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文檔簡介

電位滴定法測定藥品含量能力驗(yàn)證計(jì)劃的實(shí)施

區(qū)位滴注法是測定藥物含量的首選方法之一。這是一種基于電極在定罪過程中改變電極電位的電氣分析。影響電位滴定法檢測結(jié)果的因素很多,如電極的選擇、滴定液的標(biāo)定、實(shí)驗(yàn)溫度的控制等。為評(píng)價(jià)各實(shí)驗(yàn)室采用電位滴定法的技術(shù)水平和能力,促進(jìn)各實(shí)驗(yàn)室提高檢測技術(shù)和加強(qiáng)管理,根據(jù)中國合格評(píng)定國家認(rèn)可委員會(huì)(ChinaNationalAccreditationServiceforConformityAssessment,CNAS)2008年度能力驗(yàn)證計(jì)劃工作的安排,由本所負(fù)責(zé)實(shí)施了電位滴定法測定藥品含量能力驗(yàn)證計(jì)劃(編號(hào)T0382)。參加該計(jì)劃的實(shí)驗(yàn)室共有75家,均報(bào)告了檢測結(jié)果,現(xiàn)將結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理,對(duì)可疑或不滿意的檢測結(jié)果進(jìn)行技術(shù)分析,尋找原因,采取措施,以保證日常檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠。1號(hào)表1:號(hào)根據(jù)參加實(shí)驗(yàn)室提供的信息,匯總了各實(shí)驗(yàn)室所用的儀器的品牌、型號(hào)以及電極型號(hào),見表1。本次能力驗(yàn)證計(jì)劃的樣品由本所制備和發(fā)放,采用“分割水平”設(shè)計(jì),A樣是未添加輔料的酮康唑(1)原料,B樣是添加約5%(w/w)輔料的1原料,樣品在發(fā)放前已進(jìn)行了均勻性和穩(wěn)定性檢驗(yàn),均符合能力驗(yàn)證樣品的要求。2方法和結(jié)果2.1實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果的描述照中國藥典2005年版二部“中1含量測定項(xiàng)下方法測定。本次能力驗(yàn)證計(jì)劃采用穩(wěn)健(Robust)統(tǒng)計(jì)技術(shù)處理檢測結(jié)果,分別計(jì)算實(shí)驗(yàn)室間Z比分?jǐn)?shù)(ZB)和實(shí)驗(yàn)室內(nèi)Z比分?jǐn)?shù)(ZW),以Z比分?jǐn)?shù)衡量一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的檢測結(jié)果在一組結(jié)果中的相對(duì)離散程度。若∣Z∣≤2,結(jié)果滿意;若2<∣Z∣<3,結(jié)果可疑;若∣Z∣≥3,為不滿意結(jié)果或離群值。2.2統(tǒng)計(jì)結(jié)果參加本次能力驗(yàn)證計(jì)劃的實(shí)驗(yàn)室共75家,其中有5家的結(jié)果可疑,7家的結(jié)果為不滿意,各占總數(shù)的6.7%和9.3%。2.3實(shí)驗(yàn)室能力評(píng)估能力驗(yàn)證計(jì)劃的結(jié)果通常還使用Z比分?jǐn)?shù)序列圖表示,該圖不但能幫助組織者解釋結(jié)果,對(duì)于參加者也非常有用,特別對(duì)那些帶有離群值的參加者,能夠看到所提交的結(jié)果與其他實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的差異,從而對(duì)實(shí)驗(yàn)室能力進(jìn)行評(píng)估。2.4實(shí)驗(yàn)室的系統(tǒng)偏差Youden雙樣品圖能顯著地表示出實(shí)驗(yàn)室的系統(tǒng)偏差。該圖對(duì)結(jié)果的雙變量分析有約95%置信概率橢圓的特性,并用虛線來標(biāo)明每個(gè)樣品的中位值。3技術(shù)分析和技術(shù)建議根據(jù)各參加實(shí)驗(yàn)室反饋的信息,從總體上對(duì)離群數(shù)據(jù)進(jìn)行有限的技術(shù)分析。3.1液體限制的影響推薦的1含量測定方法是非水電位滴定法。該法所用的高氯酸滴定液(0.1mol/L)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有重要影響。3.1.1高氯酸滴定液的制備高氯酸滴定液的標(biāo)定結(jié)果直接影響1含量測定結(jié)果的準(zhǔn)確性。從原始記錄上看,大部分實(shí)驗(yàn)室所用的高氯酸滴定液(0.1mol/L)均按照中國藥典附錄方法制備,并詳細(xì)說明了制備和標(biāo)化的過程。但有些實(shí)驗(yàn)室只提供了高氯酸滴定液(0.1mol/L)的校正因子,來源、制備及標(biāo)化過程不明。3.1.2mol/l的濃度校正因子滴定液的濃度直接關(guān)系到消耗的滴定液體積。高氯酸滴定液(0.1mol/L)的濃度校正因子應(yīng)在0.95~1.05之間。有些實(shí)驗(yàn)室沒有嚴(yán)格按照這個(gè)要求執(zhí)行,甚至有實(shí)驗(yàn)室使用的滴定液濃度校正因子低于0.9或高于1.2,很可能會(huì)對(duì)滴定結(jié)果產(chǎn)生較大的誤差。3.1.3高氯酸滴定液的標(biāo)定高氯酸滴定液濃度受溫度變化影響較大。中國藥典2005年版二部附錄規(guī)定,若滴定供試品和標(biāo)定高氯酸滴定液時(shí)的溫差超過10℃,則應(yīng)重新標(biāo)定。若未超過10℃,可按公式校正。有些實(shí)驗(yàn)室未注意這些溫度差別,可能會(huì)導(dǎo)致不滿意結(jié)果。3.2測量電位及免疫電極的選擇電位滴定法是依靠電位儀測得電極電位的急劇變化來指示滴定終點(diǎn)的,所以試驗(yàn)中采用的電位儀及所附的電極對(duì)結(jié)果有著決定性的影響。若是自動(dòng)電位滴定,滴定參數(shù)的設(shè)置也相當(dāng)重要。參加此次能力驗(yàn)證項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)室,大部分采用進(jìn)口的全自動(dòng)電位滴定儀。但有些實(shí)驗(yàn)室對(duì)儀器性能和電極的適用性沒有深入了解,造成結(jié)果不滿意。具體分析如下:3.2.1固定增量滴定法自動(dòng)電位滴定儀參數(shù)的設(shè)置一般涉及3個(gè)方面:滴定模式、滴定增量及滴定終點(diǎn)的判斷標(biāo)準(zhǔn)。滴定模式有動(dòng)態(tài)滴定法和固定增量滴定法。動(dòng)態(tài)滴定法是計(jì)算機(jī)軟件根據(jù)滴定過程中電極電位的變化,動(dòng)態(tài)地調(diào)節(jié)滴定增量和滴定速度;固定增量滴定法是在整個(gè)滴定過程中以固定的滴定增量和滴定速度進(jìn)行的。對(duì)于可估計(jì)終點(diǎn)的滴定,如本次能力驗(yàn)證,應(yīng)采用固定增量滴定法以期得到更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。此時(shí)滴定增量及滴定速度的選擇應(yīng)依據(jù)待測供試品酸堿反應(yīng)的速度來決定。具體參數(shù)應(yīng)在正式試驗(yàn)前進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)研究,可能有些實(shí)驗(yàn)室沒有做這方面工作,導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果偏差。3.2.2多電極系統(tǒng)試驗(yàn)參加本次能力驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)室采用的電極系統(tǒng)有三種:復(fù)合電極系統(tǒng)、單體指示電極+參比電極系統(tǒng)、單體指示電極+參比電極+輔助電極系統(tǒng)。總體來說,多電極系統(tǒng)抗干擾能力要強(qiáng)于復(fù)合電極系統(tǒng)。本次能力驗(yàn)證采用分割水平的樣品,其中1份樣品中加入了少量惰性成分,所以采用多電極系統(tǒng)結(jié)果可能更準(zhǔn)確。另外,還應(yīng)注意電極適用性。如梅特勒自動(dòng)電位滴定儀在進(jìn)行非水電位滴定時(shí),應(yīng)采用以飽和氯化鋰/乙醇溶液作為電極液的DG-113SC電極,但有些實(shí)驗(yàn)室采用了使用飽和氯化鉀溶液作為電極液的DG-115SC電極,該電極在非水電位滴定時(shí)易產(chǎn)生較大的液接電位,導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不滿意。3.2.3滴定管體積測量自動(dòng)電位滴定儀中用來定量的滴定管體積是否經(jīng)過校準(zhǔn),也會(huì)直接影響測定結(jié)果的準(zhǔn)確性。3.3空氣環(huán)境因素的影響滴定增量、滴定速度會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果,應(yīng)在正式試驗(yàn)前進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。同時(shí),由于手動(dòng)電位滴定所需時(shí)間較長,供試品溶液會(huì)吸收空氣中的水和二氧化碳,應(yīng)考慮相關(guān)環(huán)境因素的影響。滴定管的體積是否經(jīng)過校準(zhǔn),直接影響到測定結(jié)果的準(zhǔn)確性。3.4干燥失重和含量測定本次發(fā)放的樣品是以氣相頂空進(jìn)樣小瓶壓蓋密閉分裝,打開后,可能有引濕性,如果沒有立即同時(shí)稱樣進(jìn)行干燥失重和含量測定,也會(huì)導(dǎo)致誤差。中國藥典規(guī)定含量測定的稱樣量是0.2g,大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室按照標(biāo)準(zhǔn)稱量,也有少數(shù)實(shí)驗(yàn)室僅稱取80mg,稱樣量減少會(huì)引起較大稱量誤差,同時(shí)消耗滴定液體積減少,也可能增大誤差。3.5高氯酸滴定液的測量果,根據(jù)獲得的信息對(duì)這7家實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步進(jìn)行原因分析,作者認(rèn)為可能的主要因素為:(1)未注意滴定液濃度的準(zhǔn)確性。本實(shí)驗(yàn)中使用的高氯酸滴定液的濃度受溫度影響大,其配制與標(biāo)定要求較高,幾家實(shí)驗(yàn)室提供的原始記錄中均無高氯酸滴定液的具體配制、標(biāo)定記錄,標(biāo)定與樣品測定不是同一天,溫度存在差異,也沒有考慮公式校正等,會(huì)對(duì)測定結(jié)果產(chǎn)生較大影響。(2)未選擇適用的電極。實(shí)驗(yàn)室是否選擇了適用的電極系統(tǒng)會(huì)直接影響滴定終點(diǎn)的判斷。本實(shí)驗(yàn)為非水電位滴定,部分實(shí)驗(yàn)室選擇了以飽和氯化鉀溶液為電極液的參比電極,導(dǎo)致不滿意結(jié)果。4能力驗(yàn)證過程由CNAS組織、本所負(fù)責(zé)實(shí)施的本次電位滴定法測定藥品含量能力驗(yàn)證共有75家實(shí)驗(yàn)室參加,其中有70家是各地方藥品檢驗(yàn)所,其余5家為社會(huì)實(shí)驗(yàn)室。本次能力驗(yàn)證嚴(yán)格按照CNAS能力

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