卒中二級預(yù)防降脂治療進(jìn)展

缺血性卒中二級預(yù)防降脂治療進(jìn)展劉琴成都市第二人民醫(yī)院醫(yī)院主要內(nèi)容1、LDL-C、動脈粥樣硬化與缺血性卒中的關(guān)系2、他汀治療與卒中預(yù)防：循證與指南3、對指南的思考和期待1.LDL-C、動脈粥樣硬化與缺血性卒中的關(guān)系1.FurieKL,etal.Stroke2011;42:227-276.2.ReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-818

高血脂是缺血性卒中/TIA患者的危險因素之一1

降低LDL-C是降脂治療的首要目標(biāo)2

動脈粥樣硬化是缺血性卒中的致病因素之一1LDL-C、動脈粥樣硬化與缺血性卒中密切相關(guān)LDL-C水平上升，卒中患病率增加一項基于分析LDL-C水平升高伴或不伴代謝綜合征對中國成人卒中發(fā)病影響的研究，將2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查中42,626例25-75歲成人根據(jù)LDL-C水平分組，評估不同LDL-C水平組患者的卒中患病率。結(jié)果顯示，與LDL-C<2.00mmol/L組相比，LDL-C≥3.32mmol/L組卒中的患病率增加4.2倍，各組相比P值均<0.01邢小燕等.中華內(nèi)科雜志2009;48(5):388-391.中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查(n=42,626)頸動脈斑塊面積增大，缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險隨之升高M(jìn)athiesenEB,etal.Stroke2011;42(4):972-978.一項縱向隊列研究，對6,584例25-84歲的健康人群進(jìn)行調(diào)查，隨訪10年，評估缺血性卒中風(fēng)險與頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、斑塊面積的相關(guān)性Tromso研究(n=6,584)薈萃分析：

降低LDL-C水平，卒中風(fēng)險降低AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.危險性比率LDL-C降低幅度(%)1.21.11.00.90.20.30.40.50.60.70.8-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55SmallTrialsGREACEMIRACLCARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低10%，

卒中的危險性降低15.6%2.他汀治療與缺血性卒中預(yù)防：循證與指南2006年，SPARCL

的發(fā)表使他汀防治卒中有據(jù)可依AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.SPARCL：研究設(shè)計(用于卒中二級預(yù)防的研究)阿托伐他汀80mg/天安慰劑540個主要終點(diǎn)事件平均隨訪5年入選患者全球200多個中心6個月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA無CHD史LDL-C≥100mg/dl并≤190mg/dl4731名患者雙盲階段主要終點(diǎn)：首次發(fā)生致死性或非致死性腦卒中的時間TIA＝短暫性腦缺血；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白膽固醇AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.主要終點(diǎn)：

阿托伐他汀80mg/日顯著降低卒中再發(fā)風(fēng)險AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.16％12％8％4％0％致死性或非致死性卒中(%)隨機(jī)分組后時間（年）0123456安慰劑阿托伐他汀16％P=0.03HR,0.84(95%CI,0.71-0.99)JUPITER研究設(shè)計血脂CRP耐受性血脂CRP耐受性HbA1C安慰劑導(dǎo)入

1

–6

2

–43

04

13結(jié)束

6-每個月隨訪:

周數(shù):隨機(jī)化

血脂CRP耐受性瑞舒伐他汀20mg(n=8901)安慰劑(n=8901)導(dǎo)入/

符合要求既往無CAD病史

男性≥50歲女性≥60歲LDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/LCAD=冠狀動脈疾病;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;CRP=C反應(yīng)蛋白;HbA1c=糖基化血紅蛋白

中位隨訪時間1.9年注：瑞舒伐他汀尚未在中國獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥瑞舒伐他汀尚未在中國獲得卒中的適應(yīng)癥RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207主要目的：探究針對LDL-C水平正?；虻陀谡?、但CRP水平升高而導(dǎo)致心血管風(fēng)險升高的個體，和安慰劑相比，瑞舒伐他汀20mg長期治療是否能降低首次重大心血管事件的發(fā)生率JUPITER卒中亞組研究：

瑞舒伐他汀20mg顯著降低所有卒中風(fēng)險EverettBM,etal.

Circulation.2010;121:143-150.注：瑞舒伐他汀尚未在中國獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥瑞舒伐他汀尚未在中國獲得卒中的適應(yīng)癥48%P=0.002所有卒中的發(fā)生率累計發(fā)生率0.0250.0200.0150.0100.0050.00001234隨訪時間（年）安慰劑組(n=9801)瑞舒伐他汀組(n=9801)JUPITER卒中亞組研究：

瑞舒伐他汀20mg顯著降低缺血性卒中風(fēng)險EverettBM,etal.

Circulation.2010;121:143-150.注：瑞舒伐他汀尚未在中國獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥瑞舒伐他汀尚未在中國獲得卒中的適應(yīng)癥51%P=0.004缺血性卒中的發(fā)生率累計發(fā)生率0.0250.0200.0150.0100.0050.00001234隨訪時間（年）安慰劑組(n=9801)瑞舒伐他汀組(n=9801)2010年薈萃分析進(jìn)一步支持

強(qiáng)化他汀治療顯著降低缺血性卒中風(fēng)險入選5項強(qiáng)化他汀治療研究，n＝39612，平均隨訪5.1年主要終點(diǎn)：主要血管事件定義為所有主要冠脈事件、冠脈血管重建或卒中LDL-C每降低1mmol/L:缺血性卒中風(fēng)險降低31%，總卒中風(fēng)險降低26%CTTCollaboration,etal.Lancet2010;376(9753):1670-1681.0.50.7511.251.531%26%2008更新版《他汀防治卒中/TIA中國專家共識》

強(qiáng)調(diào)卒中患者積極他汀治療，尤其是極高?；颊咚☆愃幬锓乐稳毖宰渲?短暫性腦缺血發(fā)作專家共識組.中華內(nèi)科雜志;2008;47:873-875<2.07mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%極高危(I)極高危(II)高危<2.59mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%2010中國缺血性腦卒中/TIA二級預(yù)防

指南推薦意見IA膽固醇水平升高的缺血性腦卒中和TIA患者，應(yīng)該進(jìn)行生活方式的干預(yù)及藥物治療。建議使用他汀類藥物，目標(biāo)是使LDL-C水平降至2.59mmol/L（100?mg/dl）以下或使LDL-C下降幅度達(dá)到30%-40%。伴有多種危險因素（冠心病、糖尿病、未戒斷的吸煙、代謝綜合征、腦動脈粥樣硬化病變但無確切的易損斑塊或動脈源性栓塞證據(jù)或外周動脈疾病之一者）的缺血性卒中和TIA患者，如果LDL-C>2.07?mmol/L（80?mg/dl），應(yīng)將LDL-C降至2.07?mmol/L（80?mg/dl）以下或使LDL-C下降幅度>40%。中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組指南寫作組，2010中國缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南，中華神經(jīng)科雜志2010；43（2）：154－160IA2010中國缺血性腦卒中/TIA二級預(yù)防

指南推薦意見IIIC對于有顱內(nèi)外大動脈粥樣硬化性易損斑塊或動脈源性栓塞證據(jù)的缺血性卒中和TIA患者，推薦盡早啟動強(qiáng)化他汀治療，建議目標(biāo)LDL-C<2.07?mmol/L（80?mg/dl）以下或使LDL-C下降幅度>40%。長期使用他汀藥物總體上是安全的。注意肌痛癥狀及肌酶、肝酶的變化（肝酶>3倍上限，肌酶>5倍上限，應(yīng)停藥觀察

）；老年患者如合并重要臟器功能不全或多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)注意配伍并監(jiān)測不良反應(yīng)對于有腦出血病史或腦出血高風(fēng)險人群應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險和獲益，建議謹(jǐn)慎使用他汀類藥物中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組指南寫作組，2010中國缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南，中華神經(jīng)科雜志2010；43（2）：154－160IAIIICIIB2011年AHA/ASA卒中二級預(yù)防指南推薦：

他汀用于高?；颊呷毖宰渲械亩夘A(yù)防FurieKL,etal.Stroke2011;42;227-276;在具有動脈粥樣硬化證據(jù)、LDL-C≥100mg/dL，但無已知冠心病的伴缺血性卒中或短暫性缺血性發(fā)作患者中，推薦使用他汀強(qiáng)效降脂降低卒中和心血管事件風(fēng)險2011年AHA/ASA卒中二級預(yù)防指南推薦：

LDL-C是血脂異?；颊咦渲卸夘A(yù)防的重要目標(biāo)對于伴有動脈粥樣硬化性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，但無已知冠心病的患者，LDL-C應(yīng)降低≥50%或LDL-C<70mg/dL以將獲益最大化FurieKL,etal.Stroke2011;42;227-276;2008ESO和2011ESC/EAS指南推薦2008ESO卒中防治指南2011ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A2011ESC/EAS血脂異常防治指南推薦：

CHD和缺血性卒中患者LDL-C降幅均應(yīng)≥50%或<1.8mmol/L(70mg/dL)EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention&Rehabilitation,etal.EurHeartJ2011;32(14):1769-1818.*如冠脈血管造影、磁成像、負(fù)荷超聲心動圖、超聲頸部斑塊I類；A級證據(jù)LDL-C降幅≥50%LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)經(jīng)創(chuàng)傷性/非創(chuàng)傷性檢查*證實(shí)有心血管疾病既往缺血性卒中對于非心源性缺血性卒中/TIA患者，長期使用他汀類藥物可以預(yù)防缺血性卒中/TIA的復(fù)發(fā)（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）。對于有動脈粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中/TIA，如果LDL-C水平≥2.6?mmol/L，建議使用他汀治療以減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，將LDL-C降至＜2.6mmol/L以下（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）。為達(dá)到最佳療效，合適的靶目標(biāo)值為LDL-C下降≥50%或LDL-C水平＜1.8mmol/L（Ⅱ類推薦，B級證據(jù)）。2013《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》的推薦中國卒中雜志

2013;8(7):565-575.2013全球血脂異常診治建議的發(fā)表，

首先引發(fā)對ASCVD的關(guān)注2013年7月國際動脈粥樣硬化學(xué)會（IAS）發(fā)布“全球血脂異常診治建議”（簡稱IAS建議）實(shí)際上是對世界范圍內(nèi)血脂異常管理指南的更新與統(tǒng)一IAS建議緊緊圍繞降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）這一主題成為當(dāng)前以降低ASCVD為最終目的的血脂異常管理的一部綱領(lǐng)性文件JClinLipidol.

2014Jan-Feb;8(1):29-60.2013IAS建議

與既往指南的一致之處繼續(xù)強(qiáng)調(diào)膽固醇在動脈粥樣硬化疾病中的致病作用一如既往地推薦LDL-C是首要干預(yù)目標(biāo)，他汀是一線降脂藥物繼續(xù)強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)是基石JClinLipidol.

2014Jan-Feb;8(1):29-60.2013IAS建議的重要更新致動脈粥樣硬化膽固醇定義為LDL-C或non-HDL-C；

提出non-HDL-C為致動脈粥樣硬化膽固醇的主要形式；

定義了一級預(yù)防和二級預(yù)防時致動脈粥樣硬化膽固醇（LDL-C或non-HDL-C）的理想水平；

仍堅持危險分層，但強(qiáng)調(diào)長期風(fēng)險分層優(yōu)于短期風(fēng)險分層；

建議根據(jù)不同國家和地區(qū)的基線風(fēng)險調(diào)整風(fēng)險評估；

生活方式干預(yù)為首要措施，其次為藥物治療JClinLipidol.

2014Jan-Feb;8(1):29-60.針對二級預(yù)防人群，

IAS建議推薦致動脈粥樣硬化膽固醇要達(dá)到理想水平理想LDL-C水平：<70mg/dl(1.8mmol/L);理想non-HDL-C水平：<100mg/dl(2.6mmol/L)大部分ASCVD患者如果可以耐受，需要使用強(qiáng)化他汀治療以達(dá)到理想目標(biāo)水平當(dāng)使用最大劑量他汀無法達(dá)到LDL-C理想目標(biāo)水平時或他汀不耐受時，需加用其他降脂藥物（如，依折麥布或膽酸螯合劑）JClinLipidol.

2014Jan-Feb;8(1):29-60.2013ACC/AHA指南針對ASCVD進(jìn)行了

重新定義ASCVD首次出現(xiàn)在國際臨床指南的標(biāo)題中2013降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險膽固醇管理指南臨床確診的ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾病）定義為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈血管重建術(shù)動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）外周動脈疾病或血管重建術(shù)（新增）StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.282013ACC/AHA降低成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險膽固醇治療指南StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.指南同期發(fā)表在《美國心臟病學(xué)雜志》（JACC）和《循環(huán)》（Circulation）★基于高質(zhì)量循證證據(jù):所有推薦均來自他汀相關(guān)高等級

隨機(jī)對照臨床研究(RCT)證據(jù)或薈萃分析;★強(qiáng)調(diào)以患者為中心;患者應(yīng)知自己的血脂水平，他汀的治

療方案及能帶來的預(yù)期獲益。★明確了他汀治療的目標(biāo)：減少ASCVD

（動脈粥樣硬化

性心血管疾?。┦录L(fēng)險;★

其核心是確定哪些患者應(yīng)該接受哪類藥物、何種強(qiáng)度的

治療;★新指南主為卒中患者的他汀二級預(yù)防提供了指導(dǎo)性依據(jù).制定指南的目的直指ASCVD風(fēng)險降低關(guān)鍵問題1:在ASCVD二級預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù)？Whoshouldgetwhichtherapyatwhatintensity誰應(yīng)該接受哪類藥物的何種強(qiáng)度的治療？關(guān)鍵問題2:在ASCVD一級預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù)？關(guān)鍵問題3:在ASCVD一級/二級預(yù)防的血脂管理中，哪些因素影響調(diào)脂藥物的療效及安全性？StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2.原發(fā)性LDL–C升高

≥190mg/dL者1.臨床存在ASCVD者指南明確了4類他汀獲益人群StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.3.臨床無ASCVD的糖尿病，年齡40-75歲，LDL–C:70-189mg/dL者4.臨床無ASCVD或糖尿病，LDL–C:70-189mg/dL，且10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%者生活方式調(diào)整是基礎(chǔ)否否否是是是是是臨床確診ASCVDLDL-C≥190mg/dlDM40-75歲年齡≤75歲啟動高強(qiáng)度他汀年齡＞75歲或不適合高強(qiáng)度他汀啟動中強(qiáng)度他汀啟動高強(qiáng)度他汀啟動中強(qiáng)度他汀10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%，啟動高強(qiáng)度他汀10年風(fēng)險≥7.5%和40-75歲啟動中或高強(qiáng)度他汀4類他汀獲益人群的他汀治療方案推薦是IAIAIBIAIIaBIA一旦確診ASCVD，即可立即啟動他汀治療StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.不同他汀及劑量的治療強(qiáng)度推薦*瑞舒伐他汀40mg劑量在中國未獲批準(zhǔn)StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南推動治療模式的轉(zhuǎn)變—3R模式

新指南從LDL-C目標(biāo)值到直接推薦有明確獲益證據(jù)的治療方案是更簡單、易操作的臨床實(shí)踐模式對于四類他汀獲益人群，推薦大部分患者使用高強(qiáng)度他汀治療，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C達(dá)到某個目標(biāo)值或減少動脈粥樣硬化。RightPatients,RightStatin，RightDosage不設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的原因

RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是來自于最大耐受劑量他汀強(qiáng)化治療，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值2，不清楚更低的治療目標(biāo)值與另一較高目標(biāo)值相比，能獲得的ASCVD風(fēng)險降低的幅度大小。3，為了實(shí)現(xiàn)特定的目標(biāo)，可能有潛在的不利影響，如多藥聯(lián)合治療。目前證據(jù)表明：盡管該聯(lián)合治療可以進(jìn)一步降低LDL-C，但未被證明能夠減少ASCVD事件。StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.00