醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：10.移植免疫、腫瘤免疫

1腫瘤免疫免疫學(xué)教研室TumorImmunity122TableofContentS1:腫瘤抗原***

S2:機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制（熟悉）S3:腫瘤的免疫逃逸機(jī)制***

S4:腫瘤的免疫學(xué)檢驗(yàn)與治療（了解）2概述腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說（immunesurveillance）與免疫監(jiān)視作用免疫系統(tǒng)可監(jiān)視腫瘤的發(fā)生并及時(shí)清除癌變細(xì)胞；免疫監(jiān)視功能低下則可發(fā)生腫瘤。--Burnetin1967334免疫監(jiān)視的證據(jù)

——淋巴細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤tumorCellularinfiltrate4免疫監(jiān)視的證據(jù)

——免疫缺陷與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)

原發(fā)性免疫缺陷淋巴瘤Burkitt’s

淋巴瘤

瘧疾

繼發(fā)性性免疫缺陷淋巴瘤,宮頸癌,肝癌,皮膚癌,Kaposi’s肉瘤.自身免疫淋巴瘤腫瘤免疫缺陷的病因55腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞有無差別？-腫瘤抗原概念

腫瘤抗原tumorantigens是指腫瘤細(xì)胞在發(fā)生發(fā)展過程中新出現(xiàn)或過度表達(dá)的蛋白或多肽分子的總稱。腫瘤抗原的存在是腫瘤免疫的重要理論基礎(chǔ)。667腫瘤抗原的分類根據(jù)腫瘤抗原的特異性腫瘤特異性抗原腫瘤相關(guān)抗原根據(jù)腫瘤抗原產(chǎn)生機(jī)制

理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤的抗原78腫瘤特異性抗原

（tumorspecificantigens，TSA）僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的抗原特異性腫瘤特異性移植抗原89腫瘤相關(guān)抗原

（tumorassociatedantigens，TAA）

非腫瘤細(xì)胞所特有，正常細(xì)胞也有微量表達(dá)，細(xì)胞癌變時(shí)表達(dá)量明顯增加無腫瘤特異性包括分化抗原、胚胎抗原（AFP、CEA）等910胚胎發(fā)育期由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，出生后逐漸消失或表達(dá)量很低當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)，受抑制的基因脫阻遏，胚胎抗原重新合成，大量表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，也可分泌到血清中

甲胎蛋白(AFP)

癌胚抗原(CEA)胚胎抗原1011分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黃囊產(chǎn)生的70kDa的糖蛋白正常濃度≤25ug/L肝細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，血清中含量急劇增加，常超過300ug/L肝癌早期篩查、診斷、判斷療效和監(jiān)視復(fù)發(fā)的一項(xiàng)重要免疫學(xué)指標(biāo)甲胎蛋白(AFP)1112最初在結(jié)腸癌和直腸癌組織中檢出高水平出現(xiàn)于2-6月胎兒腸、胰和肝臟等組織正常機(jī)體，消化道分泌后大多進(jìn)入腸腔，血清中水平極低（＜2.5ug/L）細(xì)胞癌變時(shí)，進(jìn)入血液，血清水平增高非消化道特異性的腫瘤抗原臨床觀察CEA動(dòng)態(tài)水平，有助于判斷療效及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移癌胚抗原(CEA)1213化學(xué)致癌物理化因素誘生的腫瘤抗原特點(diǎn)：特異性高,個(gè)體特異性、組織特異性1314病毒誘生的腫瘤抗原DNA病毒、RNA病毒；低特異性：病毒特異性無種屬，組織特異性抗原性強(qiáng)病毒大鼠小鼠豚鼠TAA1415病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒腫瘤(腫瘤抗原)EBVB細(xì)胞淋巴瘤鼻咽癌HPV宮頸癌(E6、E7)HBV、HCV原發(fā)性肝癌HTLV-1T細(xì)胞白血病1516突變的癌基因與抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)Ras原癌基因P53抑癌基因----惡性腫瘤中最常見的突變基因，點(diǎn)突變。自發(fā)性腫瘤的抗原161717TableofContentS1:腫瘤抗原S2:機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制（了解）

■P1:天然免疫■P2:細(xì)胞免疫與體液免疫

S3:腫瘤的免疫逃逸機(jī)制S4:腫瘤的免疫學(xué)檢驗(yàn)S5:腫瘤的免疫治療1718問題：假設(shè)你是一個(gè)腫瘤細(xì)胞，你將如何逃避免疫系統(tǒng)的攻擊？181919TableofContentS1:腫瘤抗原S2:機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制S3:腫瘤的免疫逃逸機(jī)制

S4:腫瘤的免疫學(xué)檢驗(yàn)與治療1920與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素腫瘤細(xì)胞的抗原缺失及抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低下或缺失腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被封閉腫瘤抗原的加工、提呈發(fā)生障礙腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制或耐受腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡或者抗凋亡腫瘤細(xì)胞的漏逸20缺乏有效抗原

2122免疫逃逸抗原調(diào)變

宿主對(duì)腫瘤抗原的體液免疫應(yīng)答可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原表位的減少或丟失，使腫瘤細(xì)胞不易被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而逃避免疫攻擊。22缺乏MH

C

I

類分子

23

缺乏協(xié)同刺激分子

2425MHC-I類分子的異常表達(dá)

2526封閉因子的作用

26腫瘤細(xì)胞如何逃逸免疫攻擊？腫瘤導(dǎo)致免疫抑制或耐受腫瘤細(xì)胞可直接侵犯免疫器官分泌免疫抑制因子2727Fas信號(hào)傳導(dǎo)缺陷或抗凋亡分子過表達(dá)28腫瘤細(xì)胞如何逃逸免疫攻擊？腫瘤細(xì)胞的“漏逸”腫瘤細(xì)胞大量增殖壓倒抗腫瘤免疫效應(yīng)292930與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素機(jī)體免疫系統(tǒng)功能障礙先天性免疫缺陷后天獲得性免疫功能低下者腫瘤直接或間接抑制機(jī)體免疫功能惡性腫瘤可直接侵犯免疫器官激活體內(nèi)抑制性免疫細(xì)胞30腫瘤的免疫診斷檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物：血清及細(xì)胞的標(biāo)志物相關(guān)抗體；放射免疫顯影診斷腫瘤患者免疫功能狀態(tài)評(píng)估等31腫瘤的免疫學(xué)檢驗(yàn)31抗原名稱腫瘤AFP原發(fā)性肝細(xì)胞癌CEA直結(jié)腸癌CA199胰腺癌PSA前列腺癌CA125卵巢癌CD分子白血病，淋巴瘤腫瘤免疫診斷32腫瘤的免疫防治主動(dòng)免疫療法非特異免疫治療卡介苗、短小棒狀桿菌、酵母多糖、香菇多糖等，非特異性刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)。33免疫學(xué)在腫瘤診斷和防治中有何作用？

33腫瘤的免疫防治主動(dòng)免疫療法特異免疫治療輸入具有抗原性的腫瘤疫苗，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫，以達(dá)到治療腫瘤、預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的目的34免疫學(xué)在腫瘤診斷和防治中有何作用？

34腫瘤的免疫防治抗體療法利用靶向腫瘤細(xì)胞或腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移關(guān)鍵因子的人源化單克隆抗體進(jìn)行的治療。如：

抗CD20嵌合抗體rituximab--B細(xì)胞淋巴瘤

抗CD52人源化抗體alemtuzumab--B細(xì)胞慢性白血病

抗HER-2人源化抗體trastuzumab--HER-2陽性乳腺癌

抗VEGF人源化單抗bevacizumab--轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌等35免疫學(xué)在腫瘤診斷和防治中有何作用？

35腫瘤的免疫防治免疫導(dǎo)向療法將具細(xì)胞毒作用的殺傷因子與腫瘤單克隆抗體偶聯(lián)制成“生物導(dǎo)彈”，利用單抗將殺傷因子“導(dǎo)向”病灶，殺傷腫瘤細(xì)胞。

已上市：攜帶90Y的抗CD20抗體0ibritumomab，攜帶131I的抗CD20抗體tosituzumab36免疫學(xué)在腫瘤診斷和防治中有何作用？

3637LAK（lymphokineactivatedkiller）用高濃度IL-2激活來自患者自體或正常供者的外周血單個(gè)核細(xì)胞TIL（tumorinfiltratinglymphocytes）從切除的瘤組織或癌性胸腹水中分離淋巴細(xì)胞，體外經(jīng)IL-2誘導(dǎo)激活擴(kuò)增CIK（CD3antibodyactivatedkiller）細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞38過繼免疫療法38過繼免疫療法39增加MHC-I分子的表達(dá)緩解毛細(xì)胞白血病,對(duì)癌癥有弱的效應(yīng)IFN-α,IFN-βIFN-β增加MHC-I分子的表達(dá),激活Tc

和NK細(xì)胞緩解卵巢癌IL-2使T細(xì)胞活化和增殖,激活NK細(xì)胞緩解腎細(xì)胞癌和黑色素瘤TNF-α激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少惡性腹水細(xì)胞因子用于免疫治療4040腫瘤的免疫防治基因療法

將免疫相關(guān)基因?qū)耄栽鰪?qiáng)體內(nèi)抗腫瘤作用克隆可用于腫瘤治療的目的基因，體外轉(zhuǎn)染受體細(xì)胞，然后回輸體內(nèi)直接將目的基因體內(nèi)注射，使目的基因在體內(nèi)有效表達(dá)

41免疫學(xué)在腫瘤診斷和防治中有何作用？

4142目前常用的抗腫瘤目的基因細(xì)胞因子基因IL-2～12、IFN-γ、TNF-α、CSF等基因腫瘤抗原基因MAGE、CEA等基因MHC基因協(xié)同刺激分子基因B7、CD54、LFA-3等基因腫瘤自殺基因TK、CD基因等抑癌基因RB基因、p53基因等42復(fù)習(xí)思考題名詞：腫瘤抗原腫瘤特異性抗原腫瘤相關(guān)抗原簡(jiǎn)述腫瘤抗原的臨床意義。簡(jiǎn)述機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤效應(yīng)。作為一個(gè)腫瘤細(xì)胞，該如何逃避免疫攻擊？有哪些免疫學(xué)途徑或方法可用于治療腫瘤？4343移植免疫

TransplantationImmunity

44本章主要內(nèi)容移植排斥反應(yīng)發(fā)生的免疫機(jī)制***移植排斥反應(yīng)類型***臨床同種移植排斥反應(yīng)的防治（了解）45移植排斥反應(yīng)發(fā)生的免疫機(jī)制移植相關(guān)的基本概念移植(transplantation)

用正常細(xì)胞/組織/器官替換病變或功能受損的細(xì)胞/組織/器官移植物（graft）--被移植的細(xì)胞、組織或器官供者(donor)--提供移植物的個(gè)體受者或宿主(recipientorhost)--接受移植物的個(gè)體46移植相關(guān)的基本概念移植的類型自體移植(Autologous)

同系移植(Isogeneic)

同種異體移植(Allogeneic)

異種移植(Xenogeneic)移植排斥反應(yīng)發(fā)生的免疫機(jī)制47B6月輝煌成就的基石--移植排斥本質(zhì)的闡明ABB10天左右開始排斥3天左右開始排斥10天左右開始排斥B未接受移植鼠Lyc淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移1、移植排斥具有特異性和記憶性，本質(zhì)是免疫應(yīng)答2、移植排斥主要是細(xì)胞免疫介導(dǎo)--移植排斥是一種免疫反應(yīng)c48移植排斥的免疫機(jī)制*49移植抗原識(shí)別、啟動(dòng)發(fā)揮效應(yīng)49供受者M(jìn)HC全匹配，仍不可避免排斥反應(yīng)？50移植抗原哪些抗原可誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)？MHC抗原—決定移植排斥的關(guān)鍵成分

次要組織相容性抗原—mHC

其他同種異型抗原--血型抗原、組織特異性抗原50移植排斥的免疫機(jī)制*51移植抗原識(shí)別、啟動(dòng)發(fā)揮效應(yīng)MHCmHC組織特異性抗原ABO抗原51--移植排斥的發(fā)生與遺傳背景相關(guān)輝煌成就的基石--移植排斥本質(zhì)的闡明52Question:普通外來抗原僅能激活機(jī)體T細(xì)胞庫中約1/10,000的T細(xì)胞，而同種異型移植抗原通常可激活宿主體內(nèi)高達(dá)1-2％的T細(xì)胞Why?535455識(shí)別啟動(dòng)TCR識(shí)別自身MHC-外來抗原肽復(fù)合物同種異型MHC-自身抗原肽復(fù)合物與自身MHC分子-外來抗原肽結(jié)構(gòu)相似結(jié)構(gòu)的識(shí)別：由同種異型MHC分子及其綁定肽直接識(shí)別受者體內(nèi)有1%--10%的T細(xì)胞能識(shí)別同種異型MHC抗原，故同種異基因移植排斥反應(yīng)非常強(qiáng)烈。55移植排斥的免疫機(jī)制*56移植抗原識(shí)別、啟動(dòng)發(fā)揮效應(yīng)MHCmHC組織特異性抗原ABO抗原直接識(shí)別間接識(shí)別啟動(dòng)1%--10%的T細(xì)胞5657效應(yīng)階段細(xì)胞免疫體液免疫固有免疫移植排斥的效應(yīng)機(jī)制Th1：遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥損傷CLT:直接殺傷靶細(xì)胞TH17:募集中性粒細(xì)胞，炎癥損傷

ADCC、調(diào)理作用等促進(jìn)效應(yīng)物質(zhì)對(duì)移植物的的損傷DAMP與相應(yīng)的PRR結(jié)合……57移植排斥反應(yīng)類型臨床同種異基因移植排斥反應(yīng)可分兩大類型：宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）

超急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）58移植排斥反應(yīng)類型超急性排斥反應(yīng)（HyperacuteRejection）移植后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生由受者體內(nèi)針對(duì)供體細(xì)胞的預(yù)存抗體引起1.補(bǔ)體激活2.中性粒細(xì)胞浸潤3.炎癥4.血栓59急性排斥反應(yīng)（AcuteRejection）多發(fā)生于移植一周后

主要為T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答表現(xiàn)為實(shí)質(zhì)性細(xì)胞壞死并伴有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤3個(gè)月內(nèi)發(fā)生幾率高

(30%)移植排斥反應(yīng)類型60慢性排斥反應(yīng)（ChronicRejection）發(fā)生于移植數(shù)月至數(shù)年后主要由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)，類似IV超敏反應(yīng)特征是移植器官組織結(jié)構(gòu)損傷和纖維性增生，導(dǎo)致移植器官功能進(jìn)行性喪失。影響移植器官長(zhǎng)期存活的主要障礙移植排斥反應(yīng)類型61移植物抗宿主反應(yīng)

移植物中存在的淋巴細(xì)胞，在識(shí)別受者的同種異型抗原后對(duì)其發(fā)動(dòng)的攻擊，稱為移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)

主要見于骨髓移植，是影響骨髓移植成功的首要因素移植排斥反應(yīng)類型62臨床同種移植排斥反應(yīng)的防治

選擇合適的供者--組織配性TissueTyping

血清學(xué)組織配型ABO、HLA交叉配型

混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)遺傳配型

HLA-DR,HLA-B和HLA-A

最為重要Abrotherandsisterpairwhosharedthegiftoflife–akidney–bothcontinuetodoverywellfouryearslater.6364選擇供者！檢測(cè)預(yù)存抗體、HLA配型用數(shù)據(jù)說話……64移植物和受者預(yù)處理充分清除移植物中的過客白細(xì)胞臨床同種移植排斥反應(yīng)的防治

65移植物處理661.單純冷卻法：通過提供低溫環(huán)境降低器官代謝率