透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導(dǎo)原則(2022年)

透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導(dǎo)原則（2022年）本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的。隨著透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步、臨床醫(yī)學(xué)相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新，本指導(dǎo)原則還會不斷地進(jìn)行完善和修訂。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于以透明質(zhì)酸鈉為主要原材料（通常需要進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)）制成的，最終可被人體完全吸收的面部注射填充材料。其他成分或具有特殊設(shè)計（如添加不可降解成分等）的面部注射填充材料需參考本指導(dǎo)原則適用的部分，并結(jié)合產(chǎn)品自身特點另行設(shè)計其臨床試驗在本指導(dǎo)原則中，臨床試驗的設(shè)計是以糾正鼻唇溝皺紋為預(yù)期用途的產(chǎn)品作為范例進(jìn)行的。對于擬用于其他預(yù)期用途的產(chǎn)品，臨床試驗需單獨設(shè)計，適用的部分需遵循本指導(dǎo)原則。（二）臨床試驗總體設(shè)計以申請首次注冊上市為目的的該類產(chǎn)品臨床試驗需是前瞻性、隨機對照臨床試驗。需采用已上市同類產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械，優(yōu)先選擇與試驗醫(yī)療器械成分、性能相似的對照醫(yī)療器械。根據(jù)設(shè)計預(yù)期的臨床意義及試驗醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。需考慮采用適當(dāng)?shù)膶φ辗绞揭员ＷC試驗組和對照組基線的一致性，如受試者隨機分組對照等。（三）產(chǎn)品適用范圍本部分僅對于預(yù)期用途為糾正鼻唇溝皺紋的產(chǎn)品進(jìn)行討論。在產(chǎn)品的適用范圍中還需明確具體的注射層次（如：真皮組織淺層、真皮組織中層至深層、真皮組織深層至皮下淺層等）。表1評價鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度參考量表（示例）分級評價特征描述無沒有可見的折紋；只見連續(xù)的皮膚紋線。輕度皺褶淺，但可見，呈輕微的凹痕；面部折紋細(xì)小。中度比較深的皺褶；面部折紋清晰；在一般情況下折紋可見。但當(dāng)伸展時折紋消失。重度非常長而深的皺褶；面部折紋顯著；伸展時有小于2mm的可見折紋。極度極其深而長的皺褶，嚴(yán)重?fù)p害面容；伸展時有2—4mm的清晰可見的V形折紋。次要有效性評價指標(biāo)次要有效性評價指標(biāo)建議包括研究者對全局美容效果的評價、受試者對全局美容效果的評價、除主要有效性評價觀察時間點外其他時間點的皺紋嚴(yán)重程度的評價等。表2提供了全局美容效果評價分級的一個示例。表2全局美容效果分級參考量表（示例）分級全局美容效果1改善非常明顯2改善明顯3有一定程度改善4沒有變化5比以前更糟3.安全性評價指標(biāo)安全性評價指標(biāo)建議包括副反應(yīng)（如硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、結(jié)節(jié)、肉芽腫、過敏等）、不良事件、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評價時間點的實驗室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等。4.其他功能性評價指標(biāo)對于產(chǎn)品中添加藥物成分或功能性成分與已上市器械中的有關(guān)成分種類、含量存在差異的，需在臨床試驗中設(shè)置相應(yīng)的功能性指標(biāo)進(jìn)行評價。（五）臨床試驗持續(xù)時間及觀察時間點臨床試驗的注射后觀察時間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時間和觀察產(chǎn)品安全性所需的時間確定。觀察時間點的設(shè)定應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、觀察短期安全性的時間點（注射后1周或2周）、觀察療效隨時間變化情況的時間點，以及觀察長期安全性的時間點。建議收集受試者在注射后14天內(nèi)的局部反應(yīng)日志。若存在補充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），應(yīng)從補充注射之日起開始計算觀察時間點。一般，未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗注射后的持續(xù)觀察時間需不短于6個月。經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗注射后的持續(xù)觀察時間需不短于1年。如果申請人所宣稱的效果保持時間長于上述時間，則需觀察到所宣稱的效果保持時間。如果申請人所宣稱的效果保持時間短于上述時間，則超過所宣稱的效果保持時間后主要進(jìn)行安全性評價。（六）試驗樣本量樣本量的確定需按照試驗?zāi)康?、試驗類型（?yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評價指標(biāo)、對照組的情況確定并符合統(tǒng)計學(xué)要求。此外，還需考慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。臨床方案中需明確樣本量統(tǒng)計計算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計算過程。計算樣本量時的參數(shù)選擇建議：1.1類錯誤概率a值不超過雙側(cè)0.05（即單側(cè)0.025）；2.II類錯誤概率B值不超過0.2（即把握度至少達(dá)到80%）；3.若采用有效率作為主要有效性評價指標(biāo)，當(dāng)試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的設(shè)計相似，預(yù)期具有相似的有效性時，非劣效界值建議不低于－10%。需要注意的是，以上樣本量的計算是基于糾正鼻唇溝皺紋的預(yù)期用途若申報產(chǎn)品的預(yù)期用途超出以上范圍，則需另外考慮樣本量的計算。另外，對于產(chǎn)品中添加藥物成分或其他功能性成分的，需以相應(yīng)的功能性指標(biāo)計算樣本量，并與以主要有效性評價指標(biāo)計算的樣本量進(jìn)行比較，取兩者之中較大的樣本量以保證主要有效性評價指標(biāo)和功能性指標(biāo)的臨床試驗數(shù)據(jù)均具有統(tǒng)計學(xué)意義。在確定樣本量時，還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。（七）入選/排除標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)需針對產(chǎn)品預(yù)期用途制訂。試驗組和對照組的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。（八）數(shù)據(jù)的分析和評價1.基本信息的描述需在臨床試驗報告中明確各研究組入選的受試者數(shù)和各分析數(shù)據(jù)集的例數(shù)，明確所有受試者是否全部完成隨訪，完成隨訪的受試者是否均納入統(tǒng)計。對于因違背研究方案而被剔除的以及沒能完成研究中途脫落/失訪的受試者需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。需在臨床試驗報告中提供注射用量、產(chǎn)品型號規(guī)格、注射針規(guī)格等信息。若存在補充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），需在報告中體現(xiàn)相關(guān)受試者比例及兩次注射時間間隔等相關(guān)信息。2.分析數(shù)據(jù)集全分析集（FAS）：需包括所有入組實施了注射并至少進(jìn)行過一次有效性評價的受試者，無論其是否違背方案。FAS集對于缺失的數(shù)據(jù)建議采用保守的填補方法并論證其保守性，不建議采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF）。符合方案集（PP）：需包括所有入組實施了注射、完成主要指標(biāo)的隨訪并無嚴(yán)重違背方案的受試者。安全集（SS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過一次安全性評價的受試者。數(shù)據(jù)處理方法需采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計?；€的均衡性分析需進(jìn)行試驗組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對結(jié)果造成的影響；基線組間均衡性分析一般在FAS集的基礎(chǔ)上進(jìn)行?；€數(shù)據(jù)一般包括受試者年齡、性別、體重、皺紋嚴(yán)重程度分級值等變量。有效性評價需按照臨床方案中的統(tǒng)計處理方法對主要評價指標(biāo)分別在FAS集和PP集檢驗預(yù)先設(shè)立的假設(shè)（優(yōu)效/等效/非劣效）是否成立。建議通過計算試驗組與對照組差值的雙側(cè)95%可信區(qū)間完成相應(yīng)的統(tǒng)計比較（例如：對于非劣效檢驗，應(yīng)將上述可信區(qū)間的下限與非劣效界值進(jìn)行比較，而不是僅對兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)差異性的檢驗）。需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間對于產(chǎn)品中添加藥物成分或功能性成分與已上市器械中的有關(guān)成分種類、含量存在差異的，需在臨床試驗中對相應(yīng)的功能性指標(biāo)進(jìn)行假設(shè)檢驗對于次要評價指標(biāo)也需進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計分析。另外，考慮到此類產(chǎn)品的可吸收性，建議依據(jù)各觀察時間點上的皺紋嚴(yán)重程度分級數(shù)值繪制曲線圖以評價產(chǎn)品臨床效果隨時間變化的規(guī)律性。安全性評價對于安全性指標(biāo)的統(tǒng)計分析需基于SS集，一般采用描述性統(tǒng)計分析和兩組之間的統(tǒng)計學(xué)差異性檢驗。需要對存在統(tǒng)計學(xué)顯著性差異的變量進(jìn)行討論，無論是使用器械前后