第二十九章 腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

ADRENOCORTICOSTEROIDS皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一類(lèi)具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱(chēng)。激素：為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)。具有作用強(qiáng)大、活性高、用量小，具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用。①調(diào)節(jié)機(jī)體的主要物質(zhì)代謝；②調(diào)控機(jī)體器官的發(fā)育和功能；③參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡；

臨床所指僅為糖皮質(zhì)素腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能：

球狀帶—（鹽皮質(zhì)激素）束狀帶—（糖皮質(zhì)激素）網(wǎng)狀帶—（性激素

）糖皮質(zhì)激素(Glucocorticosteroids)構(gòu)效關(guān)系：

化構(gòu)：特點(diǎn)：

1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的雙鍵，C17的羥基；鹽皮質(zhì)素C17位上無(wú)羥基2)C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；3)C1-2為雙鍵時(shí)，抗炎及對(duì)糖代作用強(qiáng)；4)C9引入F，C6引入-CH3，抗炎強(qiáng)，H2O，NaCl代謝弱。由此獲得了多種新型藥物。一、分類(lèi)1、天然類(lèi)：氫化可的松hydrocortisone可的松cortison

2、人工合成類(lèi)：氧化可的松衍生物。二、作用機(jī)制：GCS+GR(胞質(zhì)中)→復(fù)合體→胞核→改變功能蛋白合成→效應(yīng)鋅指ZnZn配體結(jié)合區(qū)DNA結(jié)合區(qū)Tau1區(qū)HSP90等結(jié)合區(qū)NC1)GR結(jié)構(gòu)：

800個(gè)AA殘基構(gòu)成的多肽鏈

非激活狀態(tài)時(shí)：GR與熱休克蛋白HSP90、HSP70、免疫親和素-→復(fù)合物，不能進(jìn)入胞核。與配體結(jié)合才可進(jìn)入胞核與DNA結(jié)合?？煞譃?個(gè)主要功能區(qū)：

①配體結(jié)合區(qū)：有與GCS結(jié)合位點(diǎn)；

②DNA結(jié)合區(qū)：有2個(gè)“鋅指”的特殊結(jié)合點(diǎn)；

③TauI(τ)區(qū)，與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和核移位有關(guān)。2）GCS和GR結(jié)合及核移位：

GCS與GR結(jié)合-→GR構(gòu)型改變-→與熱休克蛋白及免疫親和素解離-→復(fù)合物進(jìn)入胞核；3）調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：

GR在核內(nèi)以二聚體形式存在-→與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合-→誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄-→影響mRNA及功能蛋白的合

成。

皮質(zhì)激素受體功能區(qū)示意圖類(lèi)固醇激素及其受體的作用機(jī)理示意圖

糖皮質(zhì)激素（GCS）基本作用模式CBG：皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白；S：糖皮質(zhì)激素；R：糖皮質(zhì)激素受體；R*：激活的糖皮質(zhì)激素受體；HSP：熱休克蛋白；IP：免疫親和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受體二聚體（激活）R*R*DNAGRE轉(zhuǎn)錄復(fù)合體（RNA聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效應(yīng)功能蛋白細(xì)胞漿細(xì)胞核編輯（不穩(wěn)定）CBGIPIPSSIPSSSSSS調(diào)節(jié)作用方式：①

直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達(dá)：

如脂皮素-1，細(xì)胞因子，NOS、環(huán)氧酶-2；②允許作用：糖皮質(zhì)激素對(duì)某些組織細(xì)胞并無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他類(lèi)激素充分發(fā)揮效應(yīng)制造有利條件，故稱(chēng)為允許作用。如兒茶酚胺、胰高血糖素；

③

快速作用：

如GCS對(duì)ACTH的負(fù)反饋，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的電生理效應(yīng)只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時(shí)間。

三、生理作用：1、糖代：

促進(jìn)糖異生和糖原合成降低外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用2、蛋代：

促進(jìn)皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分解抑制合成影響生長(zhǎng)發(fā)育、傷口愈合負(fù)氮平衡血糖↑3、脂代：促進(jìn)分解，抑制合成血中游離脂肪酸增加，膽固醇含量增加脂肪重新分布——向心性肥胖。4、水、鹽代謝：長(zhǎng)期大量用可致水鈉潴留抗維生素D的作用，降低鈣的吸收，促進(jìn)排泄導(dǎo)致低鈣、低磷、脫鈣。四、藥理作用：1.抗炎作用：

非特異性，強(qiáng)，各種原因所致類(lèi)癥反應(yīng)均有效。

1)早期：抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。

2)后期：

抑制毛細(xì)管和成纖維C增生。延緩肉芽組織的形成，減輕后遺癥。抑制炎癥體征的同時(shí)，也降低機(jī)體防御功能。

機(jī)理：

a.抑制炎癥細(xì)胞功能：①抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出和游走②抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)及生物效應(yīng)；③抑制粘附分子及某些趨化因子的表達(dá)→抑制炎癥細(xì)胞向炎癥部位的游走和聚集；④促進(jìn)炎癥細(xì)胞的凋亡。

b.抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放：誘導(dǎo)產(chǎn)生脂皮素(為抑制性蛋白)→→抑制磷酯酶A2活性→↓花生四烯酸生成→↓PG、白三烯類(lèi)炎性介質(zhì)合成同時(shí)還可抑制磷酯酶A2、環(huán)氧酶-2和誘生型NO合酶的表達(dá)→↓相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生。

c.抑制炎癥效應(yīng)：①穩(wěn)定溶酶體膜—↓釋放；②↑血管對(duì)兒茶酚的敏感性—↑張力↓通透性；③抑制NOS活性，NO生成↓；作用復(fù)雜，認(rèn)為與以下因素有關(guān)：1)↓血管通透性；2)

穩(wěn)定溶酶體膜；3)

炎癥過(guò)程中的酶系統(tǒng)；4)

N、單核C、巨噬C的聚集；5)

磷酯酶A2的活性；6)阻塞膜孔，減輕炎癥區(qū)的細(xì)胞破壞；7)

DNA合成，抑制成纖維細(xì)胞的增生；8)

細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放；9)誘導(dǎo)ACE降解緩激肽；10)

NOS活性，NO生成↓；

2.免疫抑制和抗過(guò)敏作用：免疫抑制：作用于免疫過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié)；小劑量抑制細(xì)胞免疫；大劑量干擾體液免疫；特點(diǎn)：

①抑制巨噬細(xì)胞處理，吞噬抗原；

②抑制免疫母細(xì)胞的增殖和分裂；抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞；

③破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞，并使淋巴細(xì)胞移行至血管外、血液中淋巴細(xì)胞↓?？惯^(guò)敏：抑制過(guò)敏介質(zhì)產(chǎn)生（5-HT、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等）3.抗休克作用：4.抗內(nèi)毒素作用：

機(jī)理：①↑心血管對(duì)兒茶酚的敏感性；↑心肌收縮力；↓血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；②穩(wěn)定溶酶體膜，↓心肌抑制因子的形成；③↑機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中和毒素；↓內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損害。對(duì)外毒素?zé)o效5.其他功能系統(tǒng)的作用1）血液系統(tǒng)RBCHb↑↑血小板和纖維蛋白原中性粒細(xì)胞↑(但功能↓)淋巴細(xì)胞↓、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞↓2）心血管系統(tǒng)：兒茶酚敏感性↑3）神經(jīng)系統(tǒng)CNS興奮性↑：產(chǎn)生焦慮、抑郁、躁狂等不同表現(xiàn)↓致癲癇閾值，誘導(dǎo)發(fā)作4）消化系統(tǒng)：↑胃酸、胃蛋白酶分泌誘發(fā)或加重潰瘍5）骨骼、肌肉系統(tǒng)：抑制成骨細(xì)胞，↑破骨細(xì)胞數(shù)量、且功能↑--→骨質(zhì)疏松↓Ca2+的吸收，抑制蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)分解6）生長(zhǎng)發(fā)育：生長(zhǎng)遲緩，多方面因素。7）退熱作用五、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：PO、注射均有效，80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合。PO作用可維持8-12小時(shí)。肝、腎功能↓時(shí)、游離↑，易致不良反應(yīng)。肝代、腎排可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫-考和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用，嚴(yán)重肝病時(shí)只宜用經(jīng)轉(zhuǎn)化后的如氫-考或潑尼松龍。與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)需加大GCS用量。根據(jù)半衰期長(zhǎng)短可以分四類(lèi)：六、臨床應(yīng)用：

1.替代療法：垂體前葉功能減退、腎上腺次全術(shù)后、急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全(艾迪生病Addicson's)等。2.嚴(yán)重急性感染：

嚴(yán)重感染伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等。先用足量有效的抗菌藥，后用激素。一般病毒感染不用，如帶狀皰疹。但對(duì)嚴(yán)重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、麻疹，為了緩解癥狀