第二十九章 作用于血液及凝血系統(tǒng)藥物(六版-2007)

第二十九章作用于血液

及造血器官的藥物

(Drugsusedtotreatdiseaseoftheblood)第一節(jié)抗凝血藥(anticoagulants)

一、血液凝固(bloodcoagulation,bloodclotting)是由一系列凝血因子參與的復(fù)雜的蛋白質(zhì)水解活化過程；最終使可溶性的纖維蛋白原變成穩(wěn)定、難溶的纖維蛋白、網(wǎng)羅血細胞而成血凝塊。

二、抗凝血藥(anticoagulants)是一類能干擾生理性凝血過程而阻止血液凝固的藥物；臨床主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。包括抗凝藥、抗血小板藥物、纖維蛋白溶解藥。凝血機制圖示

HMWK高分子激肽原Ka：激肽釋放酶

TPL：組織凝血活素

PL：血小板磷脂三、凝血機制第二節(jié)抗凝藥包括：肝素、低分子量肝素、香豆素類等。

【肝素】

heparin(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源:是粘多糖硫酸酯；豬→腸粘膜、肺；牛→肺；最初→得自肝。體內(nèi)存在于肥大細胞、血漿及血管內(nèi)皮細胞；呈強酸性。(二)體內(nèi)過程

MW大，帶負電荷；po不吸收，iv；

抗凝活性t1/2與劑量呈正相關(guān)。(三)藥理作用

1.

抗凝作用特點→體內(nèi)外抗凝均強大、快。機制

肝素與AT-Ⅲ結(jié)合→AT-Ⅲ的構(gòu)象改變→活性部位(精AA)充分暴露→加速(1000倍)AT-Ⅲ與凝血酶的結(jié)合→AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物

→Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa(絲AA)失活

→抗凝血作用。

肝素-AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物一旦形成

→肝素從復(fù)合物上解離→與另一分子AT-Ⅲ結(jié)合→反復(fù)循環(huán)利用。

AT-Ⅲ-凝血酶復(fù)合物被單核-巨噬細胞系統(tǒng)所清除。2.

降血脂：使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解血中CM和VLDL，發(fā)揮調(diào)血脂作用。

3.

抗炎作用抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細胞活動。

4.

抑制血管平滑肌增生，抗血管內(nèi)膜增生作用→產(chǎn)生抗動脈粥樣硬化效應(yīng)。

5.

抗血小板聚集。(四)臨床應(yīng)用

1.治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病深V血栓、肺栓塞、周圍A栓塞等。

2.

DIC：各種原因引起均有效。

3.

防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成。

4.

體外抗凝：心導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)及血液透析等。(五)不良反應(yīng)1.自發(fā)性出血主要有各種粘膜、傷口出血和關(guān)節(jié)腔積血。

輕度肝素過量→停用；重度過量→用魚精蛋白

(強堿性蛋白，帶正電荷)

對抗。魚精蛋白每次不可超過50mg。

2.血小板減少癥：發(fā)生率約5%。3.過敏反應(yīng)少見；如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎等。

4.其他長期→骨質(zhì)疏松和骨折；短暫性的血小板↓；孕婦應(yīng)用可致早產(chǎn)和死胎。(六)禁忌癥對肝素過敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、嚴重高血壓、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動性肺結(jié)核、產(chǎn)后、外傷及術(shù)后等禁用?！镜头肿恿扛嗡亍縇MWH

1.分子量小(6.5kDa)，由普通肝素直接降解或分離獲得；2.選擇性抑制凝血因子Ⅹa活性；這樣使其抗血栓作用與致出血作用分離，

保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危險；3.用于防治血栓形成、急性心肌梗死等；

4.依諾肝素為第一個上市的LMWH，分子量約為(3.5kDa-5.0kDa)?！鞠愣顾仡悺縞oumarins

包括：雙香豆素

(dicoumarol)、華法林

(warfarin)和醋硝香豆素(acenocoumarol)。

(一)體內(nèi)過程

po吸收快而完全；F高，近100%；血漿蛋白結(jié)合高,達99%以上。(二)藥理作用

最主要是抗凝作用。特點→在體內(nèi)發(fā)揮抗凝作用，體外無效。

機制

本類藥是VitK的拮抗劑，抑制

VitK在肝由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止VitK的反復(fù)利用。

VitK是γ-羧化酶的輔酶，其循環(huán)受阻→影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體、抗凝血蛋白C及抗凝血蛋白S的γ-羧化作用，使這些因子停留于無抗凝活性的前體階段→影響凝血過程。另外，本類藥對體內(nèi)已形成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C及抗凝血蛋白S無直接拮抗作用；必須在體內(nèi)原有的因子耗竭后才能發(fā)揮抗凝作用

(po后12-24h，凝血因子的t1/26-50h)。

(三)臨床應(yīng)用

po主要用于防治血栓栓塞性疾病。與抗血小板藥合用，減少大手術(shù)、風(fēng)心病、人工瓣膜置換術(shù)后靜脈血栓發(fā)生率。VitK

作用示意圖KH2氫醌型VitK,KO環(huán)氧型VitK

(四)不良反應(yīng)

過量易致自發(fā)性出血，最嚴重者為顱內(nèi)出血，應(yīng)密切觀察。

香豆素類過量的處理：停藥并緩慢iv大量VitK或輸新鮮血漿或全血。(五)藥物相互作用阿司匹林、保泰松等使血漿中游離香豆素類濃度↑，其抗凝作用增強?！齎itK生物利用度的藥物或VitK吸收、生成↓，均使香豆素類濃度↑，抗凝作用增強。

肝素和香豆素類抗凝作用的異同

1.相同點

兩類藥物均可抑制血栓的形成和發(fā)展。

2.不同點

①肝素通過強化AT-Ⅲ對凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅹ的滅活而發(fā)揮作用；香豆素類是VitK拮抗劑，阻斷含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體、抗凝血蛋白C及抗凝血蛋白S的γ-羧化作用，使這些因子停留于無抗凝活性的前體階段，影響凝血過程。

②肝素在體內(nèi)、外均有強大的抗凝作用；香豆素類只在體內(nèi)有抗凝作用。

③肝素不能po，只能iv或皮下用藥；

香豆素類可po，參與體內(nèi)代謝才能發(fā)揮抗凝作用。

④應(yīng)用過量引起出血時，肝素可用魚精蛋白對抗；香豆素類則用VitK對抗。

⑤肝素作用快而強；香豆素類作用慢而持久。

第三節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥

一、纖維蛋白溶解藥(fibrinolytics)可使纖溶酶原(plasminogen)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶(plasmin)，最終降解纖維蛋白及纖維蛋白原而限制血栓增大和使血栓溶解的一類藥物，又稱血栓溶解藥

(thrombolytics)。

但這類藥物對陳舊性已機化的血栓無作用，臨床主要用于急性血栓栓塞性疾病。這類藥物的主要缺點是對纖維蛋白無特異性，在溶解血栓的同時可誘發(fā)嚴重出血；出血時iv6-氨基己酸以對抗溶栓酶的作用?！炬溂っ浮縮treptokinase，SK

1.主要用于血栓栓塞性疾病；

2.過敏反應(yīng)有皮疹、藥熱等；

3.

iv過快→出血、BP↓；

潛在出血病人禁用?！灸蚣っ浮縰rokinase,UK

無抗原性，不引起過敏反應(yīng)；

其他與SK相似。【阿尼普酶】anistreplase是SK與人賴氨酸-纖溶酶原以1:1分子比例形成的復(fù)合物，用于心肌梗死和其他血栓栓塞性疾病。

【重組葡激酶】staphylokinase從金黃色葡萄菌中分離或用DNA

重組技術(shù)制備；臨床用于急性心肌梗死等血栓性疾病；其免疫原性比SK強?！窘M織型纖溶酶原激活物】tissue-typeplasminogenactivator，t-pA是一種新型纖溶藥，對循環(huán)血液中纖溶酶原作用很弱，對已與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強數(shù)百倍，所以對血栓部位有一定的選擇性。用于血栓性疾病時不產(chǎn)生出血并發(fā)癥。臨床用于治療肺栓塞和急性心肌梗死。

二、纖維蛋白溶解抑制藥

氨甲苯酸

(aminomethylbenzoicacid，PAMBA)又稱對羧基芐胺。它競爭性抑制纖溶酶原激活因子,使纖溶酶不能形成，抑制纖維蛋白溶解而止血。主要用于纖溶亢進所致出血。應(yīng)用過量可致血栓,并可誘發(fā)心肌梗死。

氨甲環(huán)酸(tranexamicacid，凝血酸)其作用與用途與PAMBA相同，但較強。第四節(jié)抗血小板藥物(自學(xué))第五節(jié)促凝血藥

(drugsusedinbleedingdisorders)是一類用于治療凝血因子缺乏、纖溶功能過強或血小板減少等原因所致凝血功能障礙的藥物?！揪S生素K】vitaminK，VitK

(一)分類

1.脂溶性

VitK1

(植物性食物)和VitK2(腐敗魚粉所得及腸道細菌產(chǎn)生)。

2.水溶性

VitK3和VitK4，人工合成。(二)藥理作用

1.促進凝血因子合成

參與肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C及抗凝血蛋白S。

2.鎮(zhèn)痛

VitK3腦室注射有明顯作用。(三)臨床應(yīng)用

1.VitK

缺乏所致出血；

2.藥物及其他凝血酶原過低而引起的出血者?！灸浮縯hrombin1.是從豬、牛血提取、精制而成無菌制劑。2.直接作用于血液中纖維蛋白原，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，發(fā)揮止血作用。

3.具有促進上皮細胞有絲分裂，加速創(chuàng)傷愈合的作用。4.用于止血困難的小血管、毛細血管以及實質(zhì)性臟器出血的止血，也用于創(chuàng)面、口腔、泌尿道以及消化道等部位的止血，還可縮短穿刺部位出血時間。第六節(jié)抗貧血藥

(anti-anemicdrugsoragentsusedinanemias)

貧血：循環(huán)血液中紅細胞(redbloodcell,

RBC)數(shù)和血紅蛋白(hemoglobin,

Hb)量低于正常。

分為：缺鐵性貧血、巨幼細胞貧血(葉酸或VitK12缺乏)、再生障礙性貧血。

Irondeficiencyisthemostcommoncauseofchronicanemia,whichoftencomesfromsomediseaseswithchroniclossofblood.Ironinvolvesint