基因組學(xué) 丁用

藥物基因組學(xué)與個體化用藥

PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine

國家衛(wèi)生部全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)

孫忠實 2010,5,18,上海

1為什么藥物療效不一樣?2問題的提出 分析1991~2000年18個藥物ADR報告,發(fā)現(xiàn)發(fā)生率最高的27個藥物中(包括Carbamazepine,fluoxetine,Ibuprofen,Imipramine,Isoniazid,Naproxen,Rifampin,Teophylline,Phenytoin,Verapamil,Warfarin等),有16個(57%)藥物的ADR發(fā)生至少與一種藥酶基因多態(tài)性(主要與poormetabolism)有關(guān);反之,隨機抽查藥物中,也有7~12%的藥物與基因相關(guān),提示我們,如依據(jù)患者個體的基因多態(tài)性給藥即可大大減少ADR的發(fā)生!JAMA2001;286:2270-22793個體化安全用藥的鑰匙

—藥物基因?qū)W與藥物基因組學(xué)4※

Pharmacogenetics:研究單個基因與個體藥物 反應(yīng)差異的相關(guān)性※Pharmacogenomics:研究多個基因或整個基因 組與個體藥物反應(yīng)差異的相關(guān)性

目前已將二者統(tǒng)一稱為PGx.藥物基因組學(xué)與藥物基因?qū)W的區(qū)別520世紀(jì):千人一藥一量!

Onedrugfitsall! Onedosefitsall!621世紀(jì):一人一藥一量

“量體裁衣”給藥7

WhatisPersonalizedMedicine?

━“5R”TotheRightpatientGivetheRightdrugAttheRighttimeIntheRightdoseBytheRightroute

努力做到個體化給藥8FDA1945~2005要求121個藥品標(biāo)明

藥物基因組生物標(biāo)記物相關(guān)信息Pharmacotherapy2008;28(8):992–9989

藥物基因?qū)W的臨床應(yīng)用 Enzyme/Disease Gene?Glucose-6-PhosphateDehydrogenase G6PD Deficiency(G6PDDef)?N-Acetylation&Tuberculosis NAT2?CytochromeP450Enzyme CYP2D6

━DrugMetabolism?Warfarin&Coagulation CYP2C9 VKORC1?ThiopurineS-Methyltransferase TPMT

&Cancer?ACEInhibitors,Antidepressants,Diabetes,Asthma,etc10參與藥物代謝的主要酶系11藥物代謝途徑PhaseⅠPhaseⅡPhaseⅡ12I相反應(yīng)（PhaseIreaction）

主要使原形藥物降解或前體藥物活化

氧化（Oxidation）CytochromeP450monooxygenasesystemFlavin-containingmonooxygenasesystemAlcoholdehydrogenaeandaldehydedehydrogenaseMonoamineoxidaseCo-oxidationbyperoxidases

還原（Reduction）NADPH-cytochromeP450reductaseReducedcytochromeP450

水解（Hydrolysis)EsterasesEpoxidehydrolase

13Ⅱ相反應(yīng)(PhaseIIreaction)

主要是結(jié)合反應(yīng),增加極性,易于排出甲基化(Methylation)

methyltransferase磺化Sulphation

GlutathioneS-transferases Sulfotransferases

乙?；疉cetylation

N-acetyltransferases(NAT) AminoacidN-acyltransferase葡萄糖醛酸化Glucuronidation

UDP-glucuronosyltransferases(UGT) Mercapturicacidbiosynthesis

14CYP450的命名15CYP450主要家族與其同工酶16

主要被CYP2C19代謝的藥物－1抗驚厥藥

美芬妥英（4氧化）苯妥英（4氧化，微量）乙苯妥因（4氧化） 地西泮（N去甲基）苯巴比妥（3氧化） 海索比妥（3氧化）甲苯比妥（3氧化）17主要被CYP2C19代謝的藥物－2抗?jié)兯?/p>

奧美拉唑（5氧化,

80％） 蘭索拉唑（5氧化,>50%）泮托拉唑（5氧化,>50%） 埃索拉唑（5氧化,>50%） 雷貝拉唑（5氧化,<10~20%）抗抑郁藥阿米替林（N－去甲基） 氯米帕明（N去甲基 丙咪嗪（N去甲基）西酞普蘭（Citalopram,N去甲基）18其他被CYP2C19代謝的藥物(底物)

地西潘艾斯西酞普蘭氟硝西潘氟西汀嗎氯貝胺舍曲林曲米帕明美芬妥英卡立普多環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺奈非那韋氯胍R-華法林普萘洛爾甲苯磺丁脲伏立康唑伊曲韋林苯妥英地西潘多慮平美沙酮奮乃靜雷尼替汀他莫昔芬氯吡格雷19CYP2C19抑制劑?抗?jié)兯?奧美拉唑>蘭索拉唑>埃索拉唑>潘托拉唑> 雷貝拉唑(最弱);?抗抑郁藥:氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀(弱)、舍曲林(弱);?抗癲癇藥:丙戊酸、奧卡西平、非氨酯、托吡酯(弱);?調(diào)脂藥:氟伐他汀、洛伐他汀?其他:氟康唑、酮康唑、胺碘酮、吲哚美辛、口服避孕藥、西咪替丁、氯雷他定。20CYP450的基因組學(xué)21為什么藥效不一樣?22

DrugtargetsPharmacogenomicsDrugtransportersDrugmetabolizingenzymesPharmacokineticsPharmacodynamicsVariabilityinefficacyortoxicity

23什么是基因多態(tài)性?

(GeneticPolymorphisms)

基因多態(tài)性是指一個基因位點上存在一種以上的等位基因(allele),最常見的形式為單核苷酸多態(tài)性(SingleNucleotideGeneticPolymorphisms,SNPs)和重復(fù)序列多態(tài)性;

單核苷酸多態(tài)性(SNP;念Snip)是指在基因組上單個核苷酸的變異,包括置換、缺失、置換和插入; 一般而言,SNP是指變異頻率大于1%的單核苷酸變異。24

基因

基因變異

藥酶的多樣性基因多態(tài)性示意圖(主要有四種形式)(主要有四種形式)藥物作用的差異性2526基因的表型─基因多態(tài)性由2個野生型(wild-type)等位基因(alleles)編碼的“正常|型”CYP450,又稱為純合子廣泛(快)代謝型酶(homozygousextensivemetabolizers;homozygousEM)由2個變異型等位基因(variantalleles)編碼的“無活性或缺失的”CYP450,即稱為純合子慢代謝型酶(Poormetabolizers;PM);又稱為慢代謝型;由1個野生型和1個變異型等位基因編碼的P450,功能欠完整,即為中間型代謝酶(intermediatemetabolizers;IM),又稱為雜合子代謝型酶(heterozygousEM);一般人群中IM與EM常常不分;由至少3個野生型等位基因編碼的CYPP450,功能極強,故稱超速代謝型酶（Ultrarapidmetabolizer,UM);27基因多態(tài)性的發(fā)生機制28CAGCGCAACT5’3’Chromosome10q24.2CYP2C9geneNucleotideposition430CYP2C9*1CYP2C9*2TSinglenucleotidepolymorphisms(SNP)……..GGTAACTTG…...……..GGCAACTTG…...,Mostcommon,Incidence1per300-600bpNormalenzymeactivityDecreasedenzymeactivityExample:29(同義SNP)30基因多態(tài)性表現(xiàn)在何處?

藥物代謝酶;如影響藥物代謝的細(xì)胞色素Ｐ450等的多態(tài)性;

藥物轉(zhuǎn)運蛋白:如影響藥物吸收、分布和排泄的Ｐ-糖蛋白的多態(tài)性;

受體或靶位:如β２腎上腺素能受體的多態(tài)性;

離子通道;如鈣離子通道的多態(tài)性;

信息通路的靶點:如酪氨酸激酶等; 這些都是生物標(biāo)記物(Biomarkers),它們的多態(tài)性導(dǎo)致了藥物治療中的藥效和不良反應(yīng)的多樣性。31

藥酶的基因多態(tài)性

P450的基因多態(tài)型（Geneticpolymorphism）使藥物代謝存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分為4種表型：

正常代謝型EM,又稱快代謝 （ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;

活性缺乏型PM,又稱慢代謝型 （Poormetabolizer,占5-10%）;

超速代謝型UM（UltrarapidMetabolizer,占1- 10%);

中間代謝型IM（IntermediateMetabolizer,占 10-15%)(此型介于EM與PM之間）。32什么是等位基因(Alleles)?

AlternateformsofageneorchromosomallocusthatdifferinDNAsequence.

33A:為顯性基因;a:為隱性基因34從基因型到表型3536藥酶基因多態(tài)性對藥物濃度的影響(PM)(IM)(EM)(UM)37藥酶基因多態(tài)性與抗抑郁藥的劑量Roots,Ietal,DrubMetaReview2004Oct;36(3-4):617-38>38M/M(慢代謝者,PM)W/W(強/正常代謝者,EM]W/M(中間代謝者，IM)nW/W(超