第十三章 抗感染藥物

第十三章

抗感染藥物10/16/20231要點(diǎn)掌握抗菌藥的常用術(shù)語(yǔ)、抗菌藥物作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制，熟悉抗菌藥合理使用原則。10/16/20232第一節(jié)抗感染藥物

感染性疾?。褐赣筛鞣N病原體侵入機(jī)體引起的炎癥性病患。感染性疾病的特點(diǎn)：1、以往單純細(xì)菌感染或單一致病菌感染向協(xié)同感染或復(fù)合感染方向發(fā)展。2、抗菌藥物的不合理應(yīng)用，使得細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥的情況愈發(fā)嚴(yán)重3、抗生素后遺效應(yīng)引發(fā)菌株變異、種群變遷；4、一些原來(lái)控制的很好的疾病死灰復(fù)燃如結(jié)核10/16/20233一、抗感染藥物概況抗感染藥物：用于治療各種病原體所致感染的藥物包括：抗菌藥物、抗真菌藥物、抗病毒藥物?？咕帲簩?duì)細(xì)菌有抑制或殺滅作用，用于治療和預(yù)防細(xì)菌性感染的藥物?？股啬承┪⑸锂a(chǎn)生的、具有抑制或殺滅其他微生物的化學(xué)物質(zhì)。而由人工合成的藥物則稱為合成抗菌藥物。10/16/20234（一）抗菌藥物的分類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類1、-內(nèi)酰胺類：主要包括青霉素類、頭孢菌素類、非典型-內(nèi)酰胺類2、氨基糖苷類3、四環(huán)素類4、大環(huán)內(nèi)酯類5、喹諾酮類6、磺胺類7、抗結(jié)核分枝桿菌類8、其他：萬(wàn)古霉素、林可霉素等10/16/202351.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成2.損傷細(xì)胞膜3.影響蛋白合成4.抑制葉酸代謝5.抑制核酸功能6.與靶位蛋白結(jié)合（二）抗菌藥的作用機(jī)制10/16/202361.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成

青霉素、頭孢菌素、萬(wàn)古霉素通過(guò)干擾細(xì)胞壁的基礎(chǔ)成分-----粘肽的合成，使新生細(xì)胞壁缺損，細(xì)菌死亡10/16/202372.損傷細(xì)胞膜多烯類:真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合多粘菌素:

細(xì)菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合胞漿膜通透性增高，營(yíng)養(yǎng)成分外漏，細(xì)菌死亡10/16/202383.抑制蛋白質(zhì)合成細(xì)菌核蛋白體為70s，由30s和50s亞基組成；哺乳動(dòng)物細(xì)胞核糖體為80s,由40s和60s亞基組成1.影響全過(guò)程氨基糖苷類

2.與30S亞基結(jié)合四環(huán)素類3.與50S亞基結(jié)合氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類10/16/202394.抑制核酸合成

喹諾酮類

抑制DNA回旋酶，使DNA復(fù)制受阻

利福平

與RNA多聚酶結(jié)合，阻礙mRNA合成

10/16/202310磺胺類二氫葉酸合成酶二氫葉酸四氫葉酸合成蛋白質(zhì)二氫葉酸還原酶甲氧芐啶5.抗葉酸代謝PABA10/16/202311抑制細(xì)胞壁合成（青霉素、頭孢菌素）蛋白質(zhì)影響蛋白質(zhì)合成（氨基苷類、四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素）影響RNA合成（利福平）影響葉酸合成（磺胺類）影響胞漿膜通透性（多粘菌素、制霉菌素、兩性霉素B）中介體抑制DNA合成（喹諾酮類）10/16/2023126、與靶位蛋白結(jié)合靶位蛋白是維持細(xì)菌正常形態(tài)與功能的一組蛋白，存在于細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)膜，具有酶活性，為細(xì)菌維持生命所必須的?？咕幬锟膳c靶蛋白結(jié)合，使其功能和數(shù)量發(fā)生改變，從而達(dá)到抗菌的目的。10/16/202313細(xì)菌的耐藥性1.固有耐藥性天然耐藥性，基于藥物作用機(jī)制，染色體介導(dǎo)的代代相傳的耐藥性綠膿桿菌對(duì)氨芐西林2.

獲得耐藥性耐藥基因后天獲得

10/16/202314耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制1、產(chǎn)生滅活酶分水解酶和鈍化酶

青霉素酶-內(nèi)酰胺酶頭孢菌素酶氨基糖苷類鈍化酶2、降低外膜通透性革蘭陰性菌膜孔蛋白數(shù)量、孔徑減小10/16/2023153、改變靶位的結(jié)構(gòu)（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)，降低與抗菌藥的親和力（2）增加靶蛋白的數(shù)量，維持微生物正常形態(tài)與功能（3）新合成功能正常、與抗菌藥親和力低的靶蛋白4、改變代謝途徑磺胺耐藥菌改變?nèi)~酸代謝途徑，如直接利用外源性葉酸10/16/202316耐藥方式病原菌抗菌藥物滅活酶改變靶位結(jié)構(gòu)胞漿膜通透性代謝途徑鏈霉素利福霉素類青霉素G氨基糖苷類四環(huán)素類某些廣譜青霉素類及頭孢類磺胺類

-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶10/16/202317第二節(jié)抗感染藥物的合理應(yīng)用一、抗菌藥物的合理應(yīng)用及影響因素1、合理選擇藥物抗菌藥物的合理應(yīng)用包括正確的選用抗菌藥物的種類，優(yōu)化給藥途徑、劑量和療程，嚴(yán)格控制抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用和聯(lián)合應(yīng)用，建立抗菌藥物的合理用藥機(jī)制。正確的診斷是合理選用抗菌藥物的基礎(chǔ)，診斷依據(jù)包括臨床醫(yī)生診治感染性疾病的臨床經(jīng)驗(yàn)，必要的病原學(xué)檢查和細(xì)菌敏感性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，診斷結(jié)論應(yīng)包括感染部位或器官、可能引起感染的細(xì)菌以及病原微生物對(duì)藥物的敏感性。10/16/2023182.病原學(xué)檢查與試驗(yàn)同種細(xì)菌的不同株對(duì)抗菌藥物的敏感性有很大的差異。了解藥物的敏感性是選擇抗菌藥物的基本條件之一，可采取病人血液、痰或者尿液進(jìn)行病原學(xué)檢查和藥物敏感性試驗(yàn)。3、藥動(dòng)學(xué)因素（1）吸收吸收完全，可達(dá)90%以上：頭孢氨芐，阿莫西林，利福平等。與金屬離子(Ca2+、Mg2+、Fe3+)等結(jié)合，吸收降低：四環(huán)素類。胃酸破壞：青霉素G。很少吸收(0.5~3%)：氨基苷類。10/16/202319（2）分布：腦脊液：磺胺藥（磺胺嘧啶SD）。前列腺：四環(huán)素類，大環(huán)內(nèi)酯類等。骨組織：林可霉素、克林霉素、磷霉素等骨中藥濃較大。胎兒：氨基苷類，副作用大。10/16/202320（3）代謝：喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、利福平等主要經(jīng)肝臟代謝，肝功能受損時(shí)減量；磺胺類乙?；x物溶解度降低。(4)排泄尿：大部分經(jīng)尿排出，尿中濃度高，可達(dá)血濃的數(shù)十至數(shù)十倍。氨基苷類、萬(wàn)古霉素，喹諾酮類尿中濃度高；丙磺舒抑制青霉素類從腎小管分泌；糞：除口服不吸收者外，其它在糞便中濃度較低，進(jìn)行肝腸循環(huán)者糞中排出較多。大環(huán)內(nèi)酯類主要經(jīng)膽汁排出，有腸肝循環(huán)。其他：磺胺類自腎小管濾過(guò)排出和乳汁排出。10/16/2023214、宿主的免疫機(jī)制決定抗菌藥物療效的一個(gè)重要的因素是宿主防御機(jī)制的功能狀態(tài)，盡管選擇了合適的抗菌藥物，但由于免疫功能低下，也有可能使治療失敗，比如艾滋病給予常用的治療感染的方法有可能會(huì)導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)。10/16/2023225、抗菌藥物的后效應(yīng)根據(jù)抗菌后效應(yīng)調(diào)節(jié)給藥時(shí)間間隔，大多數(shù)抗菌藥物對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性菌的PAE均可持續(xù)幾個(gè)小時(shí)，而革蘭陰性菌，如腸道桿菌，-內(nèi)酰胺類抗生素的PAE很弱，或無(wú)PAE。10/16/202323二、抗感染藥物的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用①聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生的各種結(jié)果⑴協(xié)同作用：合用結(jié)果好于累加⑵累加作用：聯(lián)合的結(jié)果相當(dāng)于相加的總和⑶無(wú)關(guān)作用：總的作用不超過(guò)聯(lián)合用藥中較強(qiáng)者⑷拮抗作用：合用結(jié)果較其中較強(qiáng)者差10/16/2023241、下列情況可以考慮聯(lián)合用藥：（1）單一用藥不能控制的嚴(yán)重混合感染：如腸穿孔后的腹膜炎；創(chuàng)傷感染等（2）病因不明而又威脅生命的嚴(yán)重感染：采取標(biāo)本后開始聯(lián)合用藥，待確診后在調(diào)整用藥。（3）容易出現(xiàn)耐藥性的細(xì)菌感染：如結(jié)核??；慢性尿路感染。（4）提高藥物的抗菌活性，如青霉素與氨基糖苷類聯(lián)合10/16/202325（5）降低毒副作用：個(gè)別毒性較強(qiáng)的藥物，聯(lián)合用藥后可減少用量，從而減少毒性反應(yīng)。如兩性霉素B與5-氟胞嘧啶；利福平和四環(huán)素。（6）一般藥物不易滲入感染部位：如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。10/16/2023262、抗菌藥物聯(lián)合使用的評(píng)價(jià)

+FIC指數(shù)＝甲藥聯(lián)合時(shí)的MIC甲藥單獨(dú)時(shí)的MIC乙藥聯(lián)合時(shí)的MIC乙藥單獨(dú)時(shí)的MIC無(wú)關(guān)作用：FIC＝1～2相加（累加）：FIC＝0.5～1協(xié)同作用：<0.5拮抗作用：FIC>210/16/202327按照藥物的作用性質(zhì)，通?？梢詫⒖咕幬锓殖伤念悾悍敝称跉⒕鷦焖贇⒕鷦喝缜嗝顾仡?；靜止期殺菌藥：如氨基苷類；快速抑菌劑（繁殖期抑菌劑）：如大環(huán)內(nèi)酯類，氯霉素，四環(huán)素類等；慢效抑菌劑（靜止期抑菌劑）：如磺胺類。10/16/202328常見的藥物用藥組合⑴殺菌劑+靜止期殺菌劑：最佳組合，可產(chǎn)生協(xié)同作用。前者破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，有利于后者進(jìn)入菌體內(nèi)。如青霉素和慶大霉素合用治療腸球菌心內(nèi)膜炎。⑵繁殖期殺菌劑+繁殖期抑菌劑：一般情況下二類藥物聯(lián)合，可能產(chǎn)生拮抗。在某些特定的情況下是可以的：流行性腦膜炎單用青霉素療效不佳時(shí)，加用氯霉素則可收到理想的治療效果。當(dāng)院內(nèi)感染是由于醫(yī)用裝置（如呼吸機(jī)的應(yīng)用、靜脈導(dǎo)管或氣管插管等）所引起細(xì)菌的生物被膜病，則可先用14員或15員大環(huán)的紅霉素、克拉霉素等去穿透細(xì)菌生物膜，再聯(lián)用氟喹諾酮類藥物或β-內(nèi)酰胺類則可達(dá)到好的殺菌效力。10/16/202329⑶靜止期殺菌劑+繁殖期抑菌劑：應(yīng)先用繁殖期抑菌劑，再用靜止期殺菌劑，可收到二藥相加或協(xié)同的療效；否則只能起單一靜止期殺菌劑作用。⑷繁殖期抑菌劑+靜止期抑菌劑：可起到累加的效果。⑸繁殖期殺菌劑+靜止期抑菌劑：給藥順序：先給繁殖期殺菌劑，再給靜止期抑菌劑，則二者聯(lián)合用藥為無(wú)關(guān)。順序反之，則可明顯降低繁殖期殺菌劑的療效。⑹慢效抑菌劑和繁殖期殺菌劑：聯(lián)合使用可能出現(xiàn)無(wú)關(guān)作用，但在治療流行性腦膜炎時(shí)，青霉素和磺胺藥合用可提高療效。10/16/2023304、聯(lián)合用藥的缺點(diǎn)用的藥物越多，引起的不良反應(yīng)的幾率越高?？咕幬锫?lián)合用藥最明顯的缺點(diǎn)是增加毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性，同類藥物的聯(lián)合應(yīng)用，除抗菌作用相加外，毒性也相加，如氨基糖苷類中的藥物聯(lián)合應(yīng)用常導(dǎo)致耳、腎和神經(jīng)肌肉阻滯作用增強(qiáng)。10/16/202331三、抗感染藥物的預(yù)防應(yīng)用預(yù)防用藥主要用于以下情況：1、預(yù)防健康人再接觸了致病菌后發(fā)生感染2、預(yù)防患有某種疾病的患者發(fā)生繼發(fā)性感染3、體弱患者長(zhǎng)期應(yīng)用光譜抗生素者預(yù)防其發(fā)生真菌感染；以及預(yù)防某些臨床新操作技術(shù)引起的感染4、手術(shù)或危險(xiǎn)性操作5、預(yù)防手術(shù)部位感染或全身感染10/16/202332四、抗感染藥物的不良反應(yīng)（一）毒性反應(yīng)抗感染藥物的毒性反應(yīng)是藥物對(duì)各個(gè)器官或組織的直接損害、化學(xué)刺激，或因蛋白合成或酶系統(tǒng)受抑制所致，也可由宿主原有的遺傳缺陷或病理狀態(tài)引起。毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝臟、血液系統(tǒng)、給藥部分及胃腸道等方面。10/16/2023331、神經(jīng)系統(tǒng)青霉素對(duì)大腦皮層產(chǎn)生直接刺激作用，氨基糖苷類損傷第八對(duì)腦神經(jīng)等2、血液系統(tǒng)氯霉素引起再生障礙性貧血，氯霉素減少血小板生成，頭孢菌素引起出血3、肝臟四環(huán)素、利福平等引起肝臟損害，林可霉素等引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高10/16/2023344、腎臟氨基糖苷類抗生素引起腎毒性5、胃腸道四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素等引起胃腸道癥狀如惡心、嘔吐等6、藥物肌內(nèi)注射、靜脈注射、或靜脈滴注時(shí)可引起局部疼痛、硬結(jié)等10/16/202335（二）過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏性休克：青霉素，鏈霉素等貧血溶血性：青霉素、頭孢菌素等藥熱：頭孢菌素、慶大霉素、四環(huán)素等（三）二重感染消化道反應(yīng)：白色念珠菌引起真菌性腸炎肺炎、尿路感染、敗血病等10/16/202336五、抗感染藥物的不合理應(yīng)用1、病毒感染：現(xiàn)有的抗菌藥物對(duì)病毒導(dǎo)致的大多數(shù)疾病是無(wú)效的，因此，抗菌藥物治療麻疹，水痘是無(wú)效的2、原因不明發(fā)熱的治療：短期的發(fā)熱缺乏癥狀可能是有病毒產(chǎn)生的，通常是上呼吸道感染，因此抗菌藥物治療無(wú)效3、用藥劑量不當(dāng)：用藥過(guò)量和劑量不足，用藥過(guò)量將造成損害，用藥量不足會(huì)造成治療失敗4、缺乏必要的病原學(xué)檢查許多病人得不到病原學(xué)檢查，常用的方法是根據(jù)臨床診斷經(jīng)驗(yàn)選用聯(lián)合用藥或使用廣譜的抗菌藥物來(lái)“覆蓋”診斷不明確的致病菌10/16/202337六、抗感染藥物應(yīng)用基本原則與給藥方案制定1、根據(jù)病院種類及病原體對(duì)藥物敏感性，有針對(duì)性的選擇用藥2、細(xì)菌性感染是抗菌藥物的應(yīng)用指征3、按照藥物的作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)選擇用藥4、根據(jù)患者病