腫瘤治療新進展科普

腫瘤治療新進展靶向和免疫治療篇安徽省腫瘤醫(yī)院胡長路主任

2023、11、261精選ppt腫瘤免疫治療-冉冉升起的明星

腫瘤免疫治療很早就開始研究，但在臨床治療中一直是理論上的巨人，行動上的矮子。2精選ppt[患者故事]CAR-T細胞治療成功的招牌女孩3精選ppt4精選pptCAR-T細胞治療最成功的一種案例是美國的EmilyWhitehead，5歲時，她被診療患有急性淋巴細胞白血病。醫(yī)學上，85%的急性淋巴細胞白血病患兒來說，化療能夠治愈，但對于EmilyWhitehead并非如此，在進行首輪化療時發(fā)生感染，差點失去雙腿。后來病情復發(fā)，她又接受了治療，并排期做骨髓移植手術。等待治療期間，病情再次惡化，這時醫(yī)生們已經無計可施了。5精選ppt在此情況下，賓夕法尼亞大學的科學家從6歲大的Emily身體里抽血提取她的白細胞，進行遺傳改造成而成為CAR-T細胞，然后再輸回體內，以攻擊癌細胞。但這些細胞在攻擊了癌細胞的同步，艾米麗連續(xù)幾天發(fā)高燒，并戴上了呼吸機。一名醫(yī)生對她的家人說，她活過當晚的幾率只有千分之一。6精選ppt但是，奇跡出現了——艾米麗在7歲生日那天清醒，身體逐漸康復。兩年后，她依然健康，能彈鋼琴，與狗狗玩耍，后來還上學了。艾米麗已經成為這種全新療法的招牌人物。7精選pptCAR-TCAR-T，全稱是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這是一種出現了很數年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。和其他免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人本身的免疫細胞來清除癌細胞，但是不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種藥。8精選pptCAR-T細胞治療過程

CART細胞技術應用于臨床，涉及CAR-T細胞的制備及回輸，詳細流程分為5個環(huán)節(jié)：(1)從癌癥患者外周血或者單采單個核細胞中分離出T細胞；(2)利用基因工程將能特異辨認腫瘤細胞的CAR構造轉入T細胞；9精選ppt(3)體外培養(yǎng)，大量擴增CAR-T細胞至治療所需劑量，一般需要幾十億到上百億，一般以每公斤體重計算所需劑量；(4)進行回輸之前的清髓治療，一般為化療，一方面能夠清除免疫克制細胞，另外能夠降低腫瘤負荷從而起到增強療效的作用；(5)回輸CAR-T細胞，觀察療效并嚴密監(jiān)測不良反應。10精選ppt11精選ppt教會免疫細胞去打擊癌細胞12精選ppt13精選pptCAR-T細胞治療實體腫瘤CAR-T細胞治療應用的另一種領域是實體瘤。但治療效果并不理想，根源在于實體瘤具有一系列不同于血液系統腫瘤的特征，不同類型實體瘤具有不同的免疫克制機制，CAR-T細胞難以進人腫瘤組織而發(fā)揮抗腫瘤作用，而且實體瘤中缺乏像CD19、CD20這么相對較理想的特異性表面標識。實體瘤中極少有體現于腫瘤細胞表面的腫瘤特異性表面抗原，從而能夠防止正常組織或細胞類型受到免疫攻擊。14精選ppt[患者故事]PD-1免疫治療肺癌成功的真實案例肺癌每年光是美國就造成了200,000例死亡。DavidGobin,64歲，2023年診療為肺癌.

DavidGobin是巴爾的摩的退休警察，58歲時被診療為肺癌。他的右肺被手術切除。他的精神也被大劑量化療摧毀了，而且化療還失敗了。15精選ppt2023年晚些時候，他參加了Bristol-Myers的一種叫PD-1的藥物試驗。這種藥能將免疫系統的剎車撤走。整個試驗計劃需要在2年內每2周進行一次1小時的輸藥。四個月后，掃描顯示他的瘤體有了明顯的改善。但是，當二年后試驗結束的時候，殘余的瘤子還在掃描上，只但是再也沒有長大。“每次掃描，我們看到那團東西在萎縮”，他在Hopkins醫(yī)院的腫瘤醫(yī)生JulieBrahmer這么說，“按我第一次見他時腫瘤的生長速度，他目前已不在世上了?！?/p>

16精選pptGobin先生的肺動過手術，氣短，所以他得經常休息。但是，他也沒有什么牢騷。在他被用一種藥，現叫nivolumab，之前，他被二次告知，他還能活不到一年?？芍两袼麤]有用藥的時間都23個月了?！拔乙廊贿€有點癌。它就在那里”，他說，“但是，它啥事也沒做?！倍鄶悼蒲姓呦嘈牛獢U大免疫治療的療效需要把幾種處理結合起來。17精選pptPD-1，PD-L1和腫瘤免疫治療18精選pptPD-1全稱程序性死亡受體1，英文名字為programmeddeath1，是一種主要的免疫克制分子，為CD28超家族組員。以PD-1為靶點的免疫調整在抗腫瘤、抗感染、抗本身免疫性疾病及器官移植存活等方面都有主要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體也能夠起到相同的作用。19精選ppt20精選ppt21精選ppt22精選pptPD-L1全稱程序性死亡受體-配體1，英文名字programmedcelldeath-Ligand1，是大小為40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統會對匯集在淋巴結或脾臟的外來抗原產生反應，增進具有抗原特異性的T細胞增生。而細胞程序化死亡受體-1（PD-1）與細胞程式死亡-配體1（PD-L1）結合，能夠傳導克制性的信號，減低T細胞的增生。23精選ppt腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是經過在它表面產生PD-L1，當免疫細胞T細胞表面的PD-1辨認PD-L1后，能夠傳導克制信號，T細胞就不能發(fā)覺腫瘤細胞和向腫瘤細胞發(fā)出攻擊信號。24精選pptPD-1是經過解除腫瘤細胞逃防止疫系統的新型免疫療法。PD-1免疫療法的作用機制是針對PD-1或PD-L1設計特定的蛋白質抗體，阻止PD-1和PD-L1的辨認過程，部分恢復T細胞功能，從而使T細胞能夠殺死腫瘤細胞。25精選ppt26精選ppt

Gobin先生使用的是PD-1單抗，現叫nivolumab。腫瘤免疫治療前景遠大，已經在許多腫瘤中進行臨床試驗，并取得療效。27精選ppt靶向治療

靶向治療的興起開始于上世紀末。如淋巴瘤，肺癌、乳腺癌等的治療。靶向治療常見的作用靶點是VEGFR,EGFR,VEGF,酪氨酸激酶，細胞內的信號傳導通路及腫瘤血管等。28精選pptEGFR及信號通路29精選ppt抗血管生成藥物的作用機制

貝伐株單抗抗VEGFR2單抗（雷莫蘆單抗）

小分子VEGFRTKIs內皮細胞抗VEGFR1單抗可溶性VEGF受體Ferrara&Kerbel,Nature438:967-974,2023阿帕替尼30精選ppt恩度-我國的抗血管生成新藥腫瘤分泌血管生成因子，為自己“拉來”血管，取得充分的營養(yǎng)，從而生長、轉移血中的營養(yǎng)轉移擴散小腫瘤血管腫瘤分泌血管生成因子刺激血管生成擁有血管供應的腫瘤迅速生長并侵襲、轉移31精選ppt抗血管生成靶向治療藥物怎樣控制腫瘤？腫瘤的生長和生存必須要有血液的滋養(yǎng)，為它們提供氧氣和氧分沒有足夠的血供和營養(yǎng)，腫瘤是長不大的腫瘤細胞比正常細胞增殖更快，因而對血供的要求也就更高Cell.2023;144(5):646-74.抗血管生成靶向藥物，經過克制腫瘤血管生成，“遏制腫瘤”32精選ppt靶向治療指針對明確的致癌位點（靶點）而設計的藥物進行治療的手段靶向治療靶點腫瘤的靶向治療特點靶向抗腫瘤藥物的優(yōu)勢：選擇性高（精確靶向）毒性低（副反應??？）NSCLC,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.Version1.202333精選ppt腫瘤靶向治療的普遍合用原則同一種疾病有不同的靶點，患者能夠用不同的藥物醫(yī)治同病異治只要患者對某一類藥物敏感，不的疾病也能夠用同一種藥物來醫(yī)治異病同治PI3K腫瘤EGFRPD-L1c-METALK肝癌…肺癌胃癌針對特定基因突變的新藥34精選ppt目前中國CFDA已同意的靶向藥物

20232023202320232023易瑞沙特羅凱阿帕替尼賽可瑞安維汀不是全部的靶向藥物都需要進行靶點檢測35精選ppt阿帕替尼-我國自主知識產權的靶向藥阿帕替尼高度選擇性克制VEGFR-21-21FerraraN,etal.Nature.2023;438(7070):967-74.2.Dataonfile.VEGF/VEGFR2介導的信號級聯通路能夠調控血管內皮細胞的增殖、遷移、存活和通透性變化，增進血管新生。靶向藥高度選擇性結合VEGFR2，阻斷下游信號轉導，強效抗腫瘤血管生成。*VEGFR-2：血管內皮生長因子受體-236精選ppt阿帕替尼的適應癥

用于治療既往至少接受過2種系統化療后進展或復發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者。*VEGFR-2：血管內皮生長因子受體-237精選ppt例：阿帕替尼強效克制腫瘤血管生成試驗證明伴隨阿帕替尼?濃度增長，血管芽生降低阿帕替尼濃度增加Dataonfile.實驗證實隨著阿帕替尼濃度增加，血管腔的形成減少阿帕替尼濃度增加38精選ppt阿帕替尼對VEGFR-2高度選擇性參照文件：甲磺酸阿帕替尼片闡明書*VEGFR-2：血管內皮生長因子受體-2血管內皮生長因子（VEGF）是腫瘤生長的主要靶點，其中VEGFR2信號轉導通路在腫瘤周圍血管生成起主要作用，阻斷該信號通路,能夠克制實體瘤的生長和轉移，同步有關分析顯示VEGFR2高體現，死亡風險明顯升高。阿帕替尼對VEGFR-2具有高度選擇性，Ⅰ期臨床研究中，阿帕替尼治療肺、肝、胃、結直腸、食管、乳腺、卵巢等多種富血管實體瘤都有明顯獲益。39精選ppt阿帕替尼有效控制疾病，明顯降低死亡風險阿帕替尼顯著降低患者死亡風險死亡風險總生存時間

↓40%疾病無進展生存時間

↓55%中心研究者評價委員會評估：阿帕替尼疾病控制率可達42.05%JinLi,etal.ASCO2023.Abstract#4003.對照

艾坦?40精選ppt靶向藥明顯延長患者生存時間靶向藥組中位總生存期*明顯延長靶向藥組無進展生存期*明顯延長JinLi,etal.ASCO2023.Abstract#4003.*總生存期：至因任何原因引起死亡的時間；無進展生存期：至出現腫瘤進展或死亡的時間41精選ppt阿帕替尼最佳用藥時機阿帕替尼主要用于二線化療失敗后的患者，三線治療的患者不可耐受化療或不樂意接受化療的患者，能夠一、二線使用阿帕替尼不主張三、四線化療失敗后再用阿帕替尼

，過晚使用其療效會受到一定的影響42精選ppt怎樣服用靶向藥？本品應在有經驗的醫(yī)生指導下使用！425mg425mg推薦劑量：850mg，每日一次+餐后半小時服用（每日服藥時間應盡可能相同）溫開水送服43精選ppt抗血管生成治療副反應與處理1.高血壓2.蛋白尿3.手足綜合癥4.腹瀉5.骨髓克制6.出血詳細用藥請遵醫(yī)囑44精選ppt高血壓發(fā)生機制機制抗VEGFR治療克制VEGFR本身的血管擴張效應降低了具有血管擴張作用的一氧化氮的生成、造成血管收縮因為抗血管生成治療本身的血管退化作用使外周阻力增長，從而引起高血壓高危原因年齡不小于65歲生活方式（如抽煙、飲酒、肥胖、鹽分攝入）家族史糖尿病45精選ppt高血壓處理預防與監(jiān)測：親密監(jiān)測患者高血壓發(fā)展與惡化的情況高血壓患者在開始阿帕替尼治療前，血壓應得到合適控制，但不推薦使用預防性降壓治療。高血壓處理：1，2級主動采用降壓治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，降壓治療，當不不小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現3級或以上高血壓，則下調一種劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，降壓治療，當不不小于等于1級時，下調一種劑量服用阿帕替尼46精選ppt蛋白尿發(fā)生機制機制有研究覺得VEGF-VEGFR信號傳導通路調整腎小球血管通透性克制VEGF可能造成腎小球內皮細胞和上皮細胞（足細胞）的破壞，產生蛋白尿。腎小球損傷可能會增長VEGF克制劑的蛋白尿發(fā)生率。一般為無癥狀蛋白尿，3級以上較少見高危原因有潛在的腎功能疾病行腎切除術后不可控制的高血壓糖尿病免疫克制患者47精選ppt蛋白尿處理預防與監(jiān)測：親密監(jiān)測尿蛋白除非已進行二十四小時尿液搜集評價，不然應經過尿試紙評價蛋白尿的情況。蛋白尿處理：出現蛋白尿的病人接受ACEI（血管緊張素轉化酶克制劑）治療可能獲益24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最佳控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）如下1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，主動治療，當不不小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現3級或以上蛋白尿，則下調一種劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，主動治療，當不不小于等于1級時，下調一種劑量服用阿帕替尼48精選ppt手足綜合癥處理預防與監(jiān)測：降低對手足皮膚的刺激和摩擦，涉及溫度變化、不合適的鞋或手套，過分運動和勞動等治療早期，常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀預防性使用維生素B6和COX?2克制劑或可減輕手足綜合征手足綜合癥處理：減輕疼痛、預防感染的支持治療。如過分角化或脫皮能夠外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑局部或全身使用皮質激素是治療化療所致手足綜合征的有效藥物（短期使用）1，2級繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，主動治療，當不不小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，主動治療，當不不小于等于1級時，下調一種劑量服用阿帕替尼49精選ppt腹瀉的處理預防與監(jiān)測：應評估是否合并了其他危險原因，例如有導瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應首先清除上述誘因親密監(jiān)測腹瀉的程度與進展，藥物所致腹瀉并沒有明確的病理生理學變化腹瀉處理：輕度腹瀉易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需調整劑量清除誘因后，經靜脈補液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，需要劑量調整1，2級對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼3級暫停用藥，主動治療，當不不小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼4級暫停用藥，主動治療，當不不小于等于1級時，下調一種劑量服用阿帕替尼50精選ppt口服小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應及防治措施.ChineseJournalofNewDrugs2023,18(18)骨髓克制的處理中性粒細胞