工藝驗證培訓課件

1過程（工藝）驗證Nov

29,2011QA1過程（工藝）驗證Nov29,20112十月07,2023目錄

工藝驗證流程4

驗證的由來1

驗證介紹2

工藝驗證分類3

驗證報告實例52七月28,2023目錄工藝驗證流程4驗證的由來3十月07,2023驗證的由來

1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場撤回大容量注射液產(chǎn)品的事件超過600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場撤回輸液產(chǎn)品的事件高達700多起，其中1973年為225起。頻頻出現(xiàn)的敗血癥案例及民眾的強烈呼聲使美國政府受到了強大壓力，以致FDA成立了特別工作組，對美國的輸液及小容量注射液生產(chǎn)廠著手進行全面的調查。3七月28,2023驗證的由來4十月07,2023驗證的由來調查的結果表明，與敗血癥案例相關的批并不是由于企業(yè)沒作無菌檢查或是將無菌檢查不合格的批號投放了市場，而在于無菌檢查（QC方法）本身的局限性、設備或系統(tǒng)設計建造（制造、QC用設備或流程）的缺陷以及生產(chǎn)過程中的各種偏差及問題。

FDA從敗血癥案例的調查分析中深切地體會到產(chǎn)品需要檢驗，然而檢驗并不能確保產(chǎn)品的質量。FDA當時認為有必要制訂一個新的文件，即是1976年6月1日發(fā)布的“大容量注射劑GMP規(guī)程（草案）”。

取樣計劃無論怎樣完善都是有風險的，不管抽樣量多大，總會存在不合格產(chǎn)品漏檢的風險?。?/p>

調查中FDA發(fā)現(xiàn)箱式滅菌柜設計不合理；安裝在滅菌柜上部的壓力標記溫度顯示儀并不能反映出滅菌柜不同部位被滅菌產(chǎn)品的實際溫度；產(chǎn)品密封的完好性存在缺陷，以致已滅菌的產(chǎn)品在冷卻階段被再次污染；管理不善，已滅菌及待滅菌的產(chǎn)品發(fā)生了混淆；過程失控4七月28,2023驗證的由來調查的結果表5十月07,2023目錄

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驗證的由來1

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驗證報告實例55七月28,2023目錄工藝驗證流程4驗證的由來收集并評估從工藝設計階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科學證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質產(chǎn)品。驗證的基本概念是保證工藝、設施、設備和規(guī)程是適合的。證明任一程序、加工、設備、物料、活動或系統(tǒng)實際上能導致預想結果，載入文件的行動。證明任何程序、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。6十月07,2023驗證介紹

什么是驗證？98版中國GMPWHO1992年美國cGMP2004年2008版FDA工藝驗證的一般原則與慣例"Areyoubuildingtherightthing?""Areyoubuildingitright?"通過提供客觀證據(jù)對規(guī)定的要求已得到滿足的認定。ISO9001:2008收集并評估從工藝設計階段一直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來確立科7十月07,2023驗證介紹DBC計算機系統(tǒng)驗證（ComputerSystemValidation）A過程驗證（Processvalidation）清潔驗證（Cleaningvalidation）分析方法驗證（AnalyticalMethodValidation）業(yè)務部-連續(xù)分注槍進行產(chǎn)品分注的過程驗證業(yè)務部-出荷到美國麥迪遜干冰運輸過程的驗證三部-電動分注槍和量筒進行產(chǎn)品大量分注的過程驗證一部-含2-ME試劑產(chǎn)品的包裝運輸驗證一部-P2實驗室破碎裝置清潔驗證一部-成像系統(tǒng)分析驗證QA-Filemaker－QMS系統(tǒng)驗證六部-Oligo

Data

Sheet系統(tǒng)驗證按照驗證對象的不同，可以把驗證分成四種類型:關鍵工序：指對產(chǎn)品質量起決定性作用的工序，如通過加工形成關鍵、重要特性的工序；加工難度大、質量不穩(wěn)定的工序。特殊過程：指對形成的產(chǎn)品是否合格難以通過其后的監(jiān)視和測量加以驗證的過程。7七月28,2023驗證介紹DBC計算機系統(tǒng)驗證A過程驗8十月07,2023驗證介紹驗證的目標一個批次內的均一性和批間一致性是工藝驗證活動的目標。8七月28,2023驗證介紹驗證的目標一個批次內的均一性9十月07,2023驗證介紹驗證的范圍

適用于公司內所有產(chǎn)品的過程驗證，包括特殊條件和受控條件下的作業(yè)過程和參數(shù)的驗證，以及設備的驗證。公共設施的驗證：特殊實驗室、HVAC、工藝用水等。關鍵生產(chǎn)、檢驗設備的確認：生產(chǎn)、檢測、分注、保存等設備。制品的各步工序：培養(yǎng)、純化、滅菌、干燥、配制、洗瓶等。分注包裝的各步工序：分注、貼簽、裝盒等。關鍵程序/規(guī)程的驗證：分析方法、清潔程序、運輸過程（原料及成品)，等等。計算機系統(tǒng)驗證：計算機系統(tǒng)、軟件等其他：供應商的確認等9七月28,2023驗證介紹驗證的范圍10十月07,2023驗證介紹為什么要進行驗證？提高工作效率員工對生產(chǎn)工藝更好地了解,提高工作效率．驗證活動能減少產(chǎn)品報廢、返工和復檢的次數(shù)并使用戶投訴以及從市場撤回產(chǎn)品的事例大為減少．提高企業(yè)經(jīng)濟效益經(jīng)過驗證的工藝為產(chǎn)品的質量提供了可靠的保證．保證產(chǎn)品質量驗證是質量保證的一種手段，質量保證靠它來實現(xiàn)對客戶的承諾．易于通過外部審查供應商應當執(zhí)行抽樣檢驗，但必須認清抽樣檢驗并不能管制及改善品質。生產(chǎn)的品質源自于適當?shù)闹瞥坦苤品椒?。而當管制方法發(fā)揮效用時，抽樣檢驗可視為是次要的程序和不必要的成本浪費。關鍵品質特性Cpk(實際過程能力)≧2.0、主要品質特性≧1.33、次要品質特性≧1.0，一旦此要求被接受且證實已達成，可降低或刪除抽樣檢驗。10七月28,2023驗證介紹為什么要進行驗證？提高工作11十月07,2023目錄

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驗證的由來1

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驗證報告實例511七月28,2023目錄工藝驗證流程4驗證的由一段時間后的重復性驗證成熟的監(jiān)控條件下的試生產(chǎn),生產(chǎn)與驗證同步進行新產(chǎn)品新工藝新設備特殊過程正式生產(chǎn)前產(chǎn)品穩(wěn)定性驗證保存期限驗證以同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎的同類產(chǎn)品工藝驗證12十月07,2023工藝驗證分類按照產(chǎn)品、工藝、設備及程序變更的特點，可以把驗證分成四種方式:生產(chǎn)前和生產(chǎn)后驗證同步驗證回顧性驗證再驗證一段時間后的重復性驗證成熟的監(jiān)控條件下的試生產(chǎn),生產(chǎn)與驗證同13十月07,2023工藝驗證分類生產(chǎn)前驗證是指新產(chǎn)品、新工藝、新設備和特殊過程正式生產(chǎn)前的質量活動，必須完成和達到設定的要求。有特殊技術要求的產(chǎn)品；靠常規(guī)生產(chǎn)控制和成品檢驗，不足以確保質量的重現(xiàn)性；產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的關鍵工序和特殊過程；同類產(chǎn)品的歷史資料不足，難以對工藝過程或參數(shù)進行回顧性驗證。技術資料必須完整、正確；產(chǎn)品試產(chǎn)時的資料，設計轉換充分；驗證要達到的要求是明確和定量化的。生產(chǎn)前驗證適用于具備條件13七月28,2023工藝驗證分類生產(chǎn)前驗證是指新產(chǎn)品、14十月07,2023工藝驗證分類生產(chǎn)后驗證

留樣觀察為生產(chǎn)后驗證的一種形式，包括對產(chǎn)品穩(wěn)定性和保存期限進行驗證。定期QC是生產(chǎn)后驗證嗎？14七月28,2023工藝驗證分類生產(chǎn)后驗證定期QC是生15十月07,2023工藝驗證分類以同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎，旨在證實正常生產(chǎn)工藝規(guī)程的適用性驗證。同類產(chǎn)品的工藝驗證；有同類產(chǎn)品連續(xù)的批次生產(chǎn)記錄；(一般至少3批)記錄的數(shù)據(jù)可以進行統(tǒng)計分析的；原檢驗方法和檢驗器具是通過確認的。如原料標準、潔凈區(qū)的級別、分析方法、微生物控制等?；仡櫺则炞C適用于具備條件15七月28,2023工藝驗證分類以同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)16十月07,2023工藝驗證分類生產(chǎn)和驗證同時進行的一種驗證方式，用實際運行獲得的數(shù)據(jù)作為文件依據(jù)，以此來證明達到預期的要求。對驗證的工藝具有相當?shù)慕?jīng)驗，檢驗方法、抽樣方法和監(jiān)控措施相當成熟。生產(chǎn)和工藝條件的監(jiān)控比較成熟；對所驗證的產(chǎn)品或工藝有相當?shù)慕?jīng)驗和把握；所用的檢驗方法已經(jīng)過驗證。同步驗證適用于具備條件?為此，在驗證方案中，要明確規(guī)定在驗證工作全面完成之前放行此驗證批次產(chǎn)品的必要條件。?應當注意到這種驗證方式可能帶來的產(chǎn)品質量方面的風險，切勿濫用這種驗證方式。16七月28,2023工藝驗證分類生產(chǎn)和驗證同時進行的一17十月07,2023工藝驗證分類再驗證是指對已驗證過的產(chǎn)品、工藝、設備、物料或系統(tǒng)在生產(chǎn)一定時間后進行的重復性驗證。旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進行的驗證。在下列情況下需進行再驗證：按規(guī)定的運行周期進行；關鍵的工藝，即使在設備及規(guī)程沒有變更情況下也要求定期進行再驗證。如培養(yǎng)罐的滅菌。數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性誤差；生產(chǎn)、工藝條件發(fā)生改變時；例如關鍵設備大修或更換，批次量數(shù)量級的變更。國際標準和行政法規(guī)有規(guī)定時。17七月28,2023工藝驗證分類再驗證在下列情況下需進18十月07,2023工藝驗證分類四種驗證小結：

類別生產(chǎn)前或生產(chǎn)后驗證回顧性驗證同步驗證再驗證主要特性新產(chǎn)品、新工藝和新設備的引入時通過對同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的分析和評價來證實工藝的可采納性及可靠性成熟的監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移適用條件產(chǎn)品技術要求特高、無或缺乏歷史資料,靠單一的生產(chǎn)控制和檢驗難以保證質量目標的實現(xiàn)對同類產(chǎn)品有完整的生產(chǎn)和質控文件,積累充分的數(shù)據(jù)對所驗證產(chǎn)品或工藝有較成熟的經(jīng)驗和把握對產(chǎn)品質量起決定性作用的關鍵設備或工藝18七月28,2023工藝驗證分類四種驗證小結：

類19十月07,2023目錄

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驗證的由來1

驗證介紹2

工藝驗證分類3

驗證報告實例519七月28,2023目錄工藝驗證流程4驗證的由20十月07,2023工藝驗證流程驗證實施必要條件1明確責任2討論3充分的驗證準備4工藝驗證并非試驗5深刻理解驗證工藝必要條件6確定驗證對象、范圍7確定關鍵工藝參數(shù)8確定驗證批次9確定取樣計劃10確定測試項目建立驗證組織驗證報告、審核風險分析過程分析有完善的操作說明書；分析方法經(jīng)過驗證；關鍵檢測儀器經(jīng)過校驗；生產(chǎn)設備設施/公共服務系統(tǒng)經(jīng)過驗證；現(xiàn)場有批生產(chǎn)記錄操作人員經(jīng)過培訓，并獲得相應資質；完成實驗性工作關鍵工藝參數(shù)：能夠影響關鍵工藝屬性（產(chǎn)品的質量屬性）的參數(shù)關鍵工藝屬性：產(chǎn)品可以衡量的屬性，這個屬性將影響產(chǎn)品的安全，有效。舉例：以一個特定的配液工藝來說，溶液溫度必須嚴格進行控制；如果溫度過高，將可能導致產(chǎn)品的變性降解關鍵工藝參數(shù)=溫度關鍵工藝屬性=降解產(chǎn)物限度20七月28,2023工藝驗證流程驗證實施必要條件必要條21十月07,2023工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責建立一個跨功能的驗證團隊討論驗證方案討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響QA:質量標準與檢測資源方面；穩(wěn)定性:可能需要制訂額外的穩(wěn)定性檢測方案；生產(chǎn):資源、時間表等；法規(guī)規(guī)范:相關的法規(guī)規(guī)范產(chǎn)品工藝:在引進新產(chǎn)品新工藝時尤其重要確保所有相關人員在制訂草案的時候就參與咨詢討論在驗證開始時明確職責，并文件化誰組織驗證；誰組織生產(chǎn)誰對樣品進行檢測誰對結果進行匯報誰撰寫相關報告21七月28,2023工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各22十月07,2023工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責制定驗證小組名單并規(guī)定各自職責：負責驗證方案的起草、修改；負責組織驗證方案的實施；負責驗證數(shù)據(jù)的統(tǒng)計、分析、審核，報驗證委員會審核；負責驗證報告的編寫，并報驗證委員會。制定驗證委員會名單并規(guī)定各自職責：決定驗證項目為自行驗證或委外驗證；對特殊過程人員的資格進行鑒定；負責驗證方案的審批；負責驗證的協(xié)調工作以保證驗證方案規(guī)定的項目順利實施；負責驗證數(shù)據(jù)及結果的審核；負責驗證報告的審批。22七月28,2023工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各23十月07,2023工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各自職責品質保證部的職責：負責組織驗證方案、報告與結果的會審會簽；負責對驗證全過程實施監(jiān)控；負責核查、匯總驗證數(shù)據(jù)；負責驗證記錄的保存。設備課的職責：負責組織實施設備的驗證；負責提供設備的校正信息；負責提供設備的計量器具的校驗報告。23七月28,2023工藝驗證流程建立驗證組織，并規(guī)定各24十月07,2023工藝驗證流程過程(工藝)分析工藝分析應從工藝驗證的總體考慮：

如何對這些目標進行衡量并達到目標

如何滿足顧客要求

如何與其他過程的銜接、兼容

如何符合相關法律法規(guī)等

整個工藝分為幾個階段

每個階段需要達成哪些目標24七月28,2023工藝驗證流程過程(工藝)分析工藝分25十月07,2023工藝驗證流程風險分析環(huán)人機料法生產(chǎn)要素分析工藝中可能影響產(chǎn)品收率、質量問題、以及對公共健康造成負面影響的變異變異對生產(chǎn)過程的屬性（例如質量、產(chǎn)品、組分）和參數(shù)（例如工藝、操作和設備）影響的程度不同，應考慮對風險較高的屬性或參數(shù)，采取更高程度的控制。25七月28,2023工藝驗證流程風險分析環(huán)人機料法生產(chǎn)26十月07,2023工藝驗證流程過程分析Textinhere風險分析設計一個有效的工藝以及一個有效的工藝控制方法。工藝設計實驗設計(DOE)確定輸入與輸出之間的相互作用，作為建立原料標準、設備參數(shù)、質量屬性范圍的依據(jù)。風險分析工具篩選實驗設計(DOE)中的潛在變量，實現(xiàn)以最小化的實驗總數(shù)來獲取最大化的知識。26七月28,2023工藝驗證流程過程分析Textin27十月07,2023工藝驗證流程

驗證方案，由驗證小組成員起草，經(jīng)全組討論后將驗證方案交給驗證委員會審批，然后分發(fā)至相關部門。驗證方案1、項目名稱及過程的簡單介紹2、驗證目的3、驗證范圍4、相關文件5、職責6、驗證條件7、驗證方法8、驗證合格標準及評價分析9、驗證實施計劃10、驗證周期11、驗證記錄收集確定驗證范圍：列出所有的產(chǎn)品清單，包括不同的規(guī)格；列出所有的工藝流程；列出所涉及的所有生產(chǎn)設備和介質。明確驗證的起點與終點：例：對于一個質粒的生產(chǎn)工藝，是否將克隆/篩選/培養(yǎng)/純化分別作為1,2，3項或是4項工藝進行驗證?工藝驗證又是產(chǎn)品驗證，不同的產(chǎn)品必須分別進行驗證：對于同一種產(chǎn)品存在不同的濃度或包裝規(guī)格，則需要進行風險評估，減少工作量。待驗證工藝是否包括其他工藝：例如培養(yǎng)階段其培養(yǎng)基的滅菌工藝；例如篩選階段的PCR擴增過程。例如：為了滿足客戶要求，保證產(chǎn)品質量，使運輸過程的運輸溫度控制在要求的范圍之內，對海外出荷產(chǎn)品運輸過程的溫度進行監(jiān)測，用統(tǒng)計學的方法分析數(shù)據(jù)，以證明產(chǎn)品運輸過程的溫度是穩(wěn)定可控的。驗證的生產(chǎn)規(guī)模多大?需要驗證幾批?如何確定取樣計劃?如何確定測試項目?27七月28,2023工藝驗證流程驗證方案，由驗28十月07,2023工藝驗證流程驗證方法的注意事項應首先明確驗證參數(shù)，對關鍵工藝參數(shù)做重點考查。明確對哪些生產(chǎn)要素進行驗證。制定檢測方法：工藝驗證的生產(chǎn)規(guī)模應與已定的商品化生產(chǎn)一致；工藝驗證批數(shù)應該充分，通常情況下，連續(xù)3批是可以接受的；確定取樣計劃；測試樣品數(shù)量和項目遠大于正常生產(chǎn)批，增加額外的檢測項目和工藝控制指標是必要的；工藝驗證應能反映出工藝最壞情況，最好做挑戰(zhàn)性試驗。驗證中對所有偏差進行記錄，并建立有效的預防措施。取樣地點、取樣方式、取樣工具、樣品數(shù)目、樣品規(guī)格、樣品標簽、樣品儲存驗證的生產(chǎn)規(guī)模多大?需要驗證幾批?如何確定取樣計劃?如何確定測試項目?28七月28,2023工藝驗證流程驗證方法的注意事項應首29十月07,2023工藝驗證流程驗證方案培訓實施驗證起草驗證報告驗證實施前，應組織驗證人員培訓，學習驗證方案。依據(jù)已經(jīng)批準的驗證方案實施驗證，并保存記錄。如果在驗證過程中發(fā)生偏差，應通知驗證委員會，進行偏差判斷。驗證工作結束后由驗證小組起草驗證報告，經(jīng)全組討論。29七月28,2023工藝驗證流程驗證方實施驗證起草驗驗說明整個驗證項目是否需要調整，是否需要進行再驗證根據(jù)驗證數(shù)據(jù)分析，做出明確結論，包括驗證結果是否合格；產(chǎn)品或過程是否通過驗證。驗證結果與驗證標準和可接受限度進行對照分析評價，評價不僅包括結果是否符合要求，更重要的是結果的穩(wěn)定可靠性、差異等。包括設備、設施的驗證；生產(chǎn)環(huán)境驗證；文件確認；人員培訓、資質驗證；驗證記錄匯總等。簡述驗證方案。對整個驗證實施過程進行總結。30十月07,2023工藝驗證流程概述驗證方案過程要素驗證驗證數(shù)據(jù)分析驗證結論建議驗證報告說明整個驗證項目是否需要調整，是否需要進行再驗證根據(jù)驗證數(shù)據(jù)31十月07,2023工藝驗證流程驗證報告的確認批準

驗證評價報告由驗證委員會審批，并對整個驗證過程進行總結：過程控制方法、工藝參數(shù)、檢驗方法等是否可以作為生產(chǎn)過程的依據(jù)；生產(chǎn)過程是否合理，是否可以持續(xù)生產(chǎn)出符合質量要