第一講 現(xiàn)代毒理學(xué) 緒論

現(xiàn)代毒理學(xué)

MODENTOXICOLOGY張文昌福建醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院第一講緒論毒理學(xué)研究生教學(xué)指導(dǎo)思想：復(fù)習(xí)主要概念；深化重要內(nèi)涵；學(xué)習(xí)新的知識(shí)；培養(yǎng)科學(xué)思維；提高研究水平。引言:全世界登記在冊(cè)的化學(xué)物約有500萬種,日常接觸的大約有6~7萬種,種類繁多,數(shù)量巨大.目前,化學(xué)物從主要以食品、藥品接觸,擴(kuò)大到了環(huán)境接觸、職業(yè)接觸、日常生活接觸、軍事接觸等等，即接觸范圍擴(kuò)大了，接觸機(jī)會(huì)增多了。史無前例的博帕爾大災(zāi)難1984年，印度博帕爾(Bhopal)災(zāi)難是歷史上最嚴(yán)重的工業(yè)化學(xué)意外，死傷者數(shù)以十萬計(jì)，對(duì)環(huán)境更造成難以補(bǔ)救的破壞。1984年12月3日晚上，聯(lián)合碳化公司(UnionCarbide)在印度MadhyaPradesh的博帕爾的化工廠發(fā)生毒氣泄漏事件，估計(jì)導(dǎo)致3,500至7,500人實(shí)時(shí)死亡。當(dāng)晚約40噸致命氣體(主要是用來生產(chǎn)殺蟲劑的中間產(chǎn)物(methylisocyanate)(異氰酸甲酯)從工廠泄漏，6個(gè)防漏保險(xiǎn)裝置不是發(fā)生故障就是被關(guān)閉，加上警報(bào)器沒有開啟，附近居民根本無從得悉意外的發(fā)生。結(jié)果導(dǎo)致很多居民在睡夢(mèng)中死去，其它則勉強(qiáng)蹣跚到街上等待救援。吸入有毒氣體的最初反應(yīng)包括嘔吐，眼鼻喉被毒氣灼傷引致劇烈的刺痛，大多數(shù)受害者的死因是由于呼吸困難窒息致死。到現(xiàn)時(shí)為止意外已導(dǎo)致16,000人死亡，另外有幾十萬名居民的健康受到不同程度的影響,他們除了肺部功能受到損害，神經(jīng)、腸胃、生殖及免疫系統(tǒng)亦受到傷害。2007年，博帕爾的化學(xué)污染繼續(xù)影響當(dāng)?shù)氐亩f名居民，他們每日仍面對(duì)各種各樣的致命化學(xué)混合物，飲用附近含各種有毒物質(zhì)的食水，承受企業(yè)不肯面對(duì)責(zé)任遺留下來的惡果。

案例災(zāi)難翌晨(1984)

工廠一夜間泄漏四十噸毒氣，翌晨一些生還者坐在工廠門外，他們的眼睛和肺部被嚴(yán)重?fù)p害。

幼兒亂葬崗(1984)

出事頭三天死者已超過八千人，死亡的氣息無可抵擋地沖擊著整個(gè)地區(qū)；因墳地不足，尸首被胡亂葬在一起。死難者的頭骨(2001)

醫(yī)院研究過死者的髗骨，發(fā)現(xiàn)工廠泄漏的甲基異氰酸酯毒氣會(huì)損害腦部。第一節(jié)

毒理學(xué)簡(jiǎn)介

第二節(jié)毒理學(xué)現(xiàn)狀第三節(jié)

毒理學(xué)展望內(nèi)容提要

第一節(jié)毒理學(xué)簡(jiǎn)介

毒理學(xué)(toxicology)

是研究化學(xué)、物理和生物因素對(duì)機(jī)體的損害作用、生物學(xué)機(jī)制（biologicmechanisms）、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)（riskassessment）和危險(xiǎn)度管理（riskmanagement）的科學(xué)。

衛(wèi)生毒理學(xué)(healthtoxicology)

研究對(duì)象外源化學(xué)物(xenobiotics)

是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。內(nèi)源化學(xué)物

是指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。毒理學(xué)研究外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的有害作用，而不是有益作用(如營(yíng)養(yǎng)作用、治療作用等)。

研究領(lǐng)域毒理學(xué)研究的三個(gè)主要研究領(lǐng)域：

管理毒理學(xué)描述毒理學(xué)機(jī)制毒理學(xué)描述毒理學(xué)(descriptivetoxicology)

采用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行適當(dāng)?shù)亩拘栽囼?yàn)，獲得用于評(píng)價(jià)人群和環(huán)境特定化學(xué)物暴露的危險(xiǎn)度信息。為化學(xué)物的毒作用機(jī)制提供重要線索，通過形成假設(shè)為發(fā)展機(jī)制毒理學(xué)作出貢獻(xiàn)。機(jī)制毒理學(xué)(mechanistictoxicology)證實(shí)與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀察到的損害作用（癌癥、出生缺陷等）。驗(yàn)證可能與人類無關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的有害效應(yīng)。設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒和臨床疾病。進(jìn)一步加深對(duì)基礎(chǔ)生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)的了解。

管理毒理學(xué)(regulatorytoxiicology)

根據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制定衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)物、藥品、食品等進(jìn)入市場(chǎng)足夠安全，達(dá)到保護(hù)人民群眾身心健康的目的。

研究方法動(dòng)物實(shí)驗(yàn)整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(invivo)體外實(shí)驗(yàn)(invitro)一般毒性試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)微生物試驗(yàn)哺乳動(dòng)物試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)亞急性毒性試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn)致突變致癌致畸致突變器官水平組織水平細(xì)胞水平亞細(xì)胞水平分子水平體內(nèi)試驗(yàn)

也稱為整體動(dòng)物試驗(yàn)?？蓢?yán)格控制接觸條件，測(cè)定多種類型的毒作用。實(shí)驗(yàn)多采用哺乳動(dòng)物，例如大鼠、小鼠、脈鼠、家兔、倉鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情況下，也采用魚類或其他水生生物、鳥類、昆蟲等。檢測(cè)外源化學(xué)物的一般毒性，多在整體動(dòng)物進(jìn)行，例如急性毒性試驗(yàn)，亞急性毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)和慢性毒性試驗(yàn)等。哺乳動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)是毒理學(xué)的基本研究方法，其結(jié)果原則上可外推到人；但體內(nèi)試驗(yàn)影響因素較多，難以進(jìn)行代謝和機(jī)制研究。體外試驗(yàn)利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行毒理學(xué)研究，多用于外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體急性毒作用的初步篩檢、作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化過程的深入觀察研究。體外試驗(yàn)系統(tǒng)缺乏整體毒物動(dòng)力學(xué)過程，并且難以研究外源化學(xué)物的慢性毒作用。臨床觀察

通過中毒事故的處理或治療，可以直接獲得關(guān)于人體的毒理學(xué)資料，這是臨床毒理學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容。有時(shí)可設(shè)計(jì)一些不損害人體健康的受控的實(shí)驗(yàn)，但僅限于低濃度、短時(shí)間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆性。流行病學(xué)研究

對(duì)于在環(huán)境中已存在的外源化學(xué)物，可以用流行病學(xué)方法，將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步在人群調(diào)查中驗(yàn)證，可從對(duì)人群的直接觀察中，取得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所不能獲得的資料，優(yōu)點(diǎn)是接觸條件真實(shí)，觀察對(duì)象包括全部個(gè)體，可獲得制訂和修訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的資料，以及制定預(yù)防措施的依據(jù)。利用流行病學(xué)方法不僅可以研究已知環(huán)境因素(外源化學(xué)物)對(duì)人群健康的影響(從因到果)，而且還可對(duì)已知疾病的環(huán)境病因進(jìn)行探索(從果到因)。但流行病學(xué)研究干擾因素多，測(cè)定的毒效應(yīng)還不夠深入，有關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志還有待于發(fā)展。

毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點(diǎn)

研究方法流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)毒理學(xué)體外試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)

真實(shí)的暴露條件在各化學(xué)物之間發(fā)生相互作用測(cè)定在人群的作用表示全部的人敏感性

規(guī)定的限定暴露條件在人群中測(cè)定反應(yīng)對(duì)某組人群(如哮喘)的研究是有力的能測(cè)定效應(yīng)的強(qiáng)度

易于控制暴露條件能測(cè)定多種效應(yīng)能評(píng)價(jià)宿主持征的作用(如：性別、年齡、遺傳特征等和其他調(diào)控因素飲食等)能評(píng)價(jià)機(jī)制

影響因素少，易于控制可進(jìn)行某些深入的研究(如：機(jī)制，代謝)人力物力花費(fèi)較少

缺點(diǎn)耗資、耗時(shí)多(多為回顧性)，無健康保護(hù)難以確定暴露，有混雜暴露問題可檢測(cè)的危險(xiǎn)性增加必需達(dá)到2倍以上測(cè)定指標(biāo)較粗(發(fā)病率，死亡率)

耗資多較低濃度和較短時(shí)間的暴露限于較少量的人群(一般＜50)限于暫時(shí)、微小、可逆的效應(yīng)一般不適于研究最敏感的人群動(dòng)物暴露與人暴露相關(guān)的不確定性受控的飼養(yǎng)條件與人的實(shí)際情況不一致暴露的濃度和時(shí)間的模式顯著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用，不能作為毒性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的最后依據(jù)難以觀察慢性毒作用

反應(yīng)停所致的海豹畸形第二節(jié)毒理學(xué)現(xiàn)狀

1、國(guó)際

2、國(guó)內(nèi)

3、我省

4、我院。我院毒理學(xué)重點(diǎn)研究方向

1、生殖毒理學(xué)研究

2、生物毒素研究

3、應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)毒理學(xué)研究

4、神經(jīng)毒理學(xué)研究第三節(jié)毒理學(xué)展望從高度綜合（集化學(xué)、生命科學(xué)和基礎(chǔ)學(xué)科知識(shí)為一體）到高度分化（形成多個(gè)交叉分支學(xué)科）；從體內(nèi)試驗(yàn)（invivo）到體外試驗(yàn)（invitro）；從結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系（SARs）到三維（3D）定量結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系（QSARs）；從定性毒理學(xué)到定量毒理學(xué)；從微觀（細(xì)胞、生化、分子）、宏觀（環(huán)境）

從高度綜合到高度分化靶器官毒理學(xué)已成為毒理學(xué)的主要組成部分，如肺毒理學(xué)、血液毒理學(xué)、免疫系統(tǒng)毒理學(xué)等以機(jī)制研究為基礎(chǔ)的毒理學(xué)已形成許多重要的交叉學(xué)科，如分子毒理學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)等

根據(jù)研究對(duì)象和學(xué)科領(lǐng)域的不同，毒理學(xué)又進(jìn)一步分化為：藥物毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)等

按照毒理學(xué)的不同性質(zhì)，毒理學(xué)的分支學(xué)科主要?jiǎng)澐譃椋恨r(nóng)藥毒理學(xué)、金屬毒理學(xué)、有機(jī)溶劑毒理學(xué)等

毒理學(xué)方法的替代和更新（從整體動(dòng)物試驗(yàn)到替代試驗(yàn)）

替代法（alternatives）又稱“3R”法，即

優(yōu)化（refinement）試驗(yàn)方法和技術(shù)

減少（reduction）受試動(dòng)物的數(shù)量和痛苦

取代（replacement）整體動(dòng)物試驗(yàn)的方法從閾劑量到基準(zhǔn)劑量不可能獲得準(zhǔn)確的閾劑量和最大無作用劑量，但可以獲得“觀察到損害作用的最低劑量（LOAEL）”和“未觀察到損害作用的劑量（NOAEL）”LOAEL和NOAEL是計(jì)算參考劑量（RfD）和確定SF時(shí)的關(guān)鍵參數(shù)。因其常受試驗(yàn)組數(shù)、每組樣本量大小和劑量組距寬窄等因素的影響，故有一定的局限性。由Grump（1984）提出并由Kimmel和Gaylor（1988）進(jìn)一步發(fā)展的基準(zhǔn)劑量法（BMD），被推薦用來替代NOAEL或LOAEL。BMD是指ED1、ED5或ED10的95％可信區(qū)間。從結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系到定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系根據(jù)化學(xué)物的結(jié)構(gòu)、