動物實驗給藥劑量換算

動物實驗給藥劑量換算令狐采學關于不同實驗動物之間或者實驗動物與人之間的劑量如何作“等效”換算的問題。分以下幾點來探討這個問題。第一、等效劑量系數(shù)折算法換算第二、體表面積法換算第三、系數(shù)折算法與體表面積法的比較第四、系數(shù)折算法的相對誤差第五、小孩與成人的劑量換算第六、少常用實驗動物劑量間的換算第七、不同給藥途徑間的劑量換算第八、LD50與藥效學劑量間的換算我們在實驗中估算一種藥物或化合物的使用劑量的時候，差不多是來源于兩條途徑：一是查文獻，參考別人使用的劑量。有時有現(xiàn)成的，可直接用。有時沒有我們所用動物的劑量，但有其它實驗動物的。也有的是有臨床用量的，但沒有實驗動物的。這樣，我們就得進行換算。這是我們今天要談的這種方法。另一種方法就是根據(jù)自己或文獻上有關急性毒性的數(shù)據(jù)來進行估算，以期采用合適的劑量。一般參考數(shù)據(jù)是LD50。至于該選擇LD50的多少分之一來作為參考劑量，眾說紛紜。這個我們再另題討論。下面我來說一說用第一種方法進行如何換算。目前我們大多數(shù)人用的方法，是參考徐叔云教授主編的《藥理實驗方法學》。在其附錄中有一個表，列出了人和動物間按體表面積折算的等效劑量比值。這個表，幾乎被藥理專業(yè)的人們奉為經(jīng)典，一直在科研中沿用。表如下所示：請注意最后一行，這個就是我們通常用到的。把人的臨床劑量轉換為實驗動物的劑量。令狐采學創(chuàng)作試著換算一個。如：人的臨床劑量為Xmg/kg,換算成大鼠的劑量：大鼠的劑B=Xmg/kgX70kgX0.018/200g=Xmg/kgX70kgX0.018/0.2kg=6.3Xmg/kg.這也就是說，按單位體重的劑量來算，大鼠的等效劑量相當于人的6.3倍。在這里，我們要看到每種動物的體重（包括人），在上表中以藍色顯示的。還要注意到折算系數(shù)，也就是表中以紅色所示的。將人的劑量轉換成哪種動物的，就在相應的動物那一列下找到與人的相交的地方的折算系數(shù)，將劑量乘以折算系數(shù)，再乘上人的體重與那種動物體重的比值。注意體重的單位要化成一致。這個折算系數(shù)是以上表中藍色所示的標準體重計算得來的。依此類推，我們可以算出小鼠、豚鼠等其它動物劑量與人的比值。小鼠的劑B=Xmg/kgX70kgX0.0026/20g=Xmg/kgX70kgX0.0026/0.02kg=9.1Xmg/kg.豚鼠的劑B=Xmg/kgX70kgX0.031/400g=Xmg/kgX70kgX0.031/0.4kg=5.42Xmg/kg.兔的劑B=Xmg/kgX70kgX0.07/1.5kg=3.27Xmg/kg.貓的劑B=Xmg/kgX70kgX0.078/2.0kg=2.73Xmg/kg.猴的劑B=Xmg/kgX70kgX0.06/4.0kg=1.05Xmg/kg.狗的劑B=Xmg/kgX70kgX0.32/12kg=1.87Xmg/kg.注意，人的臨床劑量常會以XXmg/d來表示，這時我們一定要把它轉化成XXmg/kg才能以上式來折算。如：某藥，成人每天服用50mg.計算大鼠的等效劑量。大鼠的等效劑量=50mg/60kgX6.3=5.25mg/kg.在這里，我們一般把成人的體重按60kg來算比較合理。盡管在這個表中，成人的標準體重設為70kg。根據(jù)上述結果，我們來編制這樣一個簡表，希望能給廣大戰(zhàn)友們提供一個方便。這樣，我們不必去翻閱厚重的藥理實驗參考書，也不必在初涉實驗時茫然無措了。見下表：關于這個表，我說以下兩點：1.這個表雖然是以體重的比來計算劑量，但實際上計算的是體表面積。很多人誤認為這是按體重來算劑量，不準，提出要按體表面積來算。這是誤解。這個折算系數(shù)實際上就是已經(jīng)把體重與體表面積的關系折算過來了的。不信，你可以用體表面積的公式來算，結果是相差無幾的。如：一個70kg的人平均體表面積是1.73m2,一只200g大鼠的體表面積約305cm2.我們來換算一下。按體表面積來算，那就是要算于它們單位體重所占的體表面積的比值，也就相當于它們的劑量比。人：1.73m2/70kg=0.02471大鼠：305cm2/200g=305X105/0.2=0.1525大鼠劑量/人的劑量=大鼠比表面積/人比表面積=0.1525/0.02471=6.17可以看出，與我們上述按折算系數(shù)算出來的結果幾乎相同。為什么說要按體表面積來算才是準確的呢？起初人們也以為是直接按體重比計算劑量就可以了，后來發(fā)現(xiàn)不是那么回事。經(jīng)研究才知，是與體表面積基本成正比的。這是根據(jù)能量代謝的原理而得出的，認為人和動物向外界環(huán)境中放熱的量與其體表面積成正比。很多研究指出：基礎代謝率、熱卡、肝腎功能、血藥濃度、血藥濃度_時間曲線的曲線下面積(AUC)、肌酐(Cr)、Cr清除率、血液循環(huán)等都與體表面積基本成正比，因此按照動物體表面積計算藥物劑量比體重更為合理。應該說，這是一種理想化的推論。在目前沒有更好的、也沒有更方便的換算方法的前提下，我們可以把當前這種折算關系當作一種重要的參考。附：早在十九世紀末年，生理學家Voit氏等發(fā)現(xiàn)雖然不同種類的動物每kg體重單位時間內(nèi)的散熱量相差懸殊，但都如折算成每m2體表面積的散熱量，則基本一致。例如馬、豬、狗、大鼠和人的每m2體表面積每24小時的散熱量都在1000此里左右。藥理學家研究藥物在體內(nèi)的作用時則習慣于以mg/kg或g/kg等方式來計算藥物的劑量。這種辦法行之于同種動物的不同個體時，問題似乎不大；但用于不同種類動物時，常常會出現(xiàn)嚴重偏小或偏大，以致無法完成實驗。1958年Pinkle氏報告6MP等抗腫瘤藥物在小鼠、大鼠、狗和人身上的治療劑量，按mg/kg計算時差距甚大，但如改為按mg/m2體表面積計算，就都非常接近。此后，按體表面積計算劑量的概念逐漸為藥理學家接受，被認為尤其適用于不同動物之間劑量的換算。以上所述，一方面是想說明按體表面積算劑量的準確性；另一方面，是想表明通過折算系數(shù)后，以體重為參照，在一定范圍內(nèi)還是實用的，且方便。令狐采學創(chuàng)作2.這種換算關系的前提是：各種動物對某藥的敏感程度

是一樣的。在上述的折算關系中，我們是沒有考慮到種屬差異

的。我們理想地認為，對任何藥物，各種動物和人的敏感程度

是完全一樣的。這是我們折算等效劑量的一個重要的前提。例

如：犬無汗腺，對發(fā)汗藥不敏感，而對流涎藥比較敏感；大鼠

無膽囊，對利膽藥及有明顯肝腸循環(huán)的藥物與其他動物差別較

大；鼠和兔對催吐藥不敏感，而犬貓則較為敏感；嗎啡對一般

動物有抑制作用，但卻對貓引起興奮。抗凝血藥（毒鼠強等）

對小鼠特別敏感，中毒劑量可以其他動物小數(shù)百倍；抗膽堿類

藥物（阿托品，莨菪堿等），家兔有明顯耐受性（黑色家兔，

特別不敏感，但新西蘭家兔除外）；同是嚙齒類動物，家兔是

草食動物，大鼠小鼠是雜食動物，對一般藥物在靜注時劑量換

算尚屬可用，在口服用藥時家兔往往起效較遲，吸收較差，特

別是對胃動力藥及消化系統(tǒng)藥差異更大。大鼠對血管阻力藥敏

感，卻對強心昔類不敏感，而貓對強心苷類則很敏感；大鼠對

缺乏維生素及氨基酸敏感，因能自行合成維生素C,故對缺乏

令狐采學創(chuàng)作維生素C不敏感，而豚鼠對缺乏維生素C及變態(tài)反應特別敏感。我們可以用常用的麻醉劑試試對不同動物的作用。如果機械地按等效劑量去算，可能難以達到理想的效果。而實際上，我們都是一半?yún)⒖嫉刃┝?，一半靠自己的摸索。因此，不能把這個所謂的等效劑量完全照搬。當然，我們同樣反對毫無根據(jù)地亂設劑量。如：有的人做實驗相當然地自己隨意地設置10mg/kg,20mg/kg,40mg/kg.好像是方便自己配藥，而不是根據(jù)科學的道理來設置。這是我們所應當摒棄的。值得一提的是，這個換算方法只是一個重要參考而已。遇到有很大種屬差異的藥物或化合物，上述換算關系就相差很大了。這一點要引起大家的關注。下面我再介紹一下體型系數(shù)。體型系數(shù)是人們根據(jù)不同動物的體重與體表面積之間的關系計算出來的。不同的動物有不同的體型系數(shù)。不少動物（包括人）的體型系數(shù)在0.09?0.1。體表面積=體型系數(shù)X體重2/3令狐采學創(chuàng)作在此附上一些常用實驗動物的體型系數(shù)表。下面我們來算一下，各種動物之間的體表面積比。如：一個70kg的人與一只200g的大鼠的體表面積。人的體表面積=0.1X(70)2/3=1.722大鼠的體表面積=0.09X(0.2)2/3=0.0306體表面積比(大鼠/人)=0.0306/1.722=0.0177??=0.018再算體重為20g的小鼠的。小鼠的體表面積=0.06X(0.02)2/3=0.00436體表面積比(小鼠/人)=0.00436/1.722=0.00254??=0.0025可以看出，這個計算結果與前面我們所說的那個表基本是一致。事實上，那個表就是根據(jù)體型系數(shù)算出來的。這個按體型系數(shù)計算體表面積的公式被稱為Mech公式。于1879年發(fā)表。這個公式的發(fā)表，可以說，對于科學界起到了一個很好的推動作用。也使得我們從事藥理、實驗動物學的科研人員有了很好的借鑒。從上述解析也可以看出，我們完全可以信任第一個表中所列出的折算系數(shù)，當然，也完全可以信任后面我編制的那個簡表。因為，這一切都是由體型公式計算得來的，也就是說，是按體表面積來計算等效劑量的。為什么說，當實驗動物體重不在上述標準體重的附近的話，按折算系數(shù)算出來的劑量就不那么準了呢？這是因為，我們用這個折算系數(shù)，只是一個點對點的關系。就是說，70kg的人對200g的大鼠，那么這個劑量完全準確的。但如果大鼠不是200g，那么就會有偏差了。這個偏差來源于體型系數(shù)的公式。我們是應當按體表面積來計算劑量的。體表面積=體型系數(shù)大（體重）2/3注意，體表面積是與體重的2/3次方成正比的。而我們按折算系數(shù)計算的時候，是直接按體重給藥的。也就是說，劑量是與體重成正比的，而不是與體重的2/3次方。這就是偏差的來源。我們下面就來一一—地算一算。以大鼠為例。設人的劑量為Xmg/kg, 體重70kg.體重為150g時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=6.3Xmg/kg,150g大鼠的總給藥量為：0.15大6.3Xmg/kg=0.945Xmg/kg按體表面積計算：大鼠的體表面積=0.09*(0.15)2/3=0.02525人的體表面積=1.722體表面積比(大鼠/人)=0.02525/1.722=0.01466180g大鼠的總給藥量為：Xmg/kg*70*0.01466=1.0262Xmg/kg體重為180g時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=6.3Xmg/kg,180g大鼠的總給藥量為：0.18*6.3Xmg/kg=1.134Xmg/kg令狐采學創(chuàng)作按體表面積計算：大鼠的體表面積=0.09*(0.18)2/3=0.02853人的體表面積=1.722體表面積比(大鼠/人)=0.02853/1.722=0.0166180g大鼠的總給藥量為：Xmg/kg*70*0.0166=1.162Xmg/kg體重為250g時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=6.3Xmg/kg,250g大鼠的總給藥量為：0.25*6.3Xmg/kg=1.575Xmg/kg按體表面積計算：大鼠的體表面積=0.09*(0.25)2/3=0.03555人的體表面積=1.722體表面積比(大鼠/人)=0.03555/1.722=0.02064250g大鼠的總給藥量為：Xmg/kg*70*0.02064=1.4445Xmg/kg體重為300g時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=6.3Xmg/kg,300g大鼠的總給藥量為：0.3大6.3Xmg/kg=1.89Xmg/kg按體表面積計算：大鼠的體表面積=0.09*(0.3)2/3=0.04017人的體表面積=1.722體表面積比(大鼠/人)=0.04017/1.722=0.02333250g大鼠的總給藥量為：Xmg/kg*70*0.02333=1.6331Xmg/kg體重為350g時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=6.3Xmg/kg,350g大鼠的總給藥量為：0.35*6.3Xmg/kg=2.205Xmg/kg按體表面積計算：大鼠的體表面積=0.09*(0.35)2/3=0.04454令狐采學創(chuàng)作人的體表面積=1.722體表面積比（大鼠/人）=0.04454/1.722=0.02586250g大鼠的總給藥量為：Xmg/kg*70*0.02586=1.8102Xmg/kg從上述計算我們是不是看出了一點規(guī)律？那就是，當大鼠體重小于200g時，按折算系數(shù)算出來的結果比按體表面積的結果要偏小；而大鼠體重大于200g時，按折算系數(shù)算出來的結果比按體表面積的結果要偏大。推廣一下，當實驗動物體重小于標準體重時，按折算系數(shù)算出來的結果比按體表面積的結果要偏??；而當實驗動物體重大于標準體重時，按折算系數(shù)算出來的結果比按體表面積的結果要偏大。哪一種計算結果更準確呢？當然是按實際的體表面積來算。哪一種計算方法更方便呢？當然是按折算系數(shù)來計算。尤其是對非藥理、實驗動物專業(yè)方面的戰(zhàn)友來說。令狐采學創(chuàng)作那么，二者的誤差有多大？我們該怎么樣調(diào)整？下面我們就談一談兩種計算等效劑量方法的誤差問題。從上面我們已經(jīng)知道按折算系數(shù)計算會產(chǎn)生誤差。這種誤差應該說是屬于系統(tǒng)誤差。是由于這個公式本身給我們的實驗帶來的誤差。還有一種誤差是我們在實驗中實際給藥時，由于稱體重、給藥時的不準而產(chǎn)生的，那就不是我們在這里要探討的問題了。我們?nèi)砸源笫鬄槔齺碛懻撨@個誤差問題。設人的劑量為Umg/kg,體重為70kg。設大鼠的體重為Xkg,按折算系數(shù)計算得出的Xkg大鼠的用藥量為Y1。則：Y1=U*6.3*X=6.3UX按實際體面表面計算得出的Xkg大鼠的用藥量為Y2。Y2=0.09*(X)2/3/1.722大U*70=3.66U(X)2/3這樣，我們就構筑了兩個函數(shù)關系式。函數(shù)Y1是一個正比例函數(shù)，其值是與X成直線相關的。令狐采學創(chuàng)作函數(shù)Y2是一個指數(shù)函數(shù)，其值是隨X增大的，但不成直線。這兩個函數(shù)在什么時候相等呢？很顯然，就是當X=0.2的時候。因為折算系數(shù)是當大鼠體重為0.2kg時來計算的。根據(jù)前面計算的結果，我們可以預測到：當X<0.2時，函數(shù)Y2在Y1的上方，當X>0.2時，函數(shù)Y2在Y1的下方。如下圖所示：我們知道，一般用于實驗的大鼠，其體重大多在150?350g之間。常常選用的是180?220g的大鼠。如下圖矩形框所示。下面我們來計算誤差。這個誤差應為相對誤差。令:按折算系數(shù)計算的劑s=a按實際體表面積計算的劑b=b相對誤差=(A—B)/BX100%=A/B1很顯然，這個相對誤差是有正負的。當X<0.2時，誤差為負；當X>0.2時，誤差為正。因A=Y1=6.3X,B=Y2=3.66(X)2/3這樣，我們就可以以X為自變量，以相對誤差為因變量，再構筑一個函數(shù)Y3。Y3=6.3X/3.66(X)2/31=1.72(X)1/31現(xiàn)在我們得到了這樣一個簡單的函數(shù)關系式。有什么用呢？我們可以這個來估算按折算系數(shù)計算的劑量與實際相差多少。如果相差不大，我們認為是可以接愛的。從圖上我們可以直觀地看出，當大鼠體重在200?300g時，誤差不到20%.在200g以下，是負的誤差。體重(kg)相對誤差0.110.1758757850.120.1516230460.130.1286829130.140.1068910140.150.0861136310.160.066240340.170.047178780.180.0288508180.190.0111897020.20.0058621020.210.0223545760.220.0383314470.230.0538312160.240.0688879820.250.0835321030.270.11168830.280.1252468110.290.1384862230.30.1514246740.310.1640787060.320.1764634510.330.1885927960.340.795120.350.2121353820.360.2235712970.370.2347973490.380.2458229080.390.2566566950.40.2673068360.410.2777809210.430.2982288780.440.3082156470.450.3180522240.460.3277441320.470.3372965770.480.3467144690.490.3560024480.50.365164905從以上數(shù)據(jù)可知：當大鼠體重在170?230g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計算劑量的相對誤差在5%以內(nèi)；當大鼠體重在150?260g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計算劑量的相對誤差在10%以內(nèi)；當大鼠體重在120?300g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計算劑量的相對誤差在15%以內(nèi);當大鼠體重在100?340g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計算劑量的相對誤差在20%以內(nèi)。我們大多數(shù)情況下，大鼠在實驗期間的體重在180?250g。這樣，我們按折算系數(shù)算出來的劑量，其相對誤差不會超過10%.基本上能接受。如果比較均勻，在180?220g，則相對誤差在5%以內(nèi)。這是完全可以接受的。至此，我們是否明白了？那就是說：《藥理實驗方法學》所編的等效劑量折算表，按體重給藥，只要大鼠體重相差不是很大，其誤差是可以接受的。這個表的編制，就是為了方便廣大科研工作者。如果大鼠體重達300g以上，尤其是達350g以上的時候，我們可以選擇用實際體表面積來算。我們知道，要把體重轉化成體表面積，要用到計算器。這在我們給藥的時候帶來很大的不便。那么，如果我們真的一定要很嚴謹，堅持要按實際體表面積給藥的話，我們?nèi)绾慰焖?、簡便地算出劑量呢？其實很簡單，我們可以根?jù)上述理論的結果來進行修正。凡體重在250?300g之間的，誤差按10%計算。即：A-B/B=0.1。我們可以直接按折算系數(shù)，算出A的值。而B才是我們需要的真正最接近實際體表面積的值。易知：B=0.9A.那就是說，在這個體重范圍內(nèi)的大鼠，劑量打九折就行了。凡體重在300?350g之間的，誤差按15%來算。B=0.87A。劑量為八點七折。凡體重在350?400g之間的，誤差按20%來算。B=0.83A凡體重在400?450g之間的，誤差按25%來算。B=0.8A凡體重在450?500g之間的，誤差按30%來算。B=0.77A這只是理論推算，除極少數(shù)情況外，實際體重太大的恐怕不能用于實驗。此前，不少戰(zhàn)友對于劑量到底是按體重算還是按體表面積算，是有過一番爭論的。在此，當我們了解了其中的相對令狐采學創(chuàng)作誤差后，就會有選擇依據(jù)了。我們可以根據(jù)上面提到的誤差，權衡一下用哪一種方法。除了這些誤差之外，我們在實驗中常有不少人為誤差。給藥的劑量常會因為人為的操作而出現(xiàn)偏差。而那樣的偏差達10%我想是很常見的。而我們這個折算系數(shù)公式算出來的劑量誤差在15%以內(nèi)的話，是不足為慮的。因此，在說了這么多之后，我想說的是：不要把簡單的事情弄復雜。按折算系數(shù)算出來，劑量是八九不離十的。按照前面我所編制的簡表，大家都可以非常方便的算出劑量來。也就不必經(jīng)常來論壇里問劑量了咯 多一句很笨笨的話：有人會問，那我要算大、小鼠之間的劑量比呢，要算大鼠和豚鼠的呢？在鼠和兔的呢？這就很簡單了。我們知道它們之間與人的劑量比，相比一下就知道它們之間的比了。至此，我們對于這個折算系數(shù)換算劑量的方法基本解析完全。附：為了這一個小小的劑量的問題，花大量的篇幅來講，其實目的只有一個：就是論證《藥理實驗方法學》上那個等效劑量折算表的權威性。按此表來計算，結果不會差到哪里去。而如果一定要用實際體表面積來算，一則相差無幾，二則繁瑣，令人不勝其煩?？戳艘陨系恼撌龇N種，您是否已有了上述感受呢？現(xiàn)在，您就可以放心地用我編的那個簡表了。很簡單的幾個數(shù)字：小鼠：9.1倍大鼠：6.3倍豚鼠：5.42倍兔：3.27倍貓：2.73倍猴：1.05倍狗：1.87倍。 歡迎大家多多探討??！本人意見僅供參考。又附：在此對那個《藥理實驗方法學》中的折算關系表再提一點自己的看法。與大家共商榷。我覺得，此表中，人的體重設為70kg，是有點不妥的。我們國人的平均體重是否能達到70kg?難道我們都能吃得這么好？這恐怕不是太合理。令狐采學創(chuàng)作如果設為60kg或55kg，則能為大多數(shù)人接受。這樣一來，這個表就得進行修正。如果為60kg，則人的體表面積為1.55m2左右。那么，這樣一來，折算系數(shù)表的中數(shù)字，全部要修正。最后一行的數(shù)字要乘以1.72/1.55=1.11而表最右上端的人的體重改為60kg.如此一來，我所編的那個簡表就要修正了。按人體重60kg計算：這樣，計算各種實驗動物與人的劑量的倍數(shù)時就是這樣了：實驗動物用劑量=人的劑量*60*1.11*折算系數(shù)/動物體重。而原有的計算方法為：實驗動物用劑量=人的劑量*70*折算系數(shù)/動物體重。這樣，相當于簡表中的數(shù)字都要乘以60*1.11/70=0.95結果如下：小鼠：8.65倍大鼠：5.98倍豚鼠：5.15倍令狐采學創(chuàng)作兔：3.11倍貓：2.59倍猴：0.998倍狗：1.78倍。同理，按人體重55kg計算：簡表中數(shù)字乘以55*1.175/70=0.92小鼠：8.37倍大鼠：5.80倍 豚鼠：4.82倍兔：3.01倍貓：2.51倍猴：0.97倍狗：1.72倍。同理，按人體重50kg計算，簡表中數(shù)字乘以50*1.25/70=0.89小鼠：8.1倍 大鼠：5.61倍豚鼠：4.82倍兔：2.91倍貓：2.43倍猴：0.93倍狗：1.66倍此結果與大家共探討。如有不同看法，請與我交流。在做動物實驗的時候，我們通常要用到不同的給藥途徑。而且，有時候我們想知道不同的給藥途徑之間的效果相差有多大？以什么樣的比例給予能使不同給藥途徑之間的效果差不多呢？比如：某藥，可靜脈注射，也可以腹腔注射，我們想把靜脈途徑改為腹腔，到底給多少藥比較合適呢？或者，把靜脈的改成口服，又大概是多少呢？這些問題，許多實驗書上并沒有定論。大多數(shù)是我們在實踐中根據(jù)經(jīng)驗總結出來的。下面我們就來談談這個問題。說到這個問題，我們不得不談到生物利用度。按照經(jīng)典的定義，生物利用度是指藥物吸收的速度和程度。吸收的速度反反與藥物的達峰時間相關聯(lián)。而吸收的程度與發(fā)揮作用的藥量是相關的。而我們常常主要關注的是吸收程度。因而，生物利用度F=藥物吸收量/經(jīng)靜脈給藥的量，這就是絕對生物利用度。我們談到不同給藥途徑之間的換算，就是要用到絕對生物利用度。通常我們以靜脈為參照，來比較其它途徑給藥能達到令狐采學創(chuàng)作靜脈的百分之幾來衡量。關于不同途徑給藥的問題，在不少的藥理及相關的書上，有如下的敘述：以口服量為100時，皮下注射量為30?50,肌肉注射量為20?30，靜脈注射量為25。這些是我們實驗時所得到的一般的經(jīng)驗。從以上的數(shù)字我們可以看出，人們常常把口服生物利用度估計為25%左右。認為肌注相當于靜脈的80%，皮下相當于靜脈的50%。應該說，這樣的估計是比較合理的?？诜话闵锢枚瓤捎?0?40%，高者也可達70%,低者在15%以下。估計為25%,有點偏于保守，本人傾向于估計為30%。除此之外，在動物實驗中，還有一種重要的給藥途徑，就是：腹腔注射。它可達到不錯的效果，而又比靜注要簡單方便，因此常常采用。除了有吸收不太規(guī)則的缺點之外，其余方面很不錯。而且吸收一般可達靜注的80?85%。因此，我們可以將上述結果列于下：對此簡表需要說明的是：令狐采學創(chuàng)作第一，給藥劑量可參照經(jīng)驗，但最好親自實驗。因為每種藥物的生物利用度是不一樣的。簡表中所示只是一種多數(shù)情況下的估計?？赡芘c實際會有較大出入。第二，能夠不改給藥途徑時，盡量不改。實驗藥量足夠的情況下，盡量不要改給藥途徑。一則是各給藥組間要劑同對比；二是給藥途徑改后效果不好對比。尤其是口服和靜注之間有時按上述折算給藥時，血藥濃度相差太大。主要是口服影響因素多。第三，有時實驗操作熟悉程度影響很大。尤其是靜注。而口服途徑一月殳來說，較易實現(xiàn)相對準確。以上所述，僅供參考??！歡迎大家和我交流 附：關于局部給藥的劑量折算問題有時候，我們做的雖然是在體實驗，卻是局部給藥。如：想考察一種藥物對燒傷的作用。一殳用兔子做實驗。那么，在多大的面積上給多少藥才與臨床差不多等效呢？令狐采學創(chuàng)作關于這個問題，我們只討論皮膚給藥的。我個人認為，如果只是看藥物在局部的作用（如：燒傷），就和人體用相同的劑量。即用于人體多少面積涂多少藥，動物也是多少面積涂多少藥。不過，要注意一點，這是我們設想實驗動物對此藥敏感程度與人相同的情況下。那么，如果是透皮吸收的呢？也就是說，把皮膚只當作一個給藥途徑，最終在體內(nèi)發(fā)揮作用的呢？那實際上就相當于體內(nèi)給藥了，仍然按前面所述的等效劑量給藥。那么，對于這樣一些在這個表中無法找到折算系數(shù)的動物，我們怎樣來折算它們與人或其它動物的等效劑量呢？對此，很多人會感到茫然。其實，只要知道等效劑量折算的原理，我們照樣可以很好地估算出來。與其它實驗動物的劑量折算相似，方法如下：第一，能找到有參考文獻的，可以用現(xiàn)成的劑量。但這樣的情況不多。第二，有臨床用量的，折算到動物。這就要我們?nèi)フ业较鄳膭游锏捏w型系數(shù)。通過查文獻我們可以找到。。。LD50與藥效學實驗劑量的換算面對一個全新的化合物，無任何資料可參照的情況下，我們?nèi)绾稳ピO置劑量？我想，首先至少我們會做一個急性毒性實驗。在急毒中，我們可以得到一個LD50，或者是最大耐受量（MTD）。這可能成為我們選擇劑量的一個重要依據(jù)。那么，如何根據(jù)LD50或MTD來選擇劑量呢？要注意些什么問題呢？下面我來跟大家探討一下。在不少的藥理書上，都是講測出藥物或化合物的LD50以后，取其1/10,1/20,1/30的劑量作為藥效學的高、中、低劑量。對此，我們差不多也是這樣做的。只是有個預試過程。在預試中摸索并調(diào)整劑量。但上述劑量的設置似乎沒有一個定量的、理論的依據(jù)。那么，我們?nèi)绾蝸砉烙嬎幮W實驗的劑量呢？在此，我提出一個自己的想法。我們知道，藥物是安全性和有效性并存的。在達到很好的藥效的時候，可能已經(jīng)產(chǎn)生毒性了。我們既要控制毒性，又要在這個基礎上盡量最大地發(fā)揮藥效。那么，什么樣的情況下可以滿足這樣一個要求呢？我覺得，就是：當藥物差不多剛剛引起毒性反應時的劑量設為藥效學的最高劑量，再往下以等比遞減。如果要給一個定量的數(shù)字，我覺得取LD5比較好。就是說，把引起5%實驗動物死亡的劑量定為藥效學最高劑量。如果這樣，那接下來的問題就是：尋找LD50與LD5之間的關系。下面，我們就運用藥理學與數(shù)學的知識來探討這個問題。令狐采學創(chuàng)作為此，我們先來了解一下相關的基礎知識。我們知道，藥理效應跟劑量（或藥物濃度）之間存在一定的關系。這種關系不是完全地成比例，可能是效應與濃度的對數(shù)成比例，也可能效應與濃度的對數(shù)亦不成比例，而是表現(xiàn)出一種這樣的規(guī)律：濃度較小時，增加濃度藥效增加不很明顯；濃度中等時，增加濃度藥效有較明顯地增加；濃度較大時，增加濃度藥效增加又不太明顯；直到出現(xiàn)最大效應。這就是所謂的“量一效關系”或“濃度一效應關系”。如何用數(shù)學的模型或是公式來描述這樣一種“濃度-效應關系”呢？早已有人對此進行了研究。其中比較為大家所公認的是由A.V.Hill提出的一個方程：E=Emax.Cs/ECs50+Cs這就是著名的Hill方程。式中，Emax表示藥物的最大效應；EC50表示達到50%的Emax時的藥物的濃度；C表示藥物的濃度；上標S是表示濃度一效應關系曲線形狀的參數(shù)。毒理效應可以看作是一種特殊的藥理效應。因此，我們將這一公式移植到急毒實驗中來進行一些應用。對于一定大小的動物而言，一定的劑量與一定的血藥濃度基本上成正比的。所以，我們就以劑理來代替濃度進行計算。上式中，以LD50代替EC50,以LD代替C,則得：E=Emax.LDs/LDs50+LDs很顯然，在毒理實驗中，Emax就是死亡率為100%時的效應。相應地，LD5則為死亡率為5%時的效應；LD1則為死亡率為1%時的效應；LD50則為死亡率為50%時的效應。我想對此大家應無異議。如此，我們來看，當劑量為LD5時，LD5與LD50之間的關系如何呢？E5=5%Emax=Emax.LD5s/LDs50+LD5s得：0.05二LD5s/LDs50+LD5s化簡，得：LD5s=0.05/0.95XLDs50=1/19XLDs50同樣地,LD1s=1/99XLDs50如果S=1，則LD5大約為LD50的1/20;LD1則為LD50的1/100.如果S=2,則LD5大約為LD50的0.229;LD1則為LD50的0.1.如果S=3,則LD5大約為LD50的0.378;LD1則為LD50的0.219.如果S=4,則LD5大約為LD50的0.479;LD1則為LD50的0.317.如果S=5,則LD5大約為LD50的0.555;LD1則為LD50的0.399.如果S=6,則LD5大約為LD50的0.612;LD1則為LD50的0.464.S是決定藥效隨血藥濃度增加而變化的趨勢的程度的參數(shù)。當S<2時，藥效是隨血藥濃度呈漸進式的；當S>6時，藥效是隨血藥濃度呈突進式的；而當S介于二者之間時，藥效是呈過渡式的。很多藥物的S值在2以下，一部分在2?5之間，大于6的極少。也就是說，大多數(shù)藥物的效應隨血藥濃度增加是漸進式的，或近于漸進式的。那么，根據(jù)以上的計算結果，我們是否可以初步地得到一個結論呢？那就是說，當我們知道一個化合物的LD50以后，我們可以得到一點關于它的LD5或LD1的信息。我們希望在做藥效學實驗時，動物的死亡率不要超過5%,最好不要超過1%。也就是說，藥效學的最高劑量是否可以估計為LD5或者LD1呢？我覺得是可以的。而且，我更趨向于保守地估計。那就設為1%吧。劑量就給到LD1的樣子。同理，雖然我們知道有些藥物的S值是大于2的，這樣量一效曲線比較陡，算出來的LD1與LD50接近了許多，但為保守起見，我們?nèi)匀”容^小的劑量作為藥效學的實驗劑量。[color=red]這樣我們就得到了藥效學劑量的一個最保守的估算值：大約取LD50的1/100。但，不可否認的是，這是一個相當保守的估計。如果藥物的S值是大于2的，則這個劑量可能要高好幾倍。因此，藥效學的劑量高的可以取到LD50的1/10，甚至1/5。因此，這些是需要我們?nèi)ッ鞯摹Ｒ驗?，畢竟毒理反應和藥理效應的機理可能不同，其量-效關系的變化規(guī)律可能不一樣。我們通常給的劑量大概是LD50的1/50?1/20之間。[/color]在新藥研究指南中，并沒有規(guī)定劑量取LD50的多少分之一。而是給出了一些基本的原則。只要遵循了這些原則就可以了。長毒實驗中規(guī)定低劑量不能有毒性反應，中劑量有輕微令狐采學創(chuàng)作毒性反應，高劑量要有一定的毒性反應。是否可以考慮將LD50的1/100作為長毒試驗的低劑量？我覺得上式有一定的參考意義。對化學合成藥而言，劑量在100mg/kg以上就是相當大的劑量了。多數(shù)藥效學實驗的劑量在10?100mg/kg。甚至在10mg/kg以下。如果LD50超過5g/kg,那樣化合物的毒性就是相當?shù)土恕τ谥胁菟幎?，可能很多時候測不到LD50，而是用最大耐受量來表示。在MTD時，還沒有出現(xiàn)一只動物死亡。那可以這樣說，此藥的LD1肯定是比這個MTD要大的。因此，從理論來上說，藥效學的最高劑量可以達到MTD。當然，這個思維的出發(fā)點是，在這個劑量點基本上還沒有動物出現(xiàn)嚴重的毒性反應。但不能忽略的一點是，沒有死亡不能就推定沒有毒性。因此，實際操作中，我們常常會以MTD的幾分之一來定藥效學劑量。1/2或1/3是常用的。在實踐中觀察效果。為