藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見問題分析

藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見問題分析王仁友2023年10月13日現(xiàn)場(chǎng)核查的定義：研制現(xiàn)場(chǎng)核查：是指藥品監(jiān)督管理部門對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)的研制情況進(jìn)行實(shí)地確證，對(duì)原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性的過程。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查：指藥品監(jiān)督管理部門對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行實(shí)地考察，確認(rèn)其是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過程。個(gè)人觀點(diǎn)：現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定中，自始至終均未出現(xiàn)過GMP相關(guān)的內(nèi)容。即與GMP本身并不適用于藥品研發(fā)的全過程有關(guān)。僅是藥品研發(fā)過程中的中試生產(chǎn)、中試物料及中試檢驗(yàn)、關(guān)鍵工藝驗(yàn)證等部分，應(yīng)盡可能的按照GMP的要求形成完整的、可溯源查證的規(guī)范文件，有利于現(xiàn)場(chǎng)核查的有效實(shí)施，而并非強(qiáng)制執(zhí)行GMP。一、藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查分類1、常規(guī)核查分為研制現(xiàn)場(chǎng)核查及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查1.1研制現(xiàn)場(chǎng)核查藥物臨床前研究核查、藥品臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查、申報(bào)生產(chǎn)研制現(xiàn)場(chǎng)核查1.2生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查、已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查、仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查、補(bǔ)充申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查2、有因核查藥品審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)的問題、藥品注冊(cè)相關(guān)的舉報(bào)問題、監(jiān)管部門認(rèn)為需進(jìn)行核查的其他情形。二、研制現(xiàn)場(chǎng)核查常見問題分析1、工藝處方方面2、樣品試制方面3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究方面4、樣品檢驗(yàn)方面5、委托研究方面6、臨床研究方面1、工藝處方方面1.1未能正確理解輔料的定義，在工藝處方中將工藝物料作為輔料寫入處方。如將藥用炭寫進(jìn)注射劑處方中。在2010藥典二部中，輔料的定義：在生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。在2010藥典三部中，輔料的定義：生物制品在配置過程中說使用的輔助材料，如佐劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等。2、未能充分的做好工藝驗(yàn)證工作1.2未能充分的做好工藝驗(yàn)證工作工藝驗(yàn)證的目的是為了確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一的按照擬定工藝條件和工藝參數(shù)生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品，所以工藝驗(yàn)證就應(yīng)該在全面研究了解了哪些工藝步驟與參數(shù)會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量有重要影響的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)考察確定在大生產(chǎn)中這些工藝步驟采用的工藝參數(shù)范圍。因此需驗(yàn)證哪些工藝參數(shù)是通過前期的工藝研究確定的。通過每一步驟生產(chǎn)單元工藝參數(shù)的研究和確認(rèn)，選擇和確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響最大的一些參數(shù)作為制備過程中必須監(jiān)控的參數(shù)，即得到所謂的關(guān)鍵工藝參數(shù)。也就是說，通過關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制，在規(guī)范的生產(chǎn)流程中，產(chǎn)品的質(zhì)量可以得到保證。1.3工藝驗(yàn)證的規(guī)模和批次：規(guī)模一般是生產(chǎn)規(guī)模的1/3—1/5;批次一般要求展昭工藝研究的研究結(jié)果至少連續(xù)生產(chǎn)三批符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求樣品。工藝驗(yàn)證批得測(cè)試樣品數(shù)量和項(xiàng)目遠(yuǎn)大于正常生產(chǎn)批。1.4例1：如一片劑申報(bào)資料中，對(duì)于其物料的混合時(shí)間確定，他選擇了10分鐘、12分鐘、15分鐘三個(gè)點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果選擇了15分鐘。這個(gè)就驗(yàn)證方式就有問題，個(gè)人認(rèn)為：如果15分鐘合適，就應(yīng)該繼續(xù)選擇17分鐘進(jìn)行驗(yàn)證，確定15分鐘混合后的均勻性已經(jīng)符合要求，與混合17分鐘的均勻性無顯著差異。2、樣品試制方面2.1樣品試制現(xiàn)場(chǎng)不符合要求為了節(jié)省成本，未在已通過GMP認(rèn)證的車間生產(chǎn)，選擇一個(gè)未通過GMP認(rèn)證的車間來生產(chǎn)。2.2原輔料不符合要求企業(yè)申報(bào)仿制藥的原料為半胱氨酸，在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)其使用乙酰半胱氨酸替代半胱氨酸，企業(yè)認(rèn)為其通過研究發(fā)現(xiàn)使用乙酰半胱氨酸替代半胱氨酸產(chǎn)品質(zhì)量更好。2.3樣品試制量記錄不符合要求由于部分劑型批量大，如片劑，膠囊劑試制會(huì)生產(chǎn)幾十萬片（粒），需要用更好的辦法記錄你們實(shí)際試制情況，確定你的數(shù)量，平衡你的物料關(guān)系。選擇可以測(cè)量的數(shù)據(jù)，來估算其他相關(guān)數(shù)據(jù)。再做好詳細(xì)記錄。3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)方面1、儀器設(shè)備未校驗(yàn)2、做含量測(cè)定未采用雙標(biāo)雙針法3、標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）的來源和標(biāo)定不清晰。4、對(duì)于原始實(shí)驗(yàn)圖譜存在質(zhì)疑處，未進(jìn)行很好的佐證。如企業(yè)的原始圖譜存在保留時(shí)間一致的問題。應(yīng)主動(dòng)做好說明工作，并向檢查組說明，必要時(shí)在檢查組的監(jiān)督下重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，以確保原始試驗(yàn)圖譜的真實(shí)性4、委托研究方面主要問題存在于合作方之間的關(guān)系非常密切，未能很好的簽訂委托證明材料，委托中使用的樣品未有交接記錄，歸