原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理培訓(xùn)

產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)質(zhì)量管理

劉代民2013年04月學(xué)習(xí)安排第一講關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量的話題第二講產(chǎn)品研發(fā)與質(zhì)量控制第三講生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理第四講風(fēng)險(xiǎn)管理簡述及其應(yīng)用第一講關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量的話題一、產(chǎn)品質(zhì)量的定義二、產(chǎn)品質(zhì)量的發(fā)展三、質(zhì)量管理的八項(xiàng)基本原則四、產(chǎn)品設(shè)計(jì)與產(chǎn)品質(zhì)量五、產(chǎn)品生命周期一、產(chǎn)品質(zhì)量的定義商品：符合預(yù)定用途，讓用戶安全、放心的使用。市場：產(chǎn)品品質(zhì)符合法規(guī)要求，品質(zhì)持續(xù)穩(wěn)定且受控。市場維護(hù)：產(chǎn)品的可追溯和可持續(xù)完善。GMP2010宗旨：最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。二、產(chǎn)品質(zhì)量的發(fā)展質(zhì)量檢驗(yàn)階段：“質(zhì)量是檢測出來的”統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段：“質(zhì)量是生產(chǎn)出來的”全面質(zhì)量管理階段：“質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來的”朱蘭（J.M.Juran）——螺旋模式核心：風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)系統(tǒng)的引入，如“5W1H”三、質(zhì)量管理的八項(xiàng)基本原則以顧客為關(guān)注焦點(diǎn)——了解需求領(lǐng)導(dǎo)作用——統(tǒng)一目標(biāo)，提供條件全員參與——核心過程方法——貫穿始終管理的系統(tǒng)方法——形成系統(tǒng)持續(xù)改進(jìn)——螺旋上升基于事實(shí)的決策方法——以事實(shí)為依據(jù)與供方互利的關(guān)系——供應(yīng)商的管理四、產(chǎn)品設(shè)計(jì)與產(chǎn)品質(zhì)量可持續(xù)模式市場目標(biāo)改進(jìn)機(jī)制市場反饋生產(chǎn)過程控制產(chǎn)品設(shè)計(jì)可持續(xù)模式五、產(chǎn)品生命周期生命周期（productlifecycle）,簡稱PLC

定義：一種產(chǎn)品從設(shè)計(jì)之初，包括原料采集、原料制備、產(chǎn)品制造和加工、包裝、運(yùn)輸、分銷，消費(fèi)者使用、信息反饋和產(chǎn)品持續(xù)改進(jìn)等，直至產(chǎn)品退出市場等環(huán)節(jié)組成的整個(gè)過程的生命鏈。（見下圖α點(diǎn)為盈虧分界點(diǎn)。）五、產(chǎn)品生命周期（續(xù)）個(gè)人理解：從原料的原料到產(chǎn)品消亡。

“產(chǎn)品生命周期”中涉及的所有環(huán)節(jié)都有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。

第二講產(chǎn)品研發(fā)與質(zhì)量控制一、工藝生命周期二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個(gè)問題三、雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)四、工藝驗(yàn)證五、工藝改進(jìn)一、工藝生命周期一、工藝生命周期（續(xù)）法律法規(guī)的要求：已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）變更是工藝研究的永恒主題一、工藝生命周期（續(xù)）工藝變更的必然性獲取目標(biāo)化合物是制備工藝研究的首要目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)是研究的終點(diǎn)目的圍繞質(zhì)量和成本，不斷優(yōu)化工藝路線中試放大研究，保證工業(yè)化生產(chǎn)工藝的可行、可控和合理通過對工藝數(shù)據(jù)的積累和分析，建立產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制體系產(chǎn)品自身要求的提高和變遷外部環(huán)境要求的不斷提高一、工藝生命周期（續(xù)）工藝變更的目的保證產(chǎn)品質(zhì)量:圍繞質(zhì)量，工藝不斷優(yōu)化調(diào)整。擴(kuò)大再生產(chǎn):設(shè)備調(diào)整，工藝條件變化。商業(yè)利潤：降低成本，提高收率，增加利潤，提高產(chǎn)品競爭力。國家政策：環(huán)保和勞保。專利保護(hù)：避免專利侵權(quán)，申報(bào)專利保護(hù)工藝路線。一、工藝生命周期（續(xù)）

工藝研究是貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期，研發(fā)人員在產(chǎn)品研發(fā)過程中很容易忽視產(chǎn)品放大生產(chǎn)時(shí)與生產(chǎn)管理各個(gè)環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)性。這里要重點(diǎn)說明的就是：質(zhì)量源于設(shè)計(jì)過程決定質(zhì)量檢驗(yàn)揭示品質(zhì)二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個(gè)問題二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個(gè)問題（續(xù)）溶劑雜質(zhì)譜溶劑殘留晶型三、雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)（一）雜質(zhì)的分類有機(jī)雜質(zhì)：工藝引入，降解產(chǎn)物、已知或未知，揮發(fā)或不揮發(fā)——通常定義為有關(guān)物質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、一般性氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽等。殘留溶劑：一般指有機(jī)殘留，而且是分子量較小的。三、雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)（續(xù)）（二）雜質(zhì)的來源化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：如甾體、生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物…工藝過程：合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等降解產(chǎn)物：已知、未知的反應(yīng)物/試劑混入：殘留金屬、有機(jī)物等三、雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)（續(xù)）（三）雜質(zhì)就是產(chǎn)品質(zhì)量的影響物質(zhì)無關(guān)物質(zhì)-能否確認(rèn)？有害物質(zhì)-能否限定？可控指標(biāo)的確認(rèn)——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

如：對雜質(zhì)安全性認(rèn)識及其檢測方法的靈敏程度某些雜質(zhì)限度的確定缺乏藥理毒理數(shù)據(jù)支持？在這種情況下，如何能讓質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)保證產(chǎn)品的有效/安全？三、雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)（續(xù)）（四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立不是僅僅建立技術(shù)指標(biāo)四、工藝改進(jìn)（一）優(yōu)良的工藝可行性－采用申報(bào)的工藝路線是否能夠制備出目標(biāo)化合物?？煽匦裕噩F(xiàn)性要好，要能保證不同批次之間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。合理性－工業(yè)化的可行性，工藝路線對原材料、設(shè)備、反應(yīng)條件等的要求；溶劑、試劑選用：優(yōu)選低毒性;環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù);成本核算。四、工藝改進(jìn)（續(xù)）（二）工藝變更研究存在的主要問題1）提供的信息不全面

起始原料、關(guān)鍵中間體或試劑的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)2）沒有提供或不全面

特別對于一步成鹽的工藝變更，由于起始原料對終產(chǎn)品質(zhì)量影響較大，因此應(yīng)根據(jù)起始原料的制備工藝路線提供其詳細(xì)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以及變更后原料藥的雜質(zhì)狀況、結(jié)構(gòu)和含量的信息…四、工藝改進(jìn)（續(xù)）3）關(guān)注重點(diǎn)的錯(cuò)位

對原料藥的制備工藝進(jìn)行了重大的技術(shù)革新和技術(shù)創(chuàng)造創(chuàng)造，重視收率的提高、成本的降低，忽視對產(chǎn)品的質(zhì)量變化進(jìn)行研究,對工藝變更研究重視程度不夠。4）研究工作不全面沒有根據(jù)藥物的規(guī)律進(jìn)行藥物的質(zhì)量研究，注重對變更后原料藥的結(jié)構(gòu)和含量進(jìn)行研究，缺少對起始原料、試劑進(jìn)行全面的質(zhì)量分析四、工藝改進(jìn)（續(xù)）4)工藝研究與質(zhì)量研究脫節(jié)忽視藥物研發(fā)和生產(chǎn)的系統(tǒng)性和各環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)性質(zhì)量源于設(shè)計(jì)過程決定質(zhì)量檢驗(yàn)揭示品質(zhì)四、工藝改進(jìn)（續(xù)）（三）總體思路結(jié)構(gòu)不能改變質(zhì)量不能降低穩(wěn)定性不能降低五、工藝驗(yàn)證第三講生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理一、人、機(jī)、物、法、環(huán)二、生產(chǎn)管理人——機(jī)構(gòu)與人員組織機(jī)構(gòu)圖：與生產(chǎn)相適應(yīng)獨(dú)立的QA、QC：質(zhì)量保證與質(zhì)量控制確定的崗位職責(zé)：知道要做什么必要的上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)：具備對應(yīng)技能人員職責(zé)：不得遺漏、交叉應(yīng)有說明，每個(gè)人職責(zé)不應(yīng)過多。關(guān)鍵人員：企業(yè)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人，QP。（在職）人的影響因素：人是最不穩(wěn)定的因素——培訓(xùn)和監(jiān)督是不可避免的。機(jī)——設(shè)備URS——適應(yīng)性（如設(shè)計(jì)、安裝、潤滑、清潔、消毒等），驗(yàn)證的起點(diǎn)。文件：管理文件、操作文件。維護(hù)和維修：預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃。使用和清潔：按規(guī)定使用（參數(shù)范圍、標(biāo)識等），按要求清潔。校準(zhǔn)：一般指衡器、量具、儀器儀表等用于記錄和控制的設(shè)備。制藥用水：設(shè)備因素大于物料因素，適應(yīng)性，連續(xù)性。設(shè)備的影響因素：硬件影響——從設(shè)計(jì)之初至設(shè)備更替，保持設(shè)備狀態(tài)是根本。物——物料與產(chǎn)品物料管理文件：避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。原輔料：合理驗(yàn)收和貯存，確保使用的準(zhǔn)確性中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品：準(zhǔn)確標(biāo)識和合理貯存包裝材料：內(nèi)包材與印刷包裝材料管理和控制要求等同原輔料成品：成品放行前應(yīng)待驗(yàn)與入庫貯存符合注冊標(biāo)準(zhǔn)要求特殊管理的物料和產(chǎn)品：麻、精、毒、放、燃、爆等其他：不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包品、成品等的回收和使用。物料的影響因素：直接影響因素——物料的差錯(cuò)是不可逆的，因此物料和產(chǎn)品的