以毒攻毒 淺談肉毒素的臨床應(yīng)用 最終版 胡仕強(qiáng)

以毒攻毒，

淺談肉毒素的臨床應(yīng)用

神經(jīng)內(nèi)科科二病區(qū)胡仕強(qiáng)

肉毒素的前世今生肉毒素的藥理毒理肉毒素的臨床應(yīng)用面肌痙攣診治品種、配制及注意事項內(nèi)容提要

一、肉毒素的前世今生什么是肉毒毒素?

(肉毒神經(jīng)毒素,肉毒桿菌神經(jīng)毒素，肉毒梭菌毒素

)是肉毒梭菌(Clostridiumotulinum)在生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素一種厭氧菌，其孢子常規(guī)在土壤中，與產(chǎn)生破傷風(fēng)毒素的細(xì)菌屬同一科在合適的條件下（10oC，無氧，合適的酸度）孢子生長為梭菌細(xì)菌繼續(xù)產(chǎn)生大量的孢子或自溶將毒素釋放出來不同的菌株(如Hall株,Bean株)產(chǎn)生不同亞型的神經(jīng)毒素(分為A、B、C、D、E、F、G等7個抗原型),其中A型毒力最強(qiáng)是導(dǎo)致肉毒中毒(Botulism)的原因歷史和發(fā)展（1）1920s19441946首次沉淀純化A型肉毒毒素（H.Sommer)Schantz開始研究其特性和應(yīng)用Lammanna首次分離出A型肉毒素結(jié)晶18201895JustinusKerner推測“臘腸毒”作用原理，并提出應(yīng)用于治療的可能性EVanErmengem分離肉毒梭狀芽胞桿菌1960’s–1970’s19781984Schantz和Scott繼續(xù)研究Scott在猴子身上進(jìn)行A型肉毒毒素治療斜視的試驗Scott獲得FDA批準(zhǔn)在人身上進(jìn)行試驗（眼瞼痙攣，半面肌痙攣）1950’s1950’s–1960’sVBrook證實A型肉毒毒素阻斷乙酰膽堿釋放純化過程優(yōu)化(DuffandSchantz)MFBrint用于治療眼瞼痙攣，半面肌痙攣斜頸，喉部肌張力障礙，書寫痙攣等…歷史和發(fā)展（2）199820062009FDA批準(zhǔn)低蛋白劑型每100單位5ng19891997Allergan獲得FDA批準(zhǔn)以BOTOX商品名上市；用于治療眼瞼痙攣，斜視和第VII神經(jīng)功能紊亂Allergan公司獲得對A型肉毒素的所用權(quán)1998年6月中國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)保妥適?用于治療眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關(guān)病灶肌張力障礙。2006年6月GSK在中國上市保妥適?2002FDA批準(zhǔn)美容適應(yīng)癥83個國家22個適應(yīng)癥2月11日獲中國SFDA批準(zhǔn)用于皺眉紋歷史和發(fā)展（3）生物制品的特定沒有仿制品的概念肉毒毒素是一類產(chǎn)品名，而非通用名與疫苗接近產(chǎn)品本身沒有專利，生產(chǎn)工藝專利用單位（Unit）衡量，單位之間不能換算很容易得到，很難提純，很難恒定不可認(rèn)為肉毒毒素是相同的FDA最新通告：單位的定義生物制品用單位(Unit),而不用mg衡量肉毒素單位定義:1Unit(單位)=i.p.LD50小鼠腹膜內(nèi)注射配制后的本品溶液的半數(shù)致死量(LD50)不同廠家的肉毒素單位（Unit）彼此不能互換有各自的實驗和檢測方法說明書：本品的推薦劑量不可與其他肉毒梭菌毒素制劑的劑量互換。文獻(xiàn)上關(guān)于保妥適?的推薦劑量只適用于保妥適?，對其他A型肉毒毒素不一定適用。

滅菌方法肉毒桿菌芽胞抵抗力很強(qiáng)，干熱180℃，5-15分鐘，濕熱100℃，5小時，高壓蒸氣121℃，30分鐘，才能殺死芽胞。肉毒毒素對酸的抵抗力特別強(qiáng)，胃酸溶液24小時內(nèi)不能將其破壞，故可被胃腸道吸收，損害身心健康。肉毒桿菌在自然界分布廣泛，土壤中常可檢出，偶亦存在于動物糞。我國引起肉毒毒素中毒的食品是家庭自制的發(fā)酵食品，如：豆瓣醬、豆醬、豆豉、臭豆腐等。也有少數(shù)發(fā)生于各種不新鮮肉、蛋、魚類食品。日本以魚制品引起中毒較多。歐美多以肉制品引起中毒較多。

來

源

用途1、生化武器2、醫(yī)用1、生化武器

軍隊常常將這種毒素用于生化武器。人們食入和吸收這種毒素后，神經(jīng)系統(tǒng)將遭到破壞，出現(xiàn)頭暈、呼吸困難和肌肉乏力等癥狀。2、醫(yī)用

用于治療面部痙攣和其他肌肉運(yùn)動紊亂癥，以及除皺。不是個合適的生化武器溫度、濕度，空氣和光照都會使毒素降解霧狀的毒素，很不穩(wěn)定常規(guī)的消毒方法既能使其滅活氯，加熱85

C5分鐘人與人不能傳播存在肉毒素抗毒素（但對已經(jīng)存在的癥狀無效）高純度的保妥適?治療不會導(dǎo)致肉毒中毒肉毒中毒:肉毒毒素導(dǎo)致的一種全身性的反應(yīng)保妥適是高度純化的肉毒素局部注射治療,直接注射在相關(guān)肌肉或腺體上如劑量合適,很少彌散到其它肌肉治療劑量與中毒劑量相差很遠(yuǎn)皺眉紋標(biāo)準(zhǔn)劑量：20U致死劑量(70kg人)靜脈注射3,000單位要導(dǎo)致死亡,需靜脈注射30瓶以上保妥適?每瓶保妥適?只含100單位純化的肉毒素每瓶保妥適含蛋白5ng1ng=10-9g保妥適?是局部用藥BOTOX?

彌散效應(yīng)劑量Aoki,Neurology2003;60(5Suppl1):A212-A213ABS-P03.088本研究的臨床相關(guān)性有待明確靶肌肉鄰近肌肉全身作用在治療劑量內(nèi)，血液中檢測不到肉毒素

二、肉毒素的藥理毒理基本藥理單位的定義有效性安全性抗原性前體毒素－900KD復(fù)合體HA(Haemagglutinin),血凝素NTNHnon-toxicnon-haemagglutinins非血凝素蛋白COOHNH2NH2COOHS-SSSHeavyChain重鏈LC輕鏈肉毒素結(jié)構(gòu)150KD100KD50KD與靶位受體結(jié)合，促輕鏈內(nèi)轉(zhuǎn)以鋅肽鏈內(nèi)切酶實施毒效血凝素維持毒素三維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定影響結(jié)構(gòu)因素：熱變性，堿性條件空氣/液體介面形成的氣泡改變毒素形態(tài)，氮氣/二氧化碳稀釋至過低濃度作用機(jī)理(1)正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)末梢肌肉細(xì)胞肌肉細(xì)胞肌肉纖維收縮突觸間隙乙酰膽堿乙酰膽堿受體神經(jīng)終點SNARE蛋白突觸囊泡蛋白

突觸融合蛋白

突觸相關(guān)蛋白

突觸囊泡SNARE蛋白形成復(fù)合體突觸融合復(fù)合體囊泡和終板膜融合神經(jīng)遞質(zhì)釋放作用機(jī)理(2)當(dāng)有神經(jīng)肉毒素時肌肉細(xì)胞肌肉纖維癱瘓肉毒素輕鏈水解特異SNARE蛋白輕鏈SNARE復(fù)合體不能形成膜沒有融合神經(jīng)遞質(zhì)不能釋放肉毒素以胞飲方式進(jìn)入重鏈B,D,F,G型A,C,E型C型尚有其它作用機(jī)理–如疼痛作用過程主要步驟：結(jié)合（Binding）：

A型肉毒素的重鏈與運(yùn)動神經(jīng)終板上的乙酰膽堿受體高親和結(jié)合攝入（Internalization)：毒素通過受體介導(dǎo)的胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這一過程中神經(jīng)末端細(xì)胞膜將毒素包裹，在神經(jīng)末梢內(nèi)形成毒素囊泡。攝入后，肉毒素的輕鏈從囊泡中被釋放到胞漿內(nèi)，現(xiàn)在已非常明確輕鏈具有阻斷神經(jīng)遞質(zhì)的功能結(jié)構(gòu)。阻斷（Blocking)A型肉毒素通過裂解膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜內(nèi)SNAP-25而阻滯乙酰膽堿的釋放。SNAP-25是一種在細(xì)胞膜上促使神經(jīng)末梢內(nèi)囊泡與突觸前膜順利融合并釋放乙酰膽堿的必需蛋白質(zhì)。這過程阻止肌肉收縮，但并不影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和儲存，也不影響電信號沿神經(jīng)纖維傳導(dǎo)。神經(jīng)芽生(Sprouting)充分證據(jù)表明肉毒素介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭的化學(xué)去神經(jīng)化作用并沒有影響終板區(qū)域，也沒有影響軸突的生長，芽神經(jīng)與終板結(jié)合連接釋放神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)再生“芽生”是暫時的，會逐漸消退，原始的神經(jīng)肌肉接頭恢復(fù)功能。乙酰膽堿的作用顱神經(jīng)

骶神經(jīng)胸腰神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)節(jié)節(jié)后CNS副交感神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)軀體運(yùn)動神經(jīng)AchAchAchAchAchAchAchNM交感神經(jīng)NE

NNNNAchMDNEpiAch膽堿能性神經(jīng)：運(yùn)動神經(jīng)全部植物神經(jīng)節(jié)前纖維大多數(shù)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配小汗腺和血管肌肉的交感神經(jīng)節(jié)后纖維疼痛作用的發(fā)現(xiàn)-Rejia試驗基本設(shè)計：36個病人有疼痛性斜頸隨機(jī)，雙盲分成4組25U,50U,100U,及150U一個治療周期，每周觀察直至12周觀察指標(biāo)：主要終點：TWSTRS(TotontoWesternSpasmodicTorticollisRatingScale)疼痛頻率疼痛強(qiáng)度次要終點醫(yī)生及病人全球評定量表（GlobalAssessmentScale)Reljia試驗結(jié)果組1：25U組2：50U組3：100U組4：150U疼痛和斜頸均無變化斜頸無改變，但疼痛改善疼痛改善1周后改善斜頸2周后改善結(jié)論： 保妥適可能有直接止痛效果，獨立于其肌肉放松的效果軀體運(yùn)動神經(jīng)元

Α-梭外肌-收縮減少γ–梭內(nèi)肌-傳入信號減弱

內(nèi)臟運(yùn)動神經(jīng)元-內(nèi)臟平滑肌收縮減少腺體分泌減少痛覺感受器肉毒毒素阻滯位點作用機(jī)理的臨床意義抗原性抗原:能觸發(fā)抗體產(chǎn)生的外來分子，抗原表面有非常特異性的抗體結(jié)合部位，這稱為抗原決定簇?？贵w:抗體（也稱為免疫球蛋白[Ig]）是針對抗原而產(chǎn)生的。只有相對應(yīng)的抗原決定簇出現(xiàn)時，抗體才被激活。免疫應(yīng)答反應(yīng)具有記憶和強(qiáng)化功能效果不佳不都是因為抗體注射技術(shù)不正確如劑量過低或注射在錯誤的肌肉上對所注射的肌肉功能了解不全沒有注射所有引起癥狀的肌肉要達(dá)到功能效果還需控制拮抗肌肌肉攣縮已到固定程度減少抗體產(chǎn)生的危險每次使用最低劑量也就是降低接觸神經(jīng)毒素蛋白(ng)的可能延長使用間隙由產(chǎn)品的作用時間決定使用高純度，性質(zhì)穩(wěn)定/均一的產(chǎn)品新配方大大降低抗體的產(chǎn)生率*Jankovicetal.(2003)Yablonetal.(2005):

三、肉毒素的的臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用范圍偏側(cè)面肌痙攣痙攣性斜頸眼瞼痙攣，Meige綜合征疼痛：偏頭痛，帶狀皰疹后神經(jīng)痛康復(fù)治療－改善肌肉痙攣美容，賁門痙攣，Oddi括約肌痙攣，便秘，手足多汗目前的進(jìn)度面肌痙攣眼瞼痙攣可開展的項目－肢體痙攣痙攣的傳統(tǒng)治療腦卒中后痙攣各有利弊運(yùn)動療法口服藥物其他理學(xué)治療肢具及輔具屈肘畸形肘關(guān)節(jié)皮膚浸漬、發(fā)紅和褶皺區(qū)皮損影響穿衣和伸臂動作可能影響站立平衡和步態(tài)影響外觀屈腕畸形穿衣鉤住袖管被動活動疼痛腕管綜合征和腕關(guān)節(jié)半脫位1.MayerNH,EsquenaziA.PhysMedRehabilClinNAm.2003;14:855-883.2.MayerNHetal.MuscleNerve.1997;20(suppl6):S21-S35.握拳/拇指陷入手掌畸形手指向手掌內(nèi)屈曲不能清洗手掌可導(dǎo)致皮膚浸漬潰爛MayerNH,EsquenaziA.PhysMedRehabilClinNAm.2003;14:855-883可開展項目:疼痛的治療機(jī)理:肉毒素能減少體內(nèi)膽堿能神經(jīng)元或神經(jīng)纖維痛覺神經(jīng)肽的局部釋放。神經(jīng)肽釋放減少能降低痛覺的局部敏感性。－頭痛，皰疹后疼痛偏頭痛有效率77.5％。平均作用時間5.6M。副作用輕微，短暫。注射部位：前額部，顳部。43除皺瘦臉瘦小腿去汗去眼袋提升塑性皺紋是如何形成的動態(tài)性皺紋因面部表情肌長期運(yùn)動收縮而造成的紋路，包括：額紋、眉間紋、魚尾紋、鼻背部皺紋、頸闊肌紋等靜態(tài)性皺紋通常是過度的日曬引起的，最常見的是眶周和口周等部位，臨床表現(xiàn)主要為很細(xì)小的永久的皺紋/zx/2012/0724/11411171936.shtml頸闊肌紋額紋眉間紋魚尾紋鼻背部皺紋口周紋眶周紋2012年美國微創(chuàng)美容手術(shù)TOP52012年面部整容手術(shù)增長最快，前5位微創(chuàng)手術(shù)如下A型肉毒毒素軟組織填充微晶磨皮術(shù)脈沖光治療激光皮膚磨削術(shù)610萬例，8%200萬例，5%110萬例，2%110萬例，4%97.4萬例，8%1.上表的數(shù)據(jù)摘自ASPS（美國整形外科協(xié)會）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)A型肉毒毒素在微創(chuàng)整形領(lǐng)域應(yīng)用廣泛注射肉毒素后注射肉毒素前除皺效果注射后2—3天出現(xiàn)肌肉松弛，10—14天達(dá)到高峰，肌肉完全松弛、麻痹，此時效果最好，持續(xù)5—10個月不等，逐漸減弱消失，平均一年可注射3次注射效果圖肉毒素除皺針劑優(yōu)勢1、不開刀、不手術(shù)、隨做隨走，無須恢復(fù)期，瘦臉后效果自然，美觀；2、注射無創(chuàng)傷、無痕跡、瓜子臉悄然形成；3、注射時間短、見效快速，每次注射僅需10分鐘，一周后即可明顯見效，個別人群更是3天就能瘦下來；4、注射過程簡單，操作方便，只有細(xì)微蚊叮感，無需麻醉；5、注射后不用做按摩或其他特殊護(hù)理，不影響正常生活、工作。BOTOX?臨床應(yīng)用范圍日益擴(kuò)大失馳緩癥多汗癥*偏頭痛斜視*痙攣性斜頸*腦癱眼瞼痙攣*神經(jīng)肌肉自主神經(jīng)感覺神經(jīng)膀胱美容*

保妥適

全球被批準(zhǔn)情況83個國家，22個適應(yīng)癥保妥適?在中國的適應(yīng)癥1998：眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關(guān)局灶性肌張力障礙。2009年2月：暫時改善65歲及65歲以下成人因皺眉肌/或降眉間肌活動引起的中度至重度皺眉紋。

四、面肌痙攣診治面肌痙攣（Hemifacialspasm)是一種外周性肌張力障礙疾病，其發(fā)病與性別無關(guān)，其發(fā)病率約為10/10萬。臨床以一側(cè)面神經(jīng)所支配肌群的漸進(jìn)性、無規(guī)律、不自主、陣發(fā)的強(qiáng)直或陣攣性收縮為特征，常起始于眼輪匝肌，隨即波及到口輪匝肌，嚴(yán)重者累及頸闊肌，雙側(cè)受累者罕見。面肌痙攣常有損患者形象，加重其心理負(fù)擔(dān)、影響社交。概述1.面肌痙攣又稱面肌抽搐，表現(xiàn)為一側(cè)面部不自主抽搐。2.抽搐呈陣發(fā)性且不規(guī)則，程度不等，可因疲倦、精神緊張及自主運(yùn)動等而加重。3.起病多從眼輪匝肌開始，然后涉及整個面部。4.本病多在中年后發(fā)生，常見于女性。

特點原發(fā)型：在靜止?fàn)顟B(tài)下也可發(fā)生，痙攣數(shù)

分鐘

后緩解，不受控制

繼發(fā)型：面癱后遺癥產(chǎn)生，只在做眨

眼、抬眉等動作產(chǎn)生

分型血管因素

病因小腦前下動脈（AICA）小腦后下動脈（PICA）

面神經(jīng)的出腦干區(qū)存在壓迫因素是HFS產(chǎn)生的主要原因

長期血管壓迫造成面神經(jīng)脫髓鞘病變

病因研究進(jìn)展1.血管因素：目前已知大約有80%--90%的面肌痙攣是由于面神經(jīng)出腦干區(qū)(RCZ)存在血管壓迫所致。-------是主要原因。2.非血管因素：橋腦小腦角的非血管占位性病變?nèi)缛庋磕[、腫瘤和囊腫等因素亦可產(chǎn)生面肌痙攣；后顱窩的一些占位性病變也可導(dǎo)致面肌痙攣。在年輕患者中局部的蛛網(wǎng)膜增厚可能是引起面肌痙攣的主要原因之一。3.其它因素面神經(jīng)炎后遺癥，引起面神經(jīng)的髓鞘脫失，形成各軸索之間的不正常傳導(dǎo)，而引起面肌痙攣。發(fā)病機(jī)制小腦前下動脈小腦后下動脈小腦上動脈橋腦小腦角的非血管占位性病變其他因素如面神經(jīng)炎后遺癥局部脫髓鞘“偽突觸”形成異位興奮面肌痙攣形成血管襻或異位面神經(jīng)受壓2.若有，往往是兩側(cè)先后起病，多一側(cè)抽搐停止后，另一側(cè)再發(fā)作，而且抽搐一側(cè)輕另一側(cè)輕重1.雙側(cè)面肌痙攣者甚少見。3.雙側(cè)同時發(fā)病、同時抽搐者未見報道。

0級：無痙攣1級：外部刺激引起瞬目增多或面肌輕度顫動2級：眼瞼、面肌自發(fā)輕微顫動，無功能障礙3級：痙攣明顯，有輕微功能障礙4級：嚴(yán)重痙攣和功能障礙功能障礙：如病人因不能持續(xù)睜眼而無法看書，獨自行走困難。

Cohen痙攣強(qiáng)度分級臨床表現(xiàn)診斷：根據(jù)臨床特征性表現(xiàn)及無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。診斷不難。鑒別診斷：

1.功能性眼瞼痙攣：發(fā)生于老年婦女，常雙側(cè)性，無下半部面肌抽搐。2.習(xí)慣性面肌抽動癥：多發(fā)生在兒童及青年，常為較明顯的肌肉收縮，與精神因素有關(guān)。3.Meige綜合征

也稱為瞼痙攣-口下頜肌張力障礙綜合征，表現(xiàn)兩側(cè)瞼痙攣，伴口舌、面肌下頜、喉和頸肌肌張力障礙，老年婦女多發(fā)。

4.神經(jīng)精神抑制劑引起面肌運(yùn)動障礙:有新近服用奮乃靜、三氟拉嗪、氟哌啶醇等強(qiáng)安定劑或甲氧氯普胺的病史，表現(xiàn)為口的強(qiáng)迫性張大或閉合，不隨意舌外伸或卷縮等。治療進(jìn)展－－藥物治療對于發(fā)病初期和癥狀輕微的患者可酌情選用藥物治療。主要包括卡馬西平、抗膽堿能類藥物、巴氯芬、氯硝安定、氟哌啶醇等。但長期療效欠佳且有較多副作用,尤其是老年患者容易出現(xiàn)嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、無力等副作用。20世紀(jì)90年代中期有學(xué)者嘗試將新型抗癲癇藥物加巴噴丁用于面肌痙攣的治療。最近的一項開放性臨床藥物試驗顯示,23例面肌痙攣患者口服900～2400mg加巴噴丁,其中16例(69.57%)痙攣癥狀改善且耐受良好。Bandini等對5例患者使用加巴噴丁治療后,快速明顯改善痙攣癥狀且無顯著的副作用。但上述結(jié)果有待于大樣本隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗的進(jìn)一步驗證。治療進(jìn)展－A型肉毒桿菌毒素局部注射治療抑制刺激性及自發(fā)性乙酰膽堿的釋放,從而產(chǎn)生一種化學(xué)去神經(jīng)作用。在歐美國家A型肉毒毒素局部注射已成為面肌痙攣的首選對癥治療手段。主要的副作用有眼干、瞼下垂、復(fù)視、流淚等,但發(fā)生率低且程度輕。一般認(rèn)為低于500U的BTX-A劑量注射是比較安全的。治療進(jìn)展－A型肉毒桿菌毒素局部注射治療一般認(rèn)為低于500U的BTX-A單劑量注射是比較安全的。病程長短、痙攣程度、藥物劑量、注射部位、以及患者對藥物的敏感程度均為影響療效的因素,其中正確的注射部位和合適的注射劑量最為重要。有研究表明長期重復(fù)治療后，仍然顯著有效，起效時間、達(dá)峰時間、療效等級、療效持續(xù)時間均保持不變；且不良反應(yīng)未加重。治療進(jìn)展－微血管減壓術(shù)

近30年來由于采用MVD治療HFS取得較好的療效,又能保留神經(jīng)的完整性,不易導(dǎo)致術(shù)后面神經(jīng)麻痹,MVD已逐漸成為治療HFS的首選外科治療手段。MVD治療HFS的治愈率為70%～94.7%,總有效率為87.5%～99.3%。術(shù)后聽力障礙是MVD治療HFS的主要并發(fā)癥，術(shù)后耳聾發(fā)生率為8.3%。藥物治療苯妥英鈉，卡馬西平，VitB6，VitB12針灸注射肉毒素手術(shù)治療面神經(jīng)干壓榨和分支切斷術(shù)

面神經(jīng)減壓術(shù)

面神經(jīng)垂直段梳理術(shù)

面神經(jīng)毀損術(shù)微血管減壓術(shù)（microvaculardecompression，MVD）體位耳后直切口顯微鏡下觀察橋小腦角區(qū)面聽神經(jīng)與周圍血管的解剖關(guān)系壓迫面神經(jīng)的血管袢，確認(rèn)責(zé)任血管松解蛛網(wǎng)膜與神經(jīng)、血管的粘連血管與面神經(jīng)根部之間充分游離后插入Teflon墊片并發(fā)癥MVD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為2.6-35.8%

1.面癱平均恢復(fù)時間6周2.聽力障礙平均恢復(fù)時間10周3.腦脊液漏4.出血、梗死肉毒素安全嗎？專家表示肉毒素雖然是一種毒素，但是醫(yī)學(xué)應(yīng)用的濃度比較小，不會影響身體健康的，所以肉毒素是很安全的。局部不良反應(yīng)和彌散——A型肉毒毒素注射后通過細(xì)胞外基質(zhì)向鄰近肌肉的遷移區(qū)域不良反應(yīng)彌散主要相關(guān)1.中國美容醫(yī)學(xué).2010;19(6):937-40.2.

FacialPlastSurgClinNAm.2005;13:1-10.彌散越小，不良反應(yīng)越少“不治而愈”的不良反應(yīng)4.王蔭椿.中國美容醫(yī)學(xué).2002;11(1)88-9115.張利加.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志.2003;20(2)155-6.表情呆板額部緊繃感鄰近部位皺紋加深眉/上瞼下垂下瞼外翻視力模糊畏光流淚面部腫脹眉形改變不良反應(yīng)不治而愈這些不良反應(yīng)不但可以采取措施預(yù)防和修正，且有效期后可自然消失，恢復(fù)到注射前狀態(tài)起效時間和治療間隔注射后1-7天開始起效，兩周左右能觀察到最大療效，建議兩周時進(jìn)行復(fù)診，根據(jù)療效進(jìn)行調(diào)整。0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12…（月）第1次第2次療效持續(xù)3~6月,平均4月治療間隔≥3個月第3次治療間隔≥3個月……第N次療效維持延長至6~10個月中國美容醫(yī)學(xué).2002;11(1):88-91.治療間隔應(yīng)不少于三個月，數(shù)次注射后，療效維持延長至6~10個月，有患者反復(fù)治療長達(dá)4年，療效仍滿意中毒機(jī)理中毒機(jī)理：肉毒梭菌食物中毒是神經(jīng)毒素型食物中毒。肉毒毒素由胃腸道吸收后，經(jīng)淋巴和血行擴(kuò)散，作用于顱腦神經(jīng)核和外周神經(jīng)肌肉接頭以及植物神經(jīng)末梢，阻礙乙酰膽堿(神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì))釋放，影響神經(jīng)沖動的傳遞，導(dǎo)致肌肉的松弛性麻痹。中毒癥狀：肉毒梭菌食物中毒后，主要是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以對稱性顱神經(jīng)損害癥狀為特征。如：視力模糊、眼瞼下垂、復(fù)視、瞳孔散大、語言障礙、吞咽困難、呼吸困難、繼續(xù)發(fā)展可由于呼吸肌麻痹引起呼吸功能衰竭而死亡。

中毒癥狀食源性中毒：有害細(xì)菌的蓬勃發(fā)展過程中缺

乏氧氣，如食物、灌裝或保存不

當(dāng)、環(huán)境毒素。傷口肉毒中毒：傷口被肉毒桿菌孢子感染。嬰兒肉毒中毒：這是肉毒中毒最常見的形式。中毒類型

五、品種、配制及注意事項

品種目前商用肉毒素

保妥適的特點純度高,質(zhì)量恒定肉毒毒素是一種生物產(chǎn)品，其生產(chǎn)工藝遠(yuǎn)比化學(xué)藥品復(fù)雜。很難做到批與批，瓶與瓶之間的質(zhì)量恒定。生產(chǎn)過程中不慎被滅活的肉毒毒素?zé)o治療作用，但具有免疫原性，可激發(fā)肌體產(chǎn)生抗體，令使用者產(chǎn)生繼發(fā)性無應(yīng)答。使用保妥適?，醫(yī)生可精確知道所注射的劑量，無需擔(dān)心其他雜質(zhì)注入使用者體內(nèi)。得到均一900KD大分子量900kDa500kDaSchantz純化工藝法均一的900KD分子量不容易彌散

到周圍肌肉保妥適:900,000Dalton水18Dalton（50,000倍）青霉素388.48Dalton(2,317倍）分子量比較良好的彌散系數(shù)全身效應(yīng)彌散系數(shù)(DiffusionMargin)=AtrthreshED50Atrthresh:注射腓腸肌后引起同側(cè)四頭肌萎縮的最低劑量作為局部注射藥，肉毒素一般沒有口服藥所具有的全身作用在臨床使用中，很多副反應(yīng)是由于藥物不適當(dāng)彌散造成的臨近肌肉全身BOTOX?彌散其它肉毒素彌散效應(yīng)劑量在達(dá)到最大局部效應(yīng)前就從注射部位彌散出去了臨床相關(guān)性需進(jìn)一步確認(rèn)保妥適?能更好地集中在靶肌肉上保妥適

使用真空干燥法真空干燥法Vacuum