慢性乙肝指南

<解讀慢性乙型肝炎防治指南>中國慢性乙肝防治指南

背景:中國乙肝感染率高,危害嚴重治療乙肝的藥物和療法多而亂各種廣告宣傳嚴重誤導患者和公眾近年抗乙肝病毒藥物發(fā)展很快專業(yè)人員也亟需更新觀念目的:規(guī)范我國乙肝診療,提高我國乙肝防治水平指南的主要內(nèi)容病原學、流行病學及自然史乙型肝炎預防慢性乙型肝炎的診斷慢性乙型肝炎的治療臨床診斷?有乙型肝炎或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBVDNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染攜帶者慢性乙型肝炎隱匿性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化乙肝相關肝癌攜帶者?慢性(活動性)HBV攜帶者

血清HBsAg和HBVDNA陽性，血清ALT和AST正常，肝組織學檢查一般無明顯異常。?非活動性HBsAg攜帶者-血清HBsAg陽性，HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于最低檢測限，-血清ALT和AST正常，-肝組織學檢查一般無明顯異常。慢性乙型肝炎

?

HBeAg陽性慢乙肝血清HBsAg、抗-HBe陰性，HBVDNA和HBeAg陽性，血清ALT/AST持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。?HBeAg陰性慢乙肝

血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，

HBVDNA陽性，

抗-HBe陽性或陰性，血清ALT/AST持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。?隱匿性慢性乙型肝炎-血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBVDNA陽性-有慢性乙肝的臨床表現(xiàn)。-可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性-診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷乙型肝炎肝硬化?代償期肝硬化

臨床分級一般屬Child-PughA級。可有輕度臨床癥狀及肝功異常，無肝功能失代償表現(xiàn)。可有門脈高壓征，如脾功亢進及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水和肝性腦病等。?

失代償期肝硬化-臨床分級一般屬Child-PughB、C級。-有食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。-多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT/AST不同程度升高，凝血酶原活動度(PTA)<60%。HBeAg陰性慢乙肝的發(fā)病率和危險性?發(fā)病率逐漸上升，國內(nèi)資料顯示目前HBeAg陰性慢乙肝比例為37-54%1-2?有研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陰性慢乙肝隨訪6年，1/3的病人發(fā)生肝硬化，而繼續(xù)隨訪4年，該肝硬化人群的死亡率和肝癌發(fā)生率為29％和14％3?亞洲HBeAg陰性乙肝自然史的資料匱乏1.DuHeng,etal.JMedVirol20042.HouJLetal.ChinMedJ20033.Hadziyannis.Hepatology2001

慢性乙型肝炎治療

誰應該接受治療？何時開始治療？用何藥治療？

治療多長時間？主要治療目標CHB清除或持久地抑制HBV復制短期目標以減輕肝臟炎癥、預防肝纖維化和（或）肝功能失代償，確保HBVDNA消失和ALT復常為主；遠期目標是防止ALT反彈導致肝功能失代償，防止進展為肝硬化和（或）肝癌，延長患者生存時間。理想的抗病毒治療終點是HBsAg消失，HBV清除，但往往難以實現(xiàn)。比較可行的治療終點是獲得持續(xù)的病毒學應答：HBVDNA抑制、ALT復常和HBeAg陰轉，但目前只有部分病例可達到此狀態(tài)；現(xiàn)實的終點：HBVDNA抑制和ALT復常。任紅.正確認識慢性乙型肝炎的抗病毒治療中華肝臟病雜志2006,14(5);321

抗病毒治療免疫調(diào)節(jié)治療抗炎保肝治療抗纖維化治療對癥治療

慢性肝炎的治療原則

抗病毒治療是關鍵只要有適應癥且條件允許就應進行規(guī)范的抗病毒治療

HBV病毒載量預示肝癌的死亡率:

FoxChase癌癥中心的隊列研究(江蘇海門)DNALow(+)RR=1.8(0.5-5.8)DNAHigh(+)RR=9.9(3.2-31.0)DNA(-)生存分布函數(shù)生存時間(年)ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362基于基線HBV病毒載量的HCC死亡率<105c/mLperPCR>105c/mLperPCR持續(xù)抗病毒是主戰(zhàn)場為什么要抗病毒治療？

抗病毒治療的適應癥是…？

一般適應癥HBVDNA

105拷貝/ml(HBeAg陰性者為

104拷貝/ml)；ALT

2倍正常值上限；如用干擾素治療，ALT應

10倍正常值上限，血總膽紅素水平(TBIL)應<2倍正常值上限；如ALT<2倍正常值上限，但肝組織病理學KnodellHAI

4，或中度(G2)及以上炎癥壞死和／或中度(S2)以上纖維化病變注意：對HBeAg+和HBeAg+患者HBVDNA定量要求不同

單項應答病毒學應答(virologicalresponse)

血清學應答(serologicalresponse)

生化學應答(biochemicalresponse)

組織學應答(histologicalresponse)

抗病毒治療應答的分類聯(lián)合應答(combinedresponse)

完全應答(completeresponse,CR)

部分應答(partialresponse,PR)

無應答(non-response,NR)

時間順序應答初始或早期應答

(initialorearlyresponse)治療結束時應答

(end-of-treatmentresponse)持久應答(sustainedresponse)維持應答

(maintainedresponse)反彈(breakthrough)復發(fā)(relapse)怎樣判定抗病毒療效？規(guī)范了應答標準抗病毒治療應答(一)單項應答

1．病毒學應答(virologicalresponse)：指血清HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限或較基線下降≥2log10。2．血清學應答(serologicalresponse)：指血清HBeAg轉陰或HBeAg血清學轉換或HBsAg轉陰或HBsAg血清學轉換。3．生化學應答(biochemicalresponse)：

指血清ALT和AST恢復正常。4．組織學應答(histologicalresponse)：

指肝臟組織學炎癥壞死或纖維化程度改善達到某一規(guī)定值?？共《局委煈?/p>

(二)時間順序應答1.初始或早期應答(initialorearlyresponse):治療12周時的應答。2.治療結束時應答(End-of-treatmentresponse):治療結束時應答。3．持久應答(sustainedresponse):治療結束后隨訪6個月或12個月以上，療效維持不變，無復發(fā)。4．維持應答(maintainedresponse):在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，或ALT正常。5．反彈(breakthrough):達到了初始應答，但在未更改治療的情況下，HBVDNA水平重新升高，或一度轉陰后又轉為陽性，可有或無ALT升高。有時也指ALT和AST復常后，在未更改治療的情況下再度升高但應排除由其他因素引起的ALT和AST升高。6．復發(fā)(relapse):

達到了治療結束時應答，但停藥后HBVDNA重新升高或陽轉，有時亦指ALT和AST在停藥后的再度升高但應排除由其他因素引起的ALT和AST升高?？共《局委煈?/p>

（三）聯(lián)合應答(combinedresponse)1．完全應答(completeresponse,CR):HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBVDNA檢測不出(PCR法)和HBeAg血清學轉換；

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBVDNA檢測不出(PCR法)。2．部分應答(partialresponse,PR):

介于完全應答與無應答之間。如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBVDNA<105拷貝/ml，但無HBeAg血清學轉換。3．無應答(non-response,NR):

未達到以上應答者。

目前國內(nèi)外公認有效抗病毒藥物

干擾素類普通干擾素a聚乙二醇干擾素a核苷（酸）類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定

抗病毒治療的推薦意見誰應該接受治療？何時開始治療？用何藥治療？

治療多長時間？慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者代償期乙型肝炎肝硬化患者失代償期乙型肝炎肝硬化患者應用化療和免疫抑制劑治療的患者肝移植患者其他特殊情況的處理對慢性HBV攜帶者，如肝組織學≥G2者，需抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或不愿做肝穿，建議暫不治療.對非活動性HBsAg攜帶者一般不需治療.上述兩類攜帶者均應每3~6個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查，一旦ALT

2×ULN，可開始治療

(II-2).

（一）慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者是否抗病毒治療？

抗病毒治療指征HBVDNA定量

1

105拷貝/ml，ALT水平2－10×ULN者

ALT<2×ULN但肝穿刺檢查顯示G2和/或S2以上病變者對HBVDNA陽性但低于1

105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測病情3個月，HBVDNA仍未轉陰，且ALT異常（二）

HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者

治療藥物與療程IFN

500MU，tiw／qod,sc／im，一般療程為6個月(I)。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長PegIFN

-2a180

g，qw，sc，療程1年(I)拉米夫定100mg，Qd。治療1年時，如HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT復常，HBeAg轉陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學轉換，經(jīng)監(jiān)測2次(每次至少間隔6個月)，仍保持不變者可以停藥(II)

。阿德福韋酯10mg，Qd

?？蓞⒄绽追蚨ǖ寞煶?II)恩替卡韋0.5mg(拉米夫定耐藥患者為1mg)，Qd

。參照拉米夫定的療程抗病毒治療指征HBVDNA定量≥1

104拷貝/ml，ALT水平2~10×ULN者

ALT<2×ULN，但肝組織學≥G2，應進行抗病毒治療對達不到上述推薦的治療標準者，則應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性，且ALT異常，也應考慮抗病毒治療

（三）HBeAg陰性慢性乙型肝炎

因此類患者復發(fā)率高，療程宜長需要較長期治療，最好選用IFN

(ALT水平應<10×ULN)或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療?！吨改稀分委熕幬锱c療程普通IFN

500萬IU，tiw,qod,sc,im,療程至少1年(I)PegIFN

-2a180

g，qw，sc，療程至少1年(I)阿德福韋酯10mg,每日1次口服，療程至少1年。當監(jiān)測3次(每次至少間隔6個月)HBVDNA(PCR法)測不到和ALT正常時可以停藥(II)拉米夫定100mg，每日1次口服，療程至少1年。治療終點同阿德福韋酯(II)恩替卡韋0.5mg，每日1次口服。療程可參考阿德福韋酯

HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA

105

拷貝/ml

(HBeAg陰性者為HBVDNA

104拷貝/ml)ALT正常或升高治療目標：延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生（四）代償期乙型肝炎肝硬化抗病毒治療指征拉米夫定100mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應用阿德福韋酯10mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應用恩替卡韋0.5mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應用干擾素

因其有導致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量(III)

治療藥物干擾素治療可導致肝衰竭，因此屬禁忌證

(Ⅱ)在其知情同意的基礎上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類藥物(II-2)體會