第1章 藥物毒理學(xué)基礎(chǔ)2

藥物毒理學(xué)基礎(chǔ)第2節(jié)藥物毒性作用及其機(jī)制藥物可對(duì)機(jī)體的結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生毒性作用其機(jī)制的研究具有重要意義預(yù)測(cè)毒性強(qiáng)弱設(shè)計(jì)低毒藥物建立拮毒措施藥物毒性作用強(qiáng)度與終毒物(ultimatetoxicant)有作用部位的濃度及作用時(shí)間有關(guān)終毒物:與機(jī)體靶分子發(fā)生作用并影響其結(jié)構(gòu)功能變化的化學(xué)物質(zhì),包括原形藥,代謝物一．從給藥部位到靶組織藥物到達(dá)與靶作用細(xì)胞功能紊亂,損傷修復(fù)紊亂毒性作用ABC1234步驟途徑第一期:潛在期一、從給藥部位到靶組織終毒物：與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì)；原型藥物，藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧。二．終毒物與靶分子的反應(yīng)二．終毒物與靶分子的反應(yīng)反應(yīng)類型1非共價(jià)結(jié)合2共價(jià)結(jié)合3去氫反應(yīng)4電子轉(zhuǎn)移5酶反應(yīng)靶分子屬性1反應(yīng)性2易感性3關(guān)鍵功能結(jié)果功能紊亂結(jié)構(gòu)破壞終毒物靶分子第二期:繼發(fā)階段(一)毒性反應(yīng)的類型1非共價(jià)結(jié)合:由于非極性相互作用,結(jié)果可逆2共價(jià)結(jié)合:具有非離子和陽離子的藥物可與機(jī)體大分子形成共價(jià)鍵,結(jié)果不可逆3去氫反應(yīng)4電子轉(zhuǎn)移5酶反應(yīng)1、非共價(jià)鍵結(jié)合·氫鍵和離子鍵形成·終毒物和膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用·士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合·因?yàn)殒I能相對(duì)低，通常是可逆的(一)毒性反應(yīng)的類型

2、共價(jià)鍵結(jié)合：·從根本上改變生物大分子；·具有不可逆性；3、氫的吸引：4R-SHR-S-S-R血紅蛋白Fe2+血紅蛋白Fe3+5、酶反應(yīng)：蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶(一)毒性反應(yīng)的類型

·靶分子通常是大分子：核酸和蛋白質(zhì)；也可以是小分子：膜脂質(zhì)；一般不是高能化合物：ATP和輔酶A靶分子是：酶：甲硫咪唑與甲狀腺過氧化物酶受體：?jiǎn)岱扰c阿片受體離子通道：河豚毒素與鈉離子通道DNA:黃曲霉素與DNA。（二）靶分子屬性

特征反應(yīng)性易感性關(guān)鍵功能靶與毒性是否有關(guān)能與靶結(jié)合并影響其功能在靶位達(dá)一定濃度在機(jī)制上與所發(fā)生的毒性與靶點(diǎn)變化有關(guān)(二)靶細(xì)胞屬性1、靶分子功能障礙嗎啡阿片受體激活佛波酯蛋白激酶C激活阿托品膽堿能M受體阻斷筒劍毒膽堿能N受體阻斷士的寧甘氨酸受體阻斷河豚毒素鈉離子通道阻斷長(zhǎng)春堿微管蛋白防礙聚合松胞菌素肌動(dòng)蛋白解聚（三）靶分子的毒物效應(yīng)

2、靶分子結(jié)構(gòu)破壞：?與DNA分子形成加成物

黃曲霉素與DNA:造成復(fù)制時(shí)核苷酸錯(cuò)配。阿霉素與DNA：嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。?通過交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥

3、新抗原形成?氟烷：肝炎樣綜合征；?藥物蛋白加成物

藥源性狼瘡藥源性粒細(xì)胞缺乏三．細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致的毒性靶分子的作用細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞維持基因表達(dá)失調(diào)細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)內(nèi)部維持損傷外部維持損傷不適當(dāng)?shù)募?xì)胞分裂:腫瘤,致畸凋亡:組織退化,致畸蛋白合成:過氧化物酶增加不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)系統(tǒng):驚厥,感覺異常心血管系統(tǒng):心律失常呼吸系統(tǒng):喘氣損傷ATP合成Ca++調(diào)節(jié)膜功能出血出血血栓(一)毒性源細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂

1基因表達(dá)失調(diào)轉(zhuǎn)錄失調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)信號(hào)產(chǎn)生失調(diào)2細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)電興奮細(xì)胞失調(diào)其它細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)1、基因表達(dá)失調(diào)：（1）轉(zhuǎn)錄失調(diào)：轉(zhuǎn)錄:DNA→mRNA轉(zhuǎn)錄因子外源藥物/毒物配基活化在極量或發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期引起配基活化轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的毒性。（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂（2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)：干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)例：藥物毒性作用引起的凋亡烷化劑引起胸腺細(xì)胞凋亡肝毒物引起肝細(xì)胞凋亡

垂體：促甲狀腺激素TSH下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素TRH甲狀腺：甲狀腺激素負(fù)反饋負(fù)反饋氨基連三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥降低刺激刺激甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤刺激負(fù)反饋負(fù)反饋（3）信號(hào)產(chǎn)生失調(diào)2、細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)：藥物在中毒劑量時(shí)，能通過干擾信號(hào)傳導(dǎo)的任何步驟影響細(xì)胞活動(dòng)。1）電興奮細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌、心肌、平滑?、偕窠?jīng)遞質(zhì)水平改變

酰肼：降低GABA合成→引起驚厥利血平：去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺遞質(zhì)耗竭有機(jī)磷：乙酰膽堿酶抑制→乙酰膽堿堆積→激活膽堿受體?可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥的外周毒性嚴(yán)重的粘膜潰瘍和心肌梗死抑制去甲腎上腺素?cái)z取血管a受體過度興奮?苯丙胺的毒性反應(yīng)心肌梗死抑制去甲腎上腺素?cái)z取、增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放血管a受體過度興奮②藥物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用GABA受體激動(dòng)巴比妥類鎮(zhèn)靜、麻醉、中樞抑制③藥物-信號(hào)傳導(dǎo)相互作用電壓門控Na通道利多卡因/普魯卡因局部麻醉抑制心動(dòng)過緩④藥物-信號(hào)終端相互作用鈉-鉀ATP酶洋地黃細(xì)胞內(nèi)鈉離子鈉-鈣共轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子2）非電興奮細(xì)胞活動(dòng)失調(diào)：腺體細(xì)胞外分泌細(xì)胞：?有機(jī)磷農(nóng)藥中毒→M受體→流淚、多汗、支氣管分泌增加。?阿托品：阻斷上述癥狀，出現(xiàn)相反作用，如高溫。內(nèi)分泌細(xì)胞：b胰島細(xì)胞磺酰脲類b胰島細(xì)胞膜鉀離子通道二氮嗪抑制激活細(xì)胞膜去極化/超極化鈣離子通道激活/激活受阻胰島素分泌/低血糖胰島素分泌減少+—由磺胺類藥物的低血糖副作用研發(fā)?藥物的副作用；?胰島素瘤的治療1、細(xì)胞內(nèi)維持改變-毒性細(xì)胞死亡機(jī)制（1）ATP合成改變氟乙酸鹽：氰化物：（2）細(xì)胞內(nèi)鈣持續(xù)上升鈣超載是許多組織器官的病變基礎(chǔ)，如心肌細(xì)胞鈣超載是調(diào)亡的前提。（二）細(xì)胞維持的毒性表現(xiàn)

2、細(xì)胞外維持改變藥物可以干預(yù)提供其他細(xì)胞、組織和整個(gè)器官支持的細(xì)胞。

肝毒性藥對(duì)肝臟本身和機(jī)體的損害作用。四．修復(fù)或錯(cuò)誤修復(fù)四．修復(fù)或錯(cuò)誤修復(fù)?分子層面：蛋白、脂質(zhì)、DNA?細(xì)胞組織層面：調(diào)亡和增生毒性發(fā)展的第四步：不適當(dāng)?shù)男迯?fù)（一）分子修復(fù)?蛋白修復(fù)：蛋白二硫鍵化合物可以被還原逆轉(zhuǎn)；?脂質(zhì)修復(fù)：磷脂酶A2水解過氧化脂肪酸為脂正常酸肪

?DNA修復(fù)：（1）直接修復(fù)（2）切除修復(fù)（3）重組修復(fù)。不多見,外周神經(jīng)損傷的一種方式外周神經(jīng)損傷,巨噬細(xì)胞吞噬碎片,激活雪旺氏細(xì)胞增生,分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子(二)細(xì)胞修復(fù)（二）、細(xì)胞修復(fù)細(xì)胞不能修復(fù)：成熟神經(jīng)元和中樞神經(jīng)軸突能修復(fù)：外周神經(jīng)軸突和其他細(xì)胞修復(fù)：巨噬細(xì)胞清除死亡細(xì)胞；余下的活細(xì)胞分裂取代丟失細(xì)胞。（三）、組織修復(fù)1、凋亡：損害細(xì)胞的主動(dòng)清除。2、增生：組織的再生（1）有絲分裂補(bǔ)充缺失的細(xì)胞；（2）細(xì)胞外成型片的取代。蛋白質(zhì)、粘多糖、糖蛋白和蛋白多糖

3、組織損傷的副作用：3、組織損傷的副作用：（1）炎癥：微循環(huán)改變和炎癥細(xì)胞聚集是炎癥的標(biāo)志。炎癥時(shí)的活性化學(xué)物質(zhì)和溶酶體酶，都是炎癥細(xì)胞的毀壞性產(chǎn)物。但同時(shí)損傷鄰近的健康組織。（2）改變蛋白合成：急性期蛋白（3）無顯著特點(diǎn)的反應(yīng)：發(fā)熱、嗜睡、休克樣狀態(tài)、可的松釋放。（四）、修復(fù)不全導(dǎo)致的毒性分子修復(fù)機(jī)制無效；分子損傷不可逆細(xì)胞損傷細(xì)胞壞死細(xì)胞凋亡細(xì)胞增殖細(xì)胞外基質(zhì)增殖損傷終止纖維化修復(fù)不全的嚴(yán)重結(jié)果有組織壞死、纖維化和化學(xué)致癌。1、組織壞死2、纖維癥是一種以異常組分在細(xì)胞外過度沉積為特征的病理狀態(tài)。修復(fù)不全是纖維癥的主要因素。細(xì)胞損傷激發(fā)大量細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)生成。細(xì)胞外基質(zhì)生成如果沒有終止，就發(fā)展為纖維癥。藥物纖維癥肝纖維癥/肝硬變：長(zhǎng)期飲酒和肝毒物；?肺纖維癥：博萊霉素、胺碘酮；?心臟纖維癥：阿霉素；?多臟器纖維癥：離子化射線；加成形成氧化修飾螺旋斷裂毒物DNA損害有無嚴(yán)重后果無明顯后果3、致癌（1）DNA修復(fù)失敗DNA修復(fù)失敗可遺傳的改變，即突變蛋白表達(dá)及功能改變有無增殖周期G0期→G1期→S期→G2期→M期3、致癌（2）調(diào)亡失?。喊┣凹?xì)胞或存在突變的細(xì)胞比正常細(xì)胞具有更高的調(diào)亡活性。調(diào)亡DNA修復(fù)失敗P53蛋白增加失敗腫瘤非遺傳毒性致癌物細(xì)胞存活細(xì)胞死亡腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化腫瘤DNA自然損傷DNA復(fù)制突變致癌蛋白活化抑癌蛋白失活腫瘤細(xì)胞克隆增殖修復(fù)修復(fù)靜默遺傳毒性致癌物細(xì)胞存活細(xì)胞死亡腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化腫瘤DNA損傷DNA復(fù)制突變致癌蛋白活化抑癌蛋白失活細(xì)胞克隆增殖修復(fù)修復(fù)靜默第3節(jié)新藥的注冊(cè)（一）新藥的定義新藥未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品（藥品管理法實(shí)施條例）已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理（藥品注冊(cè)管理辦法）新藥管理范疇國內(nèi)外均未曾上市的創(chuàng)新藥(NCEs、首次作為藥用的物質(zhì))；國外已上市但未曾在我國境內(nèi)上市的藥品(即仿制藥品)；新復(fù)方制劑和已上市藥品改變劑型的、改變給藥途徑者一、新藥定義和注冊(cè)分類（二）新藥的分類1.新藥分類的定義新藥管理的品種范疇差別很大，創(chuàng)新藥和已上市藥品改變劑型相比，差別很大。若都按照同一模式進(jìn)行研究和審批，顯然不合適.為保證新藥質(zhì)量，同時(shí)提高新藥研制的投入和產(chǎn)出的效率，我國采用對(duì)新藥進(jìn)行分類審批管理的辦法。分類審批管理。即先對(duì)新藥進(jìn)行分類（三大類），再對(duì)各類新藥申請(qǐng)注冊(cè)所提交資料分門別類作出規(guī)定中藥、天然藥物注冊(cè)：10類化學(xué)藥品注冊(cè)：6類，屬新藥范圍5類生物制品注冊(cè)：15類，屬新生物制品14類2.中藥、天然藥物注冊(cè)分類(1)未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑(2)未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用植物制成的制劑(3)中藥材的代用品(4)未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑(5)未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑(6)未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑(7)未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑(8)改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑(9)改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑(10)改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑3.新化學(xué)藥品注冊(cè)分類(1)未在國內(nèi)上市銷售的藥品①通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑②天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑③用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑④由已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物⑤新的復(fù)方制劑(2)改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的藥品(3)已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品①已在國外上市銷售的原料藥及其制劑②已在國外上市銷售的復(fù)方制劑③改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑(4)改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑(5)改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑4.治療用新生物制品注冊(cè)分類(1)未在國內(nèi)上市銷售的生物制品(2)單克隆抗體(3)基因治療、體細(xì)胞治療及其制品(4)變態(tài)反應(yīng)原制品(5)由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組分制品(6)由已上市銷售的生物制品組成新的復(fù)方制品(7)已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品(8)含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品(9)與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品(包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等)(10)與已上市銷售制品制備方法不同的制品(如采用不同表達(dá)系統(tǒng)、宿主細(xì)胞等)(11)首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品(如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等)(12)國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品(13)改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品(14)改變給藥途徑的生物制品(不包括第12項(xiàng))（一）臨床前研究?jī)?nèi)容1．文獻(xiàn)研究：藥品名稱和命名依據(jù)，立題目的與依據(jù)2．藥學(xué)研究：原料藥工藝研究，制劑