GMP質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理及控制點(diǎn)

GMP質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理及控制點(diǎn)北京市藥品檢驗(yàn)所任連杰基本內(nèi)容一、質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理概述二、與“人”相關(guān)的質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理三、與“機(jī)”相關(guān)的質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理四、與“料”相關(guān)的質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理五、與“法”相關(guān)的質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理六、與“環(huán)”相關(guān)的質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理七、其他一、質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理概述1、質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理的概念2、質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理體系建立的目的3、質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理的范圍4、質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理體系內(nèi)容1.1質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理的概念質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室的管理是質(zhì)量管理體系的一部分是確保所生產(chǎn)的藥品適用于預(yù)定的用途，符合藥品標(biāo)準(zhǔn)和所規(guī)定要求的重要因素之一。1.2質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理體系建立的目的建立、實(shí)施并維護(hù)一個(gè)有效的實(shí)驗(yàn)室管理體系能夠有效支持企業(yè)整體質(zhì)量管理體系的有效實(shí)施，持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合滿足顧客、法律法規(guī)等方面所提出的質(zhì)量要求（如有效性、可靠性、安全性）的產(chǎn)品，從而實(shí)現(xiàn)公眾和個(gè)人的共同目標(biāo)，即：為患者提供高質(zhì)量的藥品。1.3質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理的范圍質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理適用于產(chǎn)品生命周期過程中，產(chǎn)品質(zhì)量形成全過程的各個(gè)環(huán)節(jié)：產(chǎn)品研發(fā)后期產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品貯存/運(yùn)輸產(chǎn)品在市期產(chǎn)品退時(shí)期1.4質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理體系內(nèi)容實(shí)驗(yàn)室管理體系包括對(duì)實(shí)驗(yàn)室構(gòu)造、組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)和物料/產(chǎn)品的取樣、檢驗(yàn)等操作系統(tǒng)的管理工作內(nèi)容包括專業(yè)技術(shù)和管理技術(shù)兩個(gè)方面，并相互交融。質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理主要針對(duì)“人”、“機(jī)”、“料”、“法”、“環(huán)”五大質(zhì)量要素進(jìn)行控制。解決“干什么”、“為何干”、“怎么干”、“誰來干”、“何時(shí)干”的問題。質(zhì)量控制的基本原則：遵循以貫徹預(yù)防為主與檢驗(yàn)把關(guān)相結(jié)合的原則。質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室大體工作流程二、與“人”相關(guān)的質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理涉及的人員有：“質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人”、“質(zhì)量授權(quán)人”、“質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人”、“檢驗(yàn)人員”——法規(guī)23條、25條、218條、219條分別有相應(yīng)的資質(zhì)要求和培訓(xùn)要求質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室的組織架構(gòu)檢查要點(diǎn)：1、查看組織機(jī)構(gòu)圖和崗位職責(zé)2、查閱相關(guān)技術(shù)人員的檔案和培訓(xùn)記錄3、檢查質(zhì)量控制和檢驗(yàn)人員一覽表，相關(guān)人員數(shù)量是否能滿足需要三、與“機(jī)”相關(guān)的質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理主要涉及“實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和分析儀器的管理”分析儀器的確認(rèn)分析儀器的校準(zhǔn)與維護(hù)分析儀器的確認(rèn)、校準(zhǔn)與維護(hù)的3.1.1分析儀器的確認(rèn)質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室儀器設(shè)備的分類：A類：不具備測量功能，如超聲、離心機(jī)B類：具有測量功能，物理參數(shù)需要校準(zhǔn)。如分析天平、pH計(jì)等。此類儀器或設(shè)備通常需要進(jìn)行安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)，并制定相關(guān)操作、校驗(yàn)及維護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。C類：此類儀器通常包括軟件、硬件。例如溶出儀、HPLC、GC等，此類儀器和設(shè)備需要安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)和專門的性能確認(rèn)，并制定相關(guān)操作、校驗(yàn)和維護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。確認(rèn)的基本過程制定驗(yàn)證總計(jì)劃確定確認(rèn)方案：應(yīng)對(duì)儀器使用目的，主要功能，關(guān)鍵構(gòu)造進(jìn)行描述，詳細(xì)定義需要確認(rèn)的項(xiàng)目，測試程序和接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確認(rèn)的實(shí)施：儀器選型，安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）、性能確認(rèn)（PQ）、確認(rèn)報(bào)告、系統(tǒng)適用性確認(rèn)、進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室儀器控制系統(tǒng)和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的確認(rèn)等。適當(dāng)情況進(jìn)行再確認(rèn)。儀器確認(rèn)的要點(diǎn)A.用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS）B.風(fēng)險(xiǎn)分析C.確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程檢查要點(diǎn)：1、是否制定關(guān)于儀器確認(rèn)的相關(guān)管理文件？2、檢驗(yàn)儀器是否經(jīng)過確認(rèn)，是否有確認(rèn)報(bào)告，報(bào)告內(nèi)容是否完整？3、是否制定再確認(rèn)或再驗(yàn)證的周期？并抽查再確認(rèn)情況。3.1.2分析儀器的校準(zhǔn)與維護(hù)

定義：校準(zhǔn)——中國GMP定義

歐盟指南維護(hù)——預(yù)防性維護(hù)

非計(jì)劃性維護(hù)（維修）人員要求

進(jìn)行過培訓(xùn)儀器校準(zhǔn)的分類：內(nèi)部校準(zhǔn)和外部校準(zhǔn)校準(zhǔn)與維護(hù)的實(shí)施指導(dǎo)：實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立總的儀器校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，規(guī)定校準(zhǔn)的基本原則。A）校準(zhǔn)的周期，項(xiàng)目和可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定B）評(píng)估和放行C）標(biāo)識(shí)D）儀器的維護(hù)

校準(zhǔn)與維護(hù)的文件A）儀器使用，校準(zhǔn)，維護(hù)的日志B）內(nèi)部校準(zhǔn)記錄和評(píng)估報(bào)告——應(yīng)有溯源性C）外部校準(zhǔn)評(píng)估報(bào)告儀器校準(zhǔn)與維護(hù)的要點(diǎn)：A）應(yīng)建立計(jì)劃B）可建立儀器目錄C）計(jì)量容器校正檢定應(yīng)由有資質(zhì)人員進(jìn)行D）可建立儀器檔案E）儀器必須有編號(hào)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立儀器設(shè)備的報(bào)廢/退役程序檢查要點(diǎn)：1、計(jì)量器具是否定期校準(zhǔn)的管理規(guī)定，臺(tái)賬，操作規(guī)程，校準(zhǔn)記錄和原始數(shù)據(jù)或檢定證書2、現(xiàn)場檢查是否定期校準(zhǔn)，抽查儀表儀器校準(zhǔn)檔案檢定證書和計(jì)量合格證。3、抽查關(guān)鍵設(shè)備上顯示的標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)是否有據(jù)可查。日常使用期間是否有日常校準(zhǔn)的要求，并按要求執(zhí)行（如天平、pH計(jì)的每日校驗(yàn)）4、檢查企業(yè)從事校準(zhǔn)工作的人員資質(zhì)和培訓(xùn)情況。5、檢查校準(zhǔn)工作是否使用可追溯的已計(jì)量合格的標(biāo)準(zhǔn)量具。應(yīng)當(dāng)標(biāo)明計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具的信息。6、設(shè)備和器具是否有明顯合理的標(biāo)識(shí)，標(biāo)明校準(zhǔn)有效期，必要時(shí)核對(duì)法定部門的檢定合格證書7、查看企業(yè)是否有使用未經(jīng)校準(zhǔn)，超過校準(zhǔn)有效期，失準(zhǔn)衡器，量具，儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備，儀器。8、檢查企業(yè)對(duì)失效，失準(zhǔn)情況是否有偏差處理程序，并認(rèn)真執(zhí)行。如果發(fā)生，應(yīng)查前次校驗(yàn)合格后至發(fā)現(xiàn)偏差期間，偏差對(duì)藥品質(zhì)量的影響。HPLC確認(rèn)測試項(xiàng)目及接受標(biāo)準(zhǔn)四、與“料”相關(guān)的質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室管理

取樣與留樣

物料與產(chǎn)品檢驗(yàn)

標(biāo)準(zhǔn)品及對(duì)照品管理

試劑與試液管理4.1取樣與留樣4.1.1取樣過程控制

仔細(xì)制定取樣計(jì)劃，執(zhí)行取樣程序應(yīng)用范圍：原材料、中間產(chǎn)品、中間過程控制的取樣、成品基本要求：A）人員要求（基本條件，接受培訓(xùn)）B）取樣器具：應(yīng)該具有光滑表面，易于清潔和滅菌的特性。取樣器具使用完后應(yīng)該盡快清潔，必須在清潔、干燥的狀態(tài)下保存，再次使用前應(yīng)進(jìn)行消毒。C）樣品容器：

（1）方便裝人樣品；

（2）

方便倒出樣品；

（3）容器表面不吸附樣品；

（4）方便密封和存儲(chǔ)；（5）重量輕、便于攜帶；（6）如需要應(yīng)該能夠避光（D）取樣間從取樣間的設(shè)計(jì)方面，應(yīng)設(shè)計(jì)單獨(dú)的人員更衣區(qū)域和物料緩沖區(qū)，人流和物流通道分開，避免交叉污染的發(fā)生；

取樣區(qū)域的潔凈級(jí)別設(shè)計(jì)需要至少和生產(chǎn)區(qū)域保持一致；各功能房間之間的壓差要求與生產(chǎn)區(qū)域保持一致；取樣區(qū)域風(fēng)向設(shè)計(jì)為層流，防止開啟的容器、物料和操作者之間的污染；防止其他物料，產(chǎn)品和環(huán)境的交叉污染；在取樣過程中，應(yīng)保護(hù)取出的樣品和取樣人（E）取樣原則和取樣量按照取樣方案進(jìn)行取樣取樣原則和取樣數(shù)量假定包裝總數(shù)為N，如果從N≤3，每一個(gè)包裝取樣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)；如果N>3，從+1個(gè)包裝取樣并完成檢驗(yàn)方法要求的所有實(shí)驗(yàn)。

流程實(shí)施：制定取樣方案

進(jìn)行取樣操作取樣后剩余部分的處置和標(biāo)識(shí)取回樣品標(biāo)識(shí)記錄取樣過程

發(fā)現(xiàn)異常進(jìn)行處理4.1.2留樣

定義：企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)査的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。留樣量和貯存要求A.留樣量要求留樣量舉例B.留樣的貯存和標(biāo)識(shí)C.留樣記錄：應(yīng)包括：產(chǎn)品名稱，批號(hào)，數(shù)量，取樣時(shí)間，失效日期，1C存條件，It存地點(diǎn)、It存時(shí)間和留樣人簽名等等D.留樣的使用：調(diào)查、投訴檢查要點(diǎn)：1）查看企業(yè)關(guān)于取樣管理規(guī)定，操作規(guī)程，以及取樣方法，留樣樣品容器標(biāo)簽和樣品儲(chǔ)存方面的規(guī)定2）查看企業(yè)是否按照規(guī)定取樣，留樣。3）查看物料和產(chǎn)品的留樣程序4.2物料與產(chǎn)品的檢驗(yàn)4.2.1物料和產(chǎn)品的檢驗(yàn)要求檢驗(yàn)前：取樣——貯存——登記——編號(hào)——核對(duì)信息檢驗(yàn)：關(guān)注“人，機(jī)，料，法，環(huán)”，關(guān)注原輔料質(zhì)量情況檢驗(yàn)中：填寫檢驗(yàn)記錄，檢驗(yàn)后：記錄復(fù)核。出具檢驗(yàn)報(bào)告書4.2.2檢驗(yàn)記錄的相關(guān)要求

檢驗(yàn)記錄的設(shè)計(jì)：檢驗(yàn)記錄的形式在考慮其目的、功能和細(xì)節(jié)的基礎(chǔ)上，應(yīng)清晰易讀以便于復(fù)核和審核注意：設(shè)計(jì)檢驗(yàn)記錄時(shí)，需結(jié)合實(shí)際內(nèi)容和工作安排，杜絕不同分析師需要同時(shí)使用同一頁記錄的現(xiàn)象。電子版方式的檢驗(yàn)記錄，計(jì)算公式須驗(yàn)證。檢驗(yàn)項(xiàng)目的記錄內(nèi)容：具體內(nèi)容詳見注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及《中國藥典》附錄。4.2.3檢驗(yàn)報(bào)告書的相關(guān)要求企業(yè)應(yīng)建立檢驗(yàn)報(bào)告書的相關(guān)管理規(guī)程，包括檢驗(yàn)報(bào)告書的內(nèi)容、格式、審核與批準(zhǔn)、發(fā)放的相關(guān)程序。檢驗(yàn)報(bào)告書要做到：依據(jù)準(zhǔn)確，數(shù)據(jù)無誤，結(jié)論明確，文字簡潔，清晰，格式規(guī)范。檢驗(yàn)報(bào)告書通常包括產(chǎn)品的相關(guān)信息（品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期等）、檢驗(yàn)依據(jù)、檢驗(yàn)項(xiàng)目、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定、檢驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論檢查要點(diǎn)：1）查看物料清單或合格供應(yīng)商清單，庫存物料實(shí)物，物料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2）抽查物料進(jìn)廠記錄，抽查企業(yè)留存的生產(chǎn)商檢驗(yàn)報(bào)告3）查看原輔料放行程序，抽查相關(guān)記錄和庫房臺(tái)賬，比對(duì)實(shí)物，尤其近效期的原輔料處理方式和記錄4）查看質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室相關(guān)管理，操作文件和記錄。5）查看質(zhì)量檢驗(yàn)和環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的保存情況，保存方式是否便于趨勢分析。6）查看在批記錄意外的另行保存的相關(guān)原始資料或記錄，查看保存方式是否便于查閱?！畎凑帐芸氐某Ｒ?guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應(yīng)當(dāng)有“雜質(zhì)檔案”。4.3標(biāo)準(zhǔn)品及對(duì)照品管理4.3.1定義標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中用于鑒別、檢査、含量測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。標(biāo)準(zhǔn)品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價(jià)測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，按效價(jià)單位(或問）計(jì)，以國際標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)化，對(duì)照品除另有規(guī)定外，均按干燥品（或無水物)進(jìn)行計(jì)算后使用。4.3.2要求：A.企業(yè)應(yīng)建立對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品的管理規(guī)程，明確對(duì)其的管理和使用。B.應(yīng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程C.每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，標(biāo)定應(yīng)分初標(biāo)和復(fù)標(biāo)，分別標(biāo)定三次，并由不同實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行，結(jié)果與國家標(biāo)準(zhǔn)品相當(dāng)，并確定有效期，還應(yīng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定（標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)有相應(yīng)的記錄）D.企業(yè)自制標(biāo)準(zhǔn)品使用，制備流程及標(biāo)定記錄應(yīng)存擋以備査。

采購與接收：標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品可以從中國藥品生物制品檢定所或國外法定認(rèn)可機(jī)構(gòu)采購。質(zhì)量控制部門應(yīng)安排有專人負(fù)責(zé)接收和管理標(biāo)準(zhǔn)品并建立標(biāo)準(zhǔn)品接收記錄。標(biāo)識(shí)：標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)對(duì)照品溶液也應(yīng)有明確的標(biāo)識(shí)使用、貯存和處置使用單位應(yīng)該有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品的儲(chǔ)存、處置和分發(fā)等流程進(jìn)行規(guī)定。對(duì)照品溶液的穩(wěn)定性研究：原則上來講，不推薦重復(fù)使用對(duì)照品溶液，如果需要重復(fù)使用同一份標(biāo)準(zhǔn)溶液，使用單位應(yīng)對(duì)其穩(wěn)定性和使用效期進(jìn)行研究。4.3.3滴定液的管理滴定液可從相關(guān)資質(zhì)機(jī)構(gòu)購買，當(dāng)接收到來自外部的滴定液時(shí)，核對(duì)標(biāo)簽上的名稱，并由有資質(zhì)的兩名分析師在溫差小于10℃的條件下進(jìn)行標(biāo)定和復(fù)標(biāo)。標(biāo)定需在室溫(10-30℃)條件下進(jìn)行，并在記錄中注明標(biāo)定時(shí)的實(shí)際溫度。初標(biāo)者和復(fù)標(biāo)者在相同條件下各自標(biāo)定三次，三份平行實(shí)驗(yàn)結(jié)果的相對(duì)偏差，除另有規(guī)定外，不得大于0.1%，初標(biāo)平均值和復(fù)標(biāo)平均值的相對(duì)偏差也不得大于0.1%檢查要點(diǎn)：1）查看是否制定標(biāo)準(zhǔn)品，工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硪?guī)程，內(nèi)容是否符合要求。2）現(xiàn)場查看標(biāo)準(zhǔn)品，工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌饭芾硎欠穹掀髽I(yè)規(guī)定。4.4試劑和試液的管理4.4.1定義：試劑又稱化學(xué)試劑或試藥。主要是實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)、分析檢驗(yàn)、研究試驗(yàn)、教學(xué)實(shí)驗(yàn)、化學(xué)配方使用的純凈化學(xué)品。試驗(yàn)用的試劑，除另有規(guī)定外，均應(yīng)根據(jù)《中國藥典》附錄試藥項(xiàng)下規(guī)定。4.4.2要求一般常用的化學(xué)試劑分為基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級(jí)純、分析純、化學(xué)純四個(gè)等級(jí)。選用原則：選用時(shí)可參考下列原則：(1)標(biāo)定滴定液用基準(zhǔn)試劑；(2)制備滴定液可采用分析純或化學(xué)純試劑，但不經(jīng)標(biāo)定直接按稱重計(jì)算濃度者，則應(yīng)采用基準(zhǔn)試劑；(3)制備雜質(zhì)限度檢查用的標(biāo)準(zhǔn)溶液，采用優(yōu)級(jí)純或分析純試劑；(4)制備試液與緩沖液等可采用分析純或化學(xué)純試劑。采購接受和標(biāo)識(shí)：應(yīng)有收發(fā)記錄，應(yīng)有試劑配制記錄，貼有標(biāo)簽劇毒，易制毒試劑管理應(yīng)符合國家法規(guī)要求，在可控區(qū)域進(jìn)行貯存，專人管理。儲(chǔ)存和使用：試劑應(yīng)儲(chǔ)存在密閉容器中，避免陽光直射并置于干燥、溫度適宜的環(huán)境中（室溫），且試劑庫溫度應(yīng)有記錄。試液的存儲(chǔ)默認(rèn)為室溫保存，建立合理的存儲(chǔ)效期。