Meta分析在循征醫(yī)學(xué)實踐中的應(yīng)用

10/10/20231循證醫(yī)學(xué)Evidence-BasedMedicineMeta分析在循征醫(yī)學(xué)實踐中的應(yīng)用10/10/20232內(nèi)容提要Meta分析概述Meta分析的基本步驟影響Meta分析結(jié)果常見的偏倚和控制10/10/20233一、Meta分析概述20世紀(jì)60年代開始，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，陸續(xù)出現(xiàn)了對多個獨(dú)立研究的統(tǒng)計量進(jìn)行合并的報道。1976年G.V.Glass首先將合并統(tǒng)計量對文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析研究的這類方法稱為“Meta-Analysis”。20世紀(jì)80年代末，該方法被引入我國，中文譯名有薈萃分析，二次分析、匯總分析、集成分析等。但無論何種中文譯名都有不足之處。因此，很多學(xué)者建議仍然使用"Meta分析"這一名稱。10/10/20234一、Meta分析概述“TheCochraneLibrary”一書中，將Meta分析定義為：Meta-Analysisisstatisticaltechniqueforassemblingtheresultsofseveralstudiesinareviewintoasinglenumericalestimate.（Meta分析是文獻(xiàn)評價中將若干個研究結(jié)果合并成一個單獨(dú)數(shù)字估計的統(tǒng)計學(xué)方法）。DavidSackett等人將Meta分析定義為：Asystematicreviewthatusesquantitativemethodstosummarizetheresults.（運(yùn)用定量方法匯總多個研究結(jié)果的系統(tǒng)評價）。10/10/20235一、Meta分析概述（一）定義Meta分析是對具有相同目的且相互獨(dú)立的多個研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的綜合評價和定量分析的一種研究方法。

10/10/20236一、Meta分析概述（二）Meta分析的目的通過擴(kuò)大樣本含量，增加統(tǒng)計學(xué)檢驗效能評價多個研究結(jié)果間的異質(zhì)性回答單個研究不能回答的問題原始研究常常納入特定類型的患者和明確定義的干預(yù)措施。選擇上述特征不同的研究可以評估效應(yīng)的一致性，如果必要，還可評估效應(yīng)差異的原因。定量估計研究效應(yīng)的平均水平尋找新的假說和研究思路10/10/20237檢驗效能假設(shè)檢驗是統(tǒng)計推斷的重要內(nèi)容,它是應(yīng)用數(shù)學(xué)上的反證法和小概率事件實際推斷原理,根據(jù)樣本統(tǒng)計量對總體作出推斷,結(jié)論具有概率性.對于任何一次假設(shè)檢驗,不論其結(jié)論是拒絕H0,還是接受H0,都有判斷錯誤的可能,即可能犯兩類錯誤.第一類錯誤(也稱Ⅰ型錯誤)是指拒絕了實際上成立的H0,其概率大小用a表示.假設(shè)檢驗時,研究者可根據(jù)研究的目的來確定α值的大小,如規(guī)定α=0.05(即犯第一類錯誤的概率為0.05),當(dāng)拒絕H0時,則理論上100次抽樣檢驗中平均有5次發(fā)生這樣的錯誤.第二類錯誤(也稱Ⅱ型錯誤)是指接受了實際不成立的H0,其概率大小用β來表示,β值的大小一般很難確切估計,只有與特定的H1結(jié)合起來才有意義.通常把1-β稱為檢驗效能(也稱把握度),它的意義是:當(dāng)兩總體確有差別時,按規(guī)定的檢驗水準(zhǔn)α能夠發(fā)現(xiàn)該差別的能力.10/10/20238一、Meta分析概述（三）Meta分析的指征需要作出一項緊急決定，而又缺乏時間進(jìn)行一項新的相關(guān)研究；目前沒有能力開展大規(guī)模的臨床試驗；有關(guān)藥物和其他治療，特別是副作用評價方法的研究；多個研究結(jié)果矛盾時。10/10/20239一、Meta分析概述（四）Meta分析的條件：兩個及以上的原始研究；各研究之間的特性沒有可影響它們結(jié)果的差異；各研究的結(jié)果采用相似的方法進(jìn)行測量；各研究的資料都可用(當(dāng)有的資料僅部分可用時應(yīng)多加小心)。10/10/202310一、Meta分析概述（五）不建議使用Meta分析的情況：如果各研究間有臨床差異，Meta分析則可能無意義，且可能掩蓋真正的效果差異(不能依從于統(tǒng)計學(xué)方法而需要討論和臨床判斷)；如果每一個(或某些)研究存在偏倚，Meta分析就會簡單地綜合這些錯誤;如果存在嚴(yán)重發(fā)表和/或報告偏倚，Meta分析可能產(chǎn)生不恰當(dāng)?shù)暮铣伞?0/10/202311SR與Meta分析的區(qū)別與聯(lián)系廣義上常將Meta分析也稱為SR(定量的SR)。SR是一種綜合文獻(xiàn)的研究方法，即按照特定的問題，系統(tǒng)、全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究結(jié)果，采用臨床流行病學(xué)嚴(yán)格評價文獻(xiàn)的原則和方法，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并進(jìn)行科學(xué)的定性或定量合成，最終得出綜合可靠的結(jié)論。SR可以是定量SR(包括Meta分析)，也可以是定性SR(不包括Meta分析)。10/10/202312SR與Meta分析的區(qū)別與聯(lián)系SR的質(zhì)量要高于簡單的Meta分析。Meta分析可以在未經(jīng)系統(tǒng)分析的情況下簡單地將相關(guān)研究的結(jié)果進(jìn)行定量合成，盡管合成的結(jié)果比單個研究的結(jié)果在數(shù)學(xué)上更為精確，但是由于容易受選擇偏倚的影響，獲得的結(jié)論不一定真實、可靠。10/10/202313二、Meta分析的基本步驟提出問題制定研究計劃檢索文獻(xiàn)選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的研究納入研究的質(zhì)量評價提取納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)信息資料的統(tǒng)計學(xué)處理敏感性分析形成結(jié)果報告確立題目制訂研究方案檢索文獻(xiàn)選擇文獻(xiàn)評價文獻(xiàn)質(zhì)量收集文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析資料和報告結(jié)果解釋結(jié)果(討論和結(jié)論)更新系統(tǒng)評價Meta分析系統(tǒng)評價10/10/202314步驟1：提出問題，制定研究計劃提出問題針對具體的臨床問題可能得到回答問題的構(gòu)成要素：簡明、準(zhǔn)確、具體10/10/202315步驟1：提出問題，制定研究計劃制定研究計劃書研究目的研究現(xiàn)狀和意義文獻(xiàn)檢索的途徑和方法文獻(xiàn)納入和剔除的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)收集的方法數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析步驟10/10/202316步驟2：檢索資料預(yù)檢索計算機(jī)檢索結(jié)合手工檢索包括所有可能的資源不限于標(biāo)準(zhǔn)的期刊(如可能包括未發(fā)表的資料)所有的語言--而不僅僅是英文有明確的檢索策略，并加以詳細(xì)說明應(yīng)用了哪些數(shù)據(jù)庫檢索了哪些主題詞可以根據(jù)這些能重復(fù)你的結(jié)果盡可能獲得所有相關(guān)文獻(xiàn)的全文10/10/202317步驟3：選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究納入標(biāo)準(zhǔn)研究對象研究設(shè)計類型暴露或干預(yù)措施研究結(jié)局研究開展的時間或文獻(xiàn)發(fā)表的年份和語種樣本量隨訪年限10/10/202318步驟3：選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究納入標(biāo)準(zhǔn)過嚴(yán)的弊端

可能符合要求的文獻(xiàn)很少，失去了做Meta分析的意義納入標(biāo)準(zhǔn)過寬的弊端可能大大降低Meta分析結(jié)果的可靠性和有效性10/10/202319步驟4：納入研究的質(zhì)量評價真實性的評價內(nèi)在真實性外在真實性臨床意義的評價臨床適用性的評價10/10/202320SackettDLA:推薦；B:建議推薦；C:應(yīng)用應(yīng)謹(jǐn)慎；D:應(yīng)用受限10/10/202321RCT質(zhì)量評價的Jadad

量表記分為1～5分1～2分：低質(zhì)量3～5分：高質(zhì)量隨機(jī)化

失訪/退出盲法RCT10/10/202322RCT質(zhì)量評價的Jadad

量表隨機(jī)化方法2分：通過計算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似的方法1分：試驗描述為隨機(jī)試驗，但沒有告知隨機(jī)分配產(chǎn)生的方法0分：如采用交替分配病例或類似方法的半隨機(jī)化10/10/202323RCT質(zhì)量評價的Jadad

量表盲法：2分：描述了實施雙盲的具體方法，如使用完全一致的安慰劑或類似的方法1分：試驗稱為雙盲法，但未交代具體的方法0分：未采用雙盲法或盲的方法不恰當(dāng)10/10/202324RCT質(zhì)量評價的Jadad量表失訪與退出：1分：具體描述了失訪與退出的數(shù)量和理由0分：未報告失訪或退出的數(shù)目或理由10/10/202325觀察性研究質(zhì)量評價的工具病例對照研究的質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)NEWCASTLE-OTTAWAQUALITYASSESSMENTSCALECASECONTROLSTUDIES

隊列研究的質(zhì)量評估標(biāo)準(zhǔn)NEWCASTLE-OTTAWAQUALITYASSESSMENTSCALECOHORTSTUDIES------已被Cochrane協(xié)作網(wǎng)的非隨機(jī)研究方法學(xué)組用于培訓(xùn)中并推薦使用10/10/202326圖病例對照研究原理示意圖10/10/202327圖隊列研究原理示意圖10/10/202328步驟5：提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息研究出處、研究者研究的內(nèi)容研究設(shè)計類型、方法研究對象：量、來源、診斷標(biāo)準(zhǔn)、入選和排除標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施：干預(yù)及方法、時間、隨訪期結(jié)局的測量：指標(biāo)、測定方法、質(zhì)控結(jié)果數(shù)據(jù)、圖表結(jié)論10/10/202329步驟6：資料的統(tǒng)計學(xué)處理制定統(tǒng)計分析方案選擇適當(dāng)?shù)男?yīng)指標(biāo)納入研究之間的異質(zhì)性檢驗?zāi)Ｐ瓦x擇及統(tǒng)計分析效應(yīng)合并值的假設(shè)檢驗與統(tǒng)計推斷采用圖表表示各個獨(dú)立研究及效應(yīng)合并值點(diǎn)估計、區(qū)間估計10/10/202330步驟6(3)：納入研究的異質(zhì)性檢驗系統(tǒng)評價中研究間任何種類的變異都被稱為異質(zhì)性。異質(zhì)性檢驗的目的：檢查各個獨(dú)立研究的結(jié)果是否具有一致性（可合并性）。由于Meta分析制定了嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，確保只有那些具有相同研究目的的文獻(xiàn)納入進(jìn)來，最大限度地減少了異質(zhì)性來源。但是由于一些潛在混雜因素的存在，仍有可能出現(xiàn)不同質(zhì)的情況，因此Meta分析前必須進(jìn)行異質(zhì)性檢驗。10/10/20233110/10/202332步驟6(3)：納入研究的異質(zhì)性檢驗產(chǎn)生異質(zhì)性的原因：研究設(shè)計RCTvs非隨機(jī)對照研究不同質(zhì)量的研究臨床設(shè)計觀察對象:年齡、性別、人種、疾病程度、病程長短

病例的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施:劑量、給藥途徑、療程

結(jié)果測量:指標(biāo)、量度、測量時間、測量方法

統(tǒng)計模型及分析方法不同研究間療效之間的變異基于數(shù)據(jù)計算的結(jié)果用不同檢驗得到不同的結(jié)果不同P值大小結(jié)果的合并10/10/202333步驟6(3)：納入研究的異質(zhì)性檢驗系統(tǒng)評價中研究間任何種類的變異都被稱為異質(zhì)性。所研究的受試者、干預(yù)措施和結(jié)局的變異可被稱為臨床多樣性（有時稱為臨床異質(zhì)性）；研究設(shè)計中的多樣性和偏倚風(fēng)險可稱為方法學(xué)多樣性（有時稱為方法學(xué)異質(zhì)性）；在不同研究中所評估的干預(yù)效應(yīng)中的多樣性被稱為統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，并且它是研究間臨床和/或方法學(xué)多樣性的結(jié)果。按照慣例，將“統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性”簡稱為“異質(zhì)性”。10/10/202334系統(tǒng)評價的范圍將在很大程度上決定系統(tǒng)評價納入研究差異的大小。系統(tǒng)評價通常比單個臨床試驗關(guān)注的范圍更廣一個常見類比是系統(tǒng)評價將蘋果和橘子放在一起，將他們合并在一起可能產(chǎn)生毫無意義的結(jié)果。如果關(guān)注蘋果和橘子自身，則這是正確的；但如果他們被用于回答更寬泛的關(guān)于水果的問題，則不正確。異質(zhì)性不可避免！Meta分析10/10/202335步驟6(3)：納入研究的異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性檢驗的方法：Q檢驗法P>0.10認(rèn)為沒有異質(zhì)性P<0.05認(rèn)為有異質(zhì)性→定量描述異質(zhì)程度0.05<P<0.10為邊緣值需要注意納入研究數(shù)目較少，有時不能檢測出異質(zhì)性；納入研究數(shù)目過多，即使研究間結(jié)果是同質(zhì)的，也可能出現(xiàn)P<α情況?！鄬檢驗結(jié)果的解釋要慎重！

10/10/202336步驟6(3)：納入研究的異質(zhì)性檢驗I2：異質(zhì)性的定量分析I2值的取值范圍：從0%至100%0%時無異質(zhì)性，I2值越大，異質(zhì)性越大；0%至40%，可能不重要；30%至60%，可能存在中度異質(zhì)性；50%至90%，可能存在實質(zhì)性異質(zhì)性；75%至100%，存在較大異質(zhì)性。小于70％可接受，超過70％則建議分開描述，不合并?！?00%I2描述了去除抽樣誤差（機(jī)遇）后的異質(zhì)性。Q:卡方統(tǒng)計量df:自由度10/10/202337步驟6(3)：納入研究的異質(zhì)性檢驗

對異質(zhì)性的處理：重新檢查數(shù)據(jù)的提取是否準(zhǔn)確；？？放棄/忽略/探索異質(zhì)性；造成異質(zhì)性的原因明確→大可將部分研究排除；選擇不同處理模型各研究的結(jié)果同質(zhì)，可以采用固定效應(yīng)模型；各研究的結(jié)果不同質(zhì)，可以采用隨機(jī)效應(yīng)模型或放棄Meta分析；異質(zhì)性檢驗的統(tǒng)計量在邊緣值附近，最好同時采用上述兩種模型分別進(jìn)行計算后做出分析判斷。10/10/202338圖Meta分析中異質(zhì)性資料處理的方法放棄異質(zhì)性檢驗同質(zhì)性異質(zhì)性較大異質(zhì)性合并解釋固定效應(yīng)模型放棄隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析Meta回歸≥10個研究10/10/202339異質(zhì)性分析與統(tǒng)計模型10/10/202340步驟6(4)：模型選擇及統(tǒng)計分析

10/10/202341計算太多數(shù)學(xué)的內(nèi)容，有很多計算機(jī)軟件可以實現(xiàn)。比較權(quán)威而且免費(fèi)：

RevMan5.2.6

RevMan_5.2_User_Guide

常用軟件SAS、STATA也可以步驟6(4)：模型選擇及統(tǒng)計分析10/10/20234210/10/20234310/10/20234410/10/20234510/10/202346步驟6(6):采用圖表表示研究結(jié)果森林圖(forestplots)是展示Meta分析結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)方式，它在平面直角坐標(biāo)系中，以一條垂直的無效線(橫坐標(biāo)刻度為1或0)為中心，用平行于橫軸的多條線段描述了每個被納入研究的效應(yīng)量和可信區(qū)間，用一個棱形(或其它圖形)描述了多個研究合并的效應(yīng)量及可信區(qū)間。森林圖是以統(tǒng)計指標(biāo)和統(tǒng)計分析方法為基礎(chǔ)，用數(shù)值運(yùn)算結(jié)果繪制出的圖型。它非常簡單和直觀地描述了Meta分析的統(tǒng)計結(jié)果。10/10/202347步驟6(6):采用圖表表示研究結(jié)果研究結(jié)果(線寬表示其95%CI)研究結(jié)果點(diǎn)估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權(quán)重各個研究合并后的效應(yīng)估計無效應(yīng)線異質(zhì)性檢驗，P＞0.05同質(zhì)總效應(yīng)檢驗，P＞0.05合并效應(yīng)量無統(tǒng)計學(xué)意義I2指數(shù):異質(zhì)性部分在總變異中所占的比重，反映異質(zhì)性的嚴(yán)重程度。I2＞50%，存在比較明顯的異質(zhì)性。權(quán)重指該指標(biāo)在整體評價中的相對重要程度，多用各研究內(nèi)方差的倒數(shù)。10/10/202348步驟7：敏感性分析敏感性分析(sensitivityanalysis)概念：指在排除結(jié)果異常的研究后，重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果并與未排除前的結(jié)果進(jìn)行比較，以探討該研究對合并效應(yīng)量的影響程度及結(jié)果可靠性。目的：用于評價一定假設(shè)條件下所獲效應(yīng)合并值的穩(wěn)定性。10/10/202349步驟7：敏感性分析敏感性分析的方法按不同研究特征對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分層Meta分析，比較合并效應(yīng)間有無顯著性差異；采用不同模型計算效應(yīng)合并值點(diǎn)估計和區(qū)間估計，比較合并效應(yīng)間有無顯著性差異；從納入研究中剔除質(zhì)量相對較差的文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析，比較前后合并效應(yīng)間有無顯著性差異；改變研究的納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)后，對納入的研究重新進(jìn)行Meta分析，比較合并效應(yīng)間有無顯著性差異。10/10/202350步驟8：形成結(jié)果報告課題研究的背景和對象；資料檢索的方法；統(tǒng)計分析的方法；結(jié)果報告；討論。系統(tǒng)評價的主要目的應(yīng)是呈現(xiàn)信息，而不是提出建議或給出推薦。作者的結(jié)論應(yīng)簡潔并直接根據(jù)系統(tǒng)評價結(jié)果得出，以使其能直接、明顯地反映主要的結(jié)果。10/10/202351三、偏倚的種類和控制Meta分析結(jié)果的評價標(biāo)準(zhǔn)：Meta分析提出的臨床問題是否敏感？效應(yīng)指標(biāo)應(yīng)在生物學(xué)上是唯一的，不是模棱兩可的；文獻(xiàn)檢索方法是否詳盡清楚？原始文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)是否合適？是否對每個納入研究都逐一進(jìn)行了真實性評價；評價結(jié)果的可重復(fù)性如何？結(jié)果合并是否合適？10/10/202352三、偏倚的種類和控制（一）偏倚的種類報告偏倚一旦研究結(jié)論的傳播受種種結(jié)果自身特性及其指向的影響，就會產(chǎn)生報告偏倚。文獻(xiàn)庫偏倚檢索策略或檢索工具不具有代表性納入標(biāo)準(zhǔn)偏倚目前尚無公認(rèn)的研究納入的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

英語偏倚10/10/20235310/10/202354抗憂郁藥品臨床試驗論文的選擇性發(fā)表在74個FDA注冊的研究中，約有31%即3449位臨床試驗的參試者的數(shù)據(jù)結(jié)果并沒有公布；經(jīng)FDA審核被認(rèn)為具有正面結(jié)果的37個臨床研究均被發(fā)表，另有一項具有正結(jié)果的臨床試驗未被發(fā)表；那些未取得正結(jié)果的臨床試驗，除了三個被發(fā)表，其他30多項，有22項未發(fā)表公布，11項通過正面解釋的方式被發(fā)表；根據(jù)公布的文獻(xiàn)，有94%的臨床試驗顯示正結(jié)果。相比之下，美國食品藥品管理局?jǐn)?shù)據(jù)分析顯示，只有51%的臨床試驗是正結(jié)果。NEJM,2008,358:252-26010/10/202355三、偏倚的種類和控制

(二)偏倚的測量敏感性分析進(jìn)行徹底的敏感性分析，是檢查上述偏倚的最佳途徑；如果敏感性分析前后結(jié)果差別不大，表明最初的Meta分析的結(jié)果較為可靠；如果分析前后的結(jié)果不一致，則在解釋結(jié)果和