酰胺類抗生素(包括青霉素類、頭霉素類、單環(huán)類抗生素及絕大多數頭孢菌素類）均表現(xiàn)為耐藥。第四代頭孢菌素頭孢吡肟、頭孢匹羅以及碳青霉烯類抗生素對高產AmpC酶的細菌具有較好的抗菌活性?？股豈IC90敏感率(%)頭孢孟多>1280頭孢尼西>1288頭孢哌酮1288頭孢噻肟>12824頭孢唑肟>12830頭孢他啶12832頭孢匹羅(HR-810)3280頭孢吡肟(BMY-28142)896氨曲南6436拉氧頭孢12860伊米培能4100SandersCCandSandersWEJr，JInfectDis，1986，154(5):792-800-內酰胺抗生素對高產AmpC酶細菌的體個抗菌活性-內酰胺抗生素對誘導性

AmpC酶的誘導能力強頭霉素類和碳青霉烯類氨基青霉素類羧芐西林、替卡西林酰脲類青霉素第一、二、三代頭孢菌素克拉維酸第四代頭孢菌素弱青霉烷砜類酶抑制劑（舒巴坦、他唑巴坦）氨曲南

誘導能力-內酰胺抗生素產AmpC酶細菌感染的抗生素選擇第四代頭孢菌素碳青霉烯類抗生素對其敏感的非-內酰胺類抗生(如氨基甙類、喹諾酮類)，但也可能通過其他機制產生耐藥喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物的長處

如口服吸收好，臨床應用方便，較少有過敏反應發(fā)生，抗菌譜較廣，組織穿透力強，在肺組織濃度高，對軍團菌等細胞內臨床應用的主要有：諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、培氧沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氟沙星，其中絕大多數國內已能生產。應用喹諾酮藥物應注意的問題

喹諾酮類藥物雖有口服吸收好，臨床應用方便，較少有過敏反應，抗菌譜廣，組織細胞穿透力強等許多優(yōu)點，但也有以下不足。（1）神經系統(tǒng)不良反應如頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等發(fā)生率較高，嚴懲時可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。（2）因有潛在催畸作用及影響幼年動物的骨關節(jié)發(fā)育，孕婦及兒童不宜應用。（3）雖然MIC比較理想，但一般血藥濃度不很高，決定殺菌活性的Cmax/MIC并不十分理想。應用喹諾酮藥物應注意的問題

（4）一些早期開發(fā)的藥物有較嚴懲的不良藥物相互作用，比如依諾沙星可升高血中茶堿濃度50-60%之多。（5）在我國某些細菌對喹諾酮類藥物的耐藥發(fā)展很快。比如在我院大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株1990年為3%，1993年迅速上升到34%，而近年多個大醫(yī)院ICU報告大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株高達70%以上。因細菌在喹諾酮藥物間有交叉耐藥性，此種現(xiàn)象如持續(xù)發(fā)展，后果不堪設想。耐藥菌株的迅速增多，也從側面說明我們一定程度的濫用現(xiàn)象。最近才開始在臨床應用的曲伐沙星，在亞洲地區(qū)就有21.6%大腸桿菌對其耐藥。喹諾酮的傳統(tǒng)分類開發(fā)年代適應癥范圍抗菌能力第一代萘定酸1962-1969尿路感染抗菌譜窄作用弱第二代吡派酸1970-1975尿路及胃腸道感染抗菌譜窄作用中等第三代氧氟沙星1976-適用于各系統(tǒng)感染廣譜作用較強環(huán)丙沙星等喹諾酮的新分類方法第一代第二代第三代第四代藥物萘定酸吡派酸氧氟沙星環(huán)丙沙星等帕珠沙星司帕沙星等曲伐沙星莫西沙星等抗菌譜Gˉ桿菌Gˉ桿菌為主Gˉ桿菌G+球菌Gˉ桿菌G+球菌厭氧菌應用范圍尿路感染或腸道感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染90年代以后開發(fā)的喹諾酮類藥物1洛美沙星(lomefloxacin)Bareon北陸19902妥舒沙星(tosufloxacen)Ozex富山化學19903替馬沙星(temafloxacin)TemacAbbott19914蘆氟沙星(rafloxacin)TebraxinMediolanum19925氟羅沙星(fleroxacin)Magalocin杏林19926司帕沙星(sparfloxacin)Spara大日本19937鈉地沙星(nadifloxacin)Acnatim大冢19938左氟沙星(levofloxacin)Cravit第一制藥19949格帕沙星(grepafloxacin)Vaxar大冢199610曲伐沙星(trovafloxacin)TrovanPfizer199711阿拉沙星(alatrafloxacin)TrovanIVPfizer199712巴羅沙星(balofloxacin)中外13帕珠沙星(pazufloxacin)富山化學14克林沙星(clinafloxacin)WamerLanbred15格替沙星(gatifloxacin)杏林16魯麗沙星(prulifloxacin)明治制果17莫西沙星(moxifloxacin)Bayer新喹諾酮類藥物的特點

在抗菌活性方面主要表現(xiàn)在對革蘭氏陽性細菌、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌、立克次體、結核桿菌、非結核分枝桿菌的活性增強。比如環(huán)丙沙星等80年代以前開發(fā)的典型氟喹諾酮對肺炎鏈球菌活性與厭氧菌活性較低，不能作為社會獲得性肺炎與厭氧菌感染的經驗治療藥物，而表中列舉的藥物大多可首選作為社會獲得性肺炎的經驗治療，其中一部分也用作厭氧菌感染的治療。一般說新喹諾酮藥物對革蘭氏陰性桿菌的活性沒有明顯增強，對銅綠假單胞菌的活性可能還不如環(huán)丙沙星。喹諾酮類抗菌藥物的耐藥問題大環(huán)內酯類抗生素

抗菌活性與藥動學特點：

目前應用的大環(huán)內酯類藥物，其抗菌活性范圍主要在于G+球菌、G-球菌、G+桿菌及支原體、衣原體、軍團菌等，除個別新的品種外，一般對G-桿菌無效。以紅霉素為代表的傳統(tǒng)藥物，因其消化道副作用較大，病人順應性差，臨床應用受到限制。但此類藥物組織穿透能力極強，組織中濃度往往是血中的數倍甚至十幾倍，彌補了血漿濃度不高的缺點；并且，細胞內濃度大于細胞外濃度，有利于殺滅在細胞內繁殖的病原體。大環(huán)內酯類抗生素的分類（1）分類代表性藥物外文名紅霉素rythromycin甲基紅霉素clarithromycin14員大環(huán)內酯紅霉素類羅紅霉素roxithromycin氟紅霉素flurithromycyn地紅霉素dirithromycin15員環(huán)大環(huán)內酯氮紅霉素類阿奇霉素azithromycin大環(huán)內酯類抗生素的分類分類代表性藥物外文名白霉素類吉他霉素kitaxamycin羅他霉素rokitamycin交沙霉素類交沙霉素jlsamycin麥迪霉素類麥迪霉素midecamycin16員環(huán)大環(huán)內酯醋酸麥迪霉素miocamycin螺旋霉素類螺旋霉素spiramycin乙酰螺旋霉素acetyspiramycin薔薇霉素類羅沙米星rosamycin新大環(huán)內酯類藥代動力學與紅霉素的比較藥名劑量（mg）峰濃度（mg/L）達峰時間（h）清除半衰期（h）紅霉素5000.3~21.21.6克拉霉素400