化學(xué)工藝制藥學(xué) 09-chapter-04手性藥物

第四章

手性藥物的制備技術(shù)1§4.1概述§4.2外消旋體拆分§4.3利用前手性原料制備手性藥物§4.4利用手性源制備手性藥物2化學(xué)制藥工藝學(xué)§4.1概述一、手性藥物

手性(chirality)：是三維物體的基本屬性。如果一個物體不能與其鏡像重合，該物體被稱為手性物體。手性藥物特點：副作用少、使用劑量低和療效高等研究與開發(fā)手性藥物是當(dāng)今藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢：

一、隨著合理藥物設(shè)計思想的日益深入，化合物結(jié)構(gòu)趨于復(fù)雜，手性藥物出現(xiàn)的可能性越來越大；

二、用單一異構(gòu)體代替臨床應(yīng)用的混旋體藥物，實現(xiàn)手性轉(zhuǎn)換，也是開發(fā)新藥的途徑之一。3化學(xué)制藥工藝學(xué)【例】多巴胺：可用于治療帕金森氏病，但它不能透過血腦屏障起作用。它的活性前體藥物L(fēng)-多巴可以透過血腦屏障，并在多巴脫羧酶催化下經(jīng)脫羧反應(yīng)形成無手性化合物多巴胺發(fā)揮作用。多巴脫羧酶具有立體專一性，只對L-多巴發(fā)揮脫羧催化作用，而對D-多巴沒有作用。另外D-多巴不能被人體酶代謝，在體內(nèi)蓄集，引起粒細(xì)胞減少等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，必須服用單一對映體—L-多巴（4-1）。4化學(xué)制藥工藝學(xué)反應(yīng)停事件：40多年前歐洲和日本一些孕婦因服用外消旋的沙利度胺（反應(yīng)停）而造成數(shù)以千計的胎兒畸形，成為醫(yī)藥史上的悲劇。沙利度胺曾是有效的鎮(zhèn)靜藥和止吐藥，尤其適合消除孕婦妊娠早期反應(yīng)。研究表明，致畸性由其（S）-體所引起，而其（R）-體具有鎮(zhèn)靜作用，即使高劑量時也無致畸作用。但在代謝中（R）-體可轉(zhuǎn)變?yōu)椋⊿）-體，所以單獨使用（R）-體也有毒副作用。5化學(xué)制藥工藝學(xué)(二)、手性藥物的地位與發(fā)展趨勢

1992年美國FDA發(fā)布手性藥物指導(dǎo)原則，要求所有在美國申請上市的外消旋體新藥，生產(chǎn)商均需提供報告說明藥物中所含對映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。這大大增加了NCE以混旋體形式上市的難度。而對于已經(jīng)上市的混旋體藥物，可以單一立體異構(gòu)體形式作為新藥提出申請，并能得到專利保護(hù)。

這些政策和法規(guī)極大地推動著手性藥物的研究和發(fā)展。手性藥物大量增長的時代正在來臨，手性技術(shù)的發(fā)展和日趨完善，為手性工業(yè)的建立和壯大奠定了基礎(chǔ)。

6化學(xué)制藥工藝學(xué)(三)、手性藥物的分類1、對映體之間有相同的藥理活性，且作用強度相近

如局部麻醉藥布比卡因（bupivacaine，4-8）的兩個對映體具有相近的局麻作用，然而（S）-體還兼有收縮血管的作用，可增強局麻作用，因此作為單一對映體藥物上市。7化學(xué)制藥工藝學(xué)2.對映體具有相同的活性，但強弱程度有顯著差異

活性體eutomer：與靶標(biāo)具有較高親和力的對映體；

非活性體distomer：而與靶標(biāo)親和力較低的對映體。

異構(gòu)體活性比（eudismicratio，ER）越大，作用于某一受體或酶的專一性越高，作為一個藥物的有效劑量就越低。

8化學(xué)制藥工藝學(xué)3.對映體具有不同的藥理活性（1）一個對映體具有治療作用，而另一個對映體僅有副作用或毒性。（2）對映體活性不同，但具有“取長補短、相輔相成”的作用。（3）對映體存在不同性質(zhì)的活性，可開發(fā)成兩個藥物。如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬（Dravon);其對映體諾夫特(Novrad)則為鎮(zhèn)咳藥，這種情況也比較少見。（4）對映體具有相反的作用。

9化學(xué)制藥工藝學(xué)二、手性藥物的制備技術(shù)10化學(xué)制藥工藝學(xué)制備手性化合物的方法不對稱催化手性催化劑不對稱合成Chiralmolecule

拆分RRRRRRRRRRRRRRRSSSSSSSSSSSRRRSSSSSSSSSSSSSSRRRRRRRRRRRRRRSRRRRRRRRRRRRRRRRRRRSRRRRRRSSSSSSSSSSSSSSRSSRRSRRSRSRRRSSSSSSSSSSSSSSSRRRRRRRRRRSProchiralcompoundsRacemicmixture11化學(xué)制藥工藝學(xué)三、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素（1）起始原料的成本（2）拆分試劑，化學(xué)或生物催化劑的成本（3）化學(xué)收率和產(chǎn)物的光學(xué)純度（4）反應(yīng)步驟的數(shù)量（5）拆分或不對稱合成在多步合成中的位置（6）非目標(biāo)立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化利用12化學(xué)制藥工藝學(xué)§4.2外消旋體拆分

普通化學(xué)合成得到的是外消旋體，必須經(jīng)過光學(xué)拆分才能得到光學(xué)純異構(gòu)體。拆分可分為結(jié)晶法拆分、動力學(xué)拆分和色譜分離三類。結(jié)晶法拆分又分為

直接結(jié)晶法拆分：適用于外消旋混合物。

非對映異構(gòu)體拆分：適用于外消旋化合物的拆分。

13化學(xué)制藥工藝學(xué)一、結(jié)晶法拆分外消旋混合物外消旋化合物的晶體是R和S兩種構(gòu)型對映體分子的完美有序的排列，每個晶核包含等量的兩種對映異構(gòu)體外消旋混合物是等量的兩種對映異構(gòu)體晶體的機械混合物，雖然總體上沒有光學(xué)活性，但是每個晶核僅包含一種對映異構(gòu)體。14化學(xué)制藥工藝學(xué)（二）直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物在一種外消旋混合物的過飽和溶液中，直接加入某一對映體晶種，即可得到該對映體，這種結(jié)晶方法叫做直接結(jié)晶法。該法適用范圍窄,只有那些外消旋體的溶解度在相同溫度下是其光學(xué)異構(gòu)體的2倍左右的物質(zhì)才有可能用直接結(jié)晶法。15化學(xué)制藥工藝學(xué)1gR氨基醇5gS+5gR氨基`醇飽和液（80℃，100ml）析出2gR氨基醇（余下4gR,5gS）分去晶體，剩下母液過濾加水至100ml冷卻至20℃80℃加2g消旋體冷卻至20℃2gS氨基醇析出直接結(jié)晶法16化學(xué)制藥工藝學(xué)同時結(jié)晶法（simultaneouscrystallization）

將外消旋混合物的過飽和溶液，同時通過含有不同對映體晶種的兩個結(jié)晶室或兩個流動床，同時得到兩種對映體結(jié)晶?？垢哐獕核幬風(fēng)-甲基多巴（a-methyl-L-dopa，4-31）的生產(chǎn)：例：17化學(xué)制藥工藝學(xué)有擇結(jié)晶法（preferentialcrystallization）又稱為帶走結(jié)晶法（resolutionbyentrainment）是指在單一容器中交替加入兩種對映體的晶種交替收集兩種對映體結(jié)晶的拆分方法。有擇結(jié)晶法拆分外消旋混合物的過程中，有時會伴隨著溶液中過量對映異構(gòu)體的自發(fā)性外消旋化，這種現(xiàn)象被稱為結(jié)晶誘導(dǎo)的不對稱轉(zhuǎn)化（crystallization-inducedasymmetrictransformation）。這意味著拆分的理論收率不再是50%，而是100%。18化學(xué)制藥工藝學(xué)（三）具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體的純化直接結(jié)晶法可以對催化不對稱合成、酶的動力學(xué)拆分等其它方法得到的具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體進(jìn)行結(jié)晶純化，提高其光學(xué)純度。該過程的可行性和收率取決于相圖的形狀，如圖所示

19化學(xué)制藥工藝學(xué)能否利用結(jié)晶法提高一個具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體的光學(xué)純度，取決于相圖的形狀。通過與非手性的酸（或堿）成鹽從而改變相圖的形狀，能改善分離效果。

20化學(xué)制藥工藝學(xué)二、結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體外消旋體與另一手性化合物作用生成非對映異構(gòu)體混合物，它們的物理性質(zhì)的差異較大，可以通過結(jié)晶法進(jìn)行分離，這樣的手性化合物被稱為拆分劑。最常見的方法是與手性酸（或手性堿）成鹽形成非對映異構(gòu)體，這樣的拆分劑易于回收再利用，這種方法被稱為經(jīng)典拆分法。當(dāng)一個外消旋酸A與一個光學(xué)純的堿B發(fā)生反應(yīng)時，就會形成兩種非對映異構(gòu)體鹽的混合物。n鹽p鹽21化學(xué)制藥工藝學(xué)2.相圖與非對映異構(gòu)體拆分拆分的最高理論收率取決于最低共熔點混合物的組成。如圖所示,結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的最大收率等于ME/PE圖a所示的非對映異構(gòu)體混合物具有不利的低共熔點組成圖b所示的混合物具有有利的低共熔點組成無溶劑：22化學(xué)制藥工藝學(xué)抗生素重要中間體D-苯甘氨酸的生產(chǎn)：以光學(xué)純的(+)-樟腦磺酸（camphorsulfonicacid，CAS）為拆分劑，水作溶劑，拆分過程如圖所示。23化學(xué)制藥工藝學(xué)常用的拆分劑24化學(xué)制藥工藝學(xué)2.選擇或設(shè)計拆分劑的原則（1）在加熱、強酸或強堿條件下，拆分劑化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不發(fā)生消旋化。（2）拆分劑結(jié)構(gòu)中若含有可形成氫鍵的官能團，有利于相應(yīng)的非對映異構(gòu)體鹽形成緊密的剛性結(jié)構(gòu)。（3）一般情況下，強酸或強堿型拆分劑的拆分效果優(yōu)于弱酸或弱堿型拆分劑。（4）拆分劑的手性碳原子離成鹽的官能團越近越好（5）合成拆分劑的優(yōu)點是兩個對映體都能得到。（6）拆分劑可回收，且回收方法簡單易行。（7）同等條件下應(yīng)優(yōu)先考慮低分子量拆分劑，這是因為低分子量拆分劑的生產(chǎn)效率高。25化學(xué)制藥工藝學(xué)（三）結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體的新技術(shù)1.特制的拆分劑2.相互拆分---當(dāng)一種酸的外消旋體能夠被一種手性胺類化合物拆分時，多數(shù)情況下，這種胺的外消旋體也可以被這種手性酸所拆分。3.用少于1當(dāng)量的拆分劑進(jìn)行拆分3.拆分參數(shù)：S=K×t=(Kp-Kn)/1/2Co

26化學(xué)制藥工藝學(xué)（四）非對映異構(gòu)體鹽的不對稱轉(zhuǎn)化若在結(jié)晶過程中留在溶液中的非對映異構(gòu)體自發(fā)地發(fā)生差向異構(gòu)化，即發(fā)生非對映異構(gòu)體的互變，則拆分的理論收率可能從50%提高到100%。27化學(xué)制藥工藝學(xué)在二氮卓類化合物的拆分過程中，加入催化量的3,5-二氯苯甲醛（3%）促進(jìn)少量游離胺形成Schiff堿而發(fā)生外消旋化。這樣就可以使用少于1當(dāng)量的（+）-CAS（92%）進(jìn)行拆分，以定量的化學(xué)收率得到光學(xué)純的（S）-胺（+）-CAS鹽，這是一個極其有效的“一勺燴”工藝28化學(xué)制藥工藝學(xué)通過發(fā)酵方式大量生產(chǎn)的氨基酸，均為L-氨基酸。利用非對映異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)化可將價廉易得的L-氨基酸轉(zhuǎn)化成D-氨基酸。例如以L-脯氨酸（4-38）為原料生產(chǎn)D-脯氨酸（4-39）。29化學(xué)制藥工藝學(xué)三、對映異構(gòu)體的動力學(xué)拆分動力學(xué)拆分(kineticresolution):利用兩個對映體在手性試劑或手性催化劑作用下反應(yīng)速度不同的性質(zhì)而使其分離的過程。當(dāng)兩個對映體反應(yīng)速度常數(shù)不等（kR≠kS）時，動力學(xué)拆分可以進(jìn)行，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率在0~100%之間；兩個對映體反應(yīng)速度差別越大，拆分效果越好。30化學(xué)制藥工藝學(xué)動力學(xué)拆分的根本點在于兩個對映體與手性實體以不同的反應(yīng)速度進(jìn)行反應(yīng)。

根據(jù)手性催化劑的來源不同，催化的動力學(xué)拆分又分為：生物催化的動力學(xué)拆分：以酶或微生物為催化劑化學(xué)催化的動力學(xué)拆分：以手性酸、堿或配體過渡金屬絡(luò)合物為催化劑。31化學(xué)制藥工藝學(xué)（一）生物催化的動力學(xué)拆分工業(yè)上將特異性的L-?；D(zhuǎn)移酶用于催化水解N-乙酰氨基酸的外消旋體，達(dá)到將氨基酸拆分的目的。利用酯酶催化的手性醇乙酸酯水解或與乙酸乙酯進(jìn)行酯交換反應(yīng)，可以得到一些手性醇。32化學(xué)制藥工藝學(xué)（二）化學(xué)催化的動力學(xué)拆分例：手性二膦BINAP與銠（I）絡(luò)合物催化的烯丙醇的異構(gòu)化，在此反應(yīng)中，S-對映體選擇性地被異構(gòu)化為非手性的1,3-二酮，R-對映體不參加反應(yīng)。33化學(xué)制藥工藝學(xué)應(yīng)用Sharpless不對稱環(huán)氧化法，對氨基醇和烯丙醇的外消旋體進(jìn)行動力學(xué)拆分。叔丁基過氧化物（TBHP）為氧化劑，四異丙氧基鈦和酒石酸二異丙酯（DIPT）為催化劑，產(chǎn)物對映體過量在95%以上。

34化學(xué)制藥工藝學(xué)（三）對映異構(gòu)體比E與動力學(xué)拆分效率對映體過量(enantiomerexcess)的概念：定義：e.e.=(C1-C2)/(C1+C2)×100%式中：C1為對映體1的含量C2為對映體2的含量35化學(xué)制藥工藝學(xué)對映異構(gòu)體比E：即兩種對映異構(gòu)體假一級反應(yīng)速度常數(shù)的比值，常用于比較和衡量動力學(xué)拆分的效率如果S-對映體選擇性反應(yīng)，則ES

=kS/kR

剩余底物的對映體過量（e.e.）與轉(zhuǎn)化率的關(guān)系曲線產(chǎn)物的對映體過量（e.e.）與轉(zhuǎn)化率的關(guān)系曲線36化學(xué)制藥工藝學(xué)動力學(xué)拆分的特點：1、過程簡單，生產(chǎn)效率高；2、可以通過調(diào)整轉(zhuǎn)化程度提高剩余底物的對映體過量。動力學(xué)拆分的不利之處是：需要一步額外的反應(yīng)，完成非目標(biāo)立體異構(gòu)體的消旋化。

如果動力學(xué)拆分過程中實現(xiàn)非目標(biāo)異構(gòu)體自動消旋化，動力學(xué)拆分的最高產(chǎn)率為100%，而不是50%?？膳c其它拆分方法以及不對稱合成相媲美。

37化學(xué)制藥工藝學(xué)四、色譜分離與拆分新技術(shù)（一）色譜分離：氣相色譜(GC)、液相色譜(LC)、超臨界流體色譜(SFC)、毛細(xì)管電泳(CE)、分子烙印法(MI)等色譜手段在立體異構(gòu)體分離中均有應(yīng)用。LC分離

間接法：又稱手性試劑衍生化法

手性固定相法（CSP）直接法

手性流動相添加劑法（CMPA）

38化學(xué)制藥工藝學(xué)手性試劑衍生化法（CDR）原理：光學(xué)活性藥物與手性試劑于柱前衍生化，形成的共價結(jié)合非對映體對與固定相之間的鍵合力如偶極—偶極、電荷轉(zhuǎn)移、氫鍵、疏水性不等，產(chǎn)生差速遷移而被分離。39化學(xué)制藥工藝學(xué)手性試劑衍生化法（CDR）具體方法：胺基手性藥物：衍生化為酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和磺酰胺。氨基手性藥物：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲酸酯。羧基手性藥物：衍生化為酯和酰胺。環(huán)氧化物手性藥物：衍生化成異硫氰酸酯。烯類手性藥物：衍生化成水性鉑復(fù)合物。40化學(xué)制藥工藝學(xué)手性試劑衍生化法（CDR）優(yōu)點：可使用已有的非手性固定相，花費較少。選用具強烈發(fā)色團或熒光的手性試劑，可提高檢測能力。41化學(xué)制藥工藝學(xué)手性試劑衍生化法（CDR）局限性：手性試劑需有高的光學(xué)純度各對映體的衍生化速率和平衡常數(shù)應(yīng)一致

衍生化和色譜過程應(yīng)不發(fā)生消旋化

藥物需有可衍生化的基團

42化學(xué)制藥工藝學(xué)手性流動相添加法

（CMPA）原理：將手性試劑加到LC流動相中，與手性藥物生成可逆的非對映體復(fù)合物，根據(jù)復(fù)合物的穩(wěn)定性，在流動相中的溶解性和與固定相的鍵合力差異，于非手性固定相上分離對映體。

43化學(xué)制藥工藝學(xué)手性流動相添加法

（CMPA）三種應(yīng)用形式：配合交換離子對色譜

包含色譜

44化學(xué)制藥工藝學(xué)手性流動相添加法

（CMPA）配合交換：這是分離手性氨基酸、類似氨基酸藥物的優(yōu)良方法，但只有能與過渡金屬形成相應(yīng)配合的的藥物才能被分離，常用的金屬離于是Cu2+、Zn2+、Ni2+等，配合劑有L-脯氨酸、L-苯丙氨酸等氨基酸。

45化學(xué)制藥工藝學(xué)手性流動相添加法

（CMPA）離子對色譜：這是一類用于帶電荷對映體分離的LC。當(dāng)藥物和反離子具有光學(xué)活性時，即可形成光學(xué)異構(gòu)體離子對，根據(jù)離子對的溶解性和鍵合力不同而將它們分離。46化學(xué)制藥工藝學(xué)手性流動相添加法

（CMPA）包含色譜：環(huán)糊精具有立體選擇性的環(huán)形結(jié)構(gòu)，是環(huán)狀低聚體由d-α-葡萄糖單位通過1，4位連接而成，其內(nèi)腔是硫水性的，各類水溶性和水不溶性藥物均能與之形成非對映體包含物。常用的是α、β、γ三種類型及其衍生物。47化學(xué)制藥工藝學(xué)手性固定相法（CSP）原理：將手性試劑化學(xué)鍵合到固定相上與藥物對映體反應(yīng)形成非對映體對復(fù)合物，這種固定相稱作CSP。在CSP表面所形成的非對映體對，可根據(jù)其穩(wěn)定常數(shù)不同而獲得分離。

48化學(xué)制藥工藝學(xué)（二）拆分新技術(shù)1、模擬移動床色譜SMBC：是介于固定床和移動床之間的操作方式。實際操作中，將手性色譜柱首尾兩端相連接形成閉路循環(huán)，固定相保持不動，移動樣品溶液和流動相的注入口和分離后兩種組分的取出口的位置。49化學(xué)制藥工藝學(xué)2、超臨界流體色譜

概述

超臨界流體：在高于臨界壓力與臨界溫度時，物質(zhì)的一種狀態(tài)。性質(zhì)介于液體和氣體之間。超臨界流體色譜(SFC)，80年代快速發(fā)展，具有液相、氣相色譜不具有的優(yōu)點:（1）可處理高沸點、不揮發(fā)試樣；（2）比LC有更高的柱效和分離效率。50化學(xué)制藥工藝學(xué)超臨界流體性質(zhì)（1）性質(zhì)介于液體和氣體之間;具有氣體的低黏度、液體的高密度，擴散系數(shù)位于兩者之間。超臨界流體具有粘度小、擴散系數(shù)大、密度高等特點。（2）可通過改變超臨界流體的密度（程序改變）調(diào)節(jié)組分分離（類似于氣相色譜的程序升溫，液相色譜中的梯度淋洗）。

超臨界流體的密度與壓力有關(guān)。51化學(xué)制藥工藝學(xué)與HPLC、GC相比，SFC手性分離技術(shù)具有以下特點：①SFC在單位時間內(nèi)能達(dá)到更高的分離度，而且有機溶劑的消耗量降低；②SFC的分離溫度比GC低得多，選擇性比GC高很多；SFC特別適合于熱敏性物料的分離；③SFC可與HPLC、GC檢測器匹配，可與MS、FTIR等大型機聯(lián)用，實現(xiàn)定性、定量檢測；④與HPLC、GC相比，SFC可以簡單地將產(chǎn)品與溶劑分離，后處理簡單，產(chǎn)品純度高。SFC手性分離技術(shù)可以有效地彌補HPLC和GC在分離手性物質(zhì)方面的不足52化學(xué)制藥工藝學(xué)3.逆流提取技術(shù)下面以去甲腎上腺素外消旋體拆分為例：53化學(xué)制藥工藝學(xué)4.包結(jié)拆分手性主體化合物通過氫鍵及分子間的次級作用，如п-п作用，選擇性地與客體分子中的一個對映異構(gòu)體形成穩(wěn)定的超分子化合物，即包結(jié)絡(luò)合物析出結(jié)晶，實現(xiàn)對映體的分離。54化學(xué)制藥工藝學(xué)第三節(jié)利用前手性原料制備手性藥物

一、不對稱合成的定義和發(fā)展

Morrison和Mosher提出了一個廣義的定義，將不對稱合成定義為“一個反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說，不對稱合成是這樣一個過程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物”。

55化學(xué)制藥工藝學(xué)

*一個成功的不對稱合成的標(biāo)準(zhǔn):(1)高的對映體過量（e.e.）;對映體過量：在二個對映體的混合物中，一個對映體過量的百分?jǐn)?shù)。e.e.=[(－)/(＋)]×100％(2)手性輔劑易于制備并能循環(huán)利用；(3)可以制備到R和S兩種構(gòu)型；(4)最好是催化性的合成。*迄今，能完成最好的不對稱合成的，無疑應(yīng)首推自然界中的酶。發(fā)展像酶催化體系一樣有效的化學(xué)體系是對人類智慧的挑戰(zhàn)。56化學(xué)制藥工藝學(xué)二、不對稱合成的發(fā)展20世紀(jì)60年代以前，手性非均相催化反應(yīng)是主流。60年代后期，發(fā)現(xiàn)了均相催化劑水溶性手性膦配體的過渡金屬配合物的出現(xiàn)，解決了均相催化劑不易復(fù)原與回收的問題57化學(xué)制藥工藝學(xué)三、過渡金屬催化的基本原理1、過渡金屬配合物催化的基本步驟催化劑前體活化為活性催化劑（活化步驟包括配體溶解或金屬氧化態(tài)改變）；活化催化劑與底物反應(yīng)形成催化中間體；中間體分解為產(chǎn)物及催化劑；催化劑進(jìn)入下一個循環(huán)。58化學(xué)制藥工藝學(xué)2、過渡金屬有機化合物的基本反應(yīng)配體的解離或整合

氧化加成

遷移插入還原消除

59化學(xué)制藥工藝學(xué)1）氧化加成反應(yīng)(oxidationaddition)(配位不飽和)氧化態(tài)在加成反應(yīng)過程中是否改變

非氧化加成PF5+F–

PF6–(氧化態(tài)不變,非氧化加成)PdCl42–+Cl–

PdCl53–(氧化態(tài)不變,非氧化加成)TiCl4+2POCl3

TiCl4(POCl3)2

60化學(xué)制藥工藝學(xué)氧化加成:Fe(CO)5+H+

Fe(CO)5H+

(

質(zhì)子化,氧化態(tài)由0+2)Mn(CO)5–+H+

Mn(CO)5H

(

質(zhì)子化,氧化態(tài)由

–1

+1)PF3+F2

PF5(氧化態(tài)由+3+5)SnCl2+Cl2

SnCl4(

氧化態(tài)由+2+4)61化學(xué)制藥工藝學(xué)與金屬有機配合物發(fā)生氧化加成的試劑X—XH2,Cl2,Br2,I2,(SCN)2H—XHCl,HBr,HI,NH3,HCOOR,RCHOC—XCH3I,C6H5Br,CH3COCl62化學(xué)制藥工藝學(xué)2）(還原)消除反應(yīng)(EliminationReactions)

氧化加成反應(yīng)的逆過程(氧化態(tài)降低)(+4)(+2