他汀類藥物安全性評價專家共識藥學(xué)

上述情況時不建議行肌活檢。目前國內(nèi)外指南建議在開始他汀治療前檢測CK,治療期間定期監(jiān)測[8]。在服用研究認(rèn)為，他汀類藥物可能是通過抑制受體介導(dǎo)的胞吞作用來阻礙近端腎小管對蛋白的重吸收作用，導(dǎo)致蛋白尿的部分不良反應(yīng)可能與他汀直接相關(guān)。認(rèn)識和防治他汀相關(guān)的不良反應(yīng)非常重要，既可減輕患者因服用他汀帶來的癰上述情況時不建議行肌活檢。目前國內(nèi)外指南建議在開始他汀治療前檢測CK,治療期間定期監(jiān)測[8]。在服用研究認(rèn)為，他汀類藥物可能是通過抑制受體介導(dǎo)的胞吞作用來阻礙近端腎小管對蛋白的重吸收作用，導(dǎo)致蛋白尿的部分不良反應(yīng)可能與他汀直接相關(guān)。認(rèn)識和防治他汀相關(guān)的不良反應(yīng)非常重要，既可減輕患者因服用他汀帶來的癰16]。他汀引發(fā)新發(fā)糖尿病的確切機(jī)制尚不活楚?？赡艿臋C(jī)制包括[17]:①他汀引發(fā)肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、胰他汀類藥物（簡稱他汀）降脂療效好和心血管獲益明確已得到反復(fù)證實和充分肯定。但因其應(yīng)用廣泛，諸多類此藥物相關(guān)不良反應(yīng)屢見報道。正確認(rèn)識和處理臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的腎臟損害、新發(fā)糖尿病風(fēng)險、肝臟損害和肌病等5個主要問題進(jìn)行了仔細(xì)、認(rèn)真討論，并到很好推動作用⑴。2012年美國食品藥品監(jiān)管總局（FDA）發(fā)布修訂他汀類藥品說明書需（CFDA）發(fā)布修訂他汀類藥品說明書通知，進(jìn)一步提醒中國醫(yī)生和患者關(guān)注他汀安全性。版專家共識［3］。他汀使用的潛在風(fēng)險和獲益已成為中國醫(yī)生和廣大患者共同關(guān)注的公共健康問題。針對目前他汀主要安全性問題及其處理對策，我們達(dá)成如下共識。2012年FDA推薦在服用他汀前應(yīng)進(jìn)行肝臟檢測，此后只有當(dāng)臨床需要時才檢測肝酶，年CFDA并未完全贊同F(xiàn)DA的建議，因此，中國醫(yī)生仍應(yīng)適度關(guān)注他汀肝臟安全性。早期臨床試驗及長期大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗均發(fā)現(xiàn)，他汀應(yīng)用與血活谷丙轉(zhuǎn)氨酶酶Q缺乏，細(xì)胞代謝紊亂；②抑制甲羥戊酸通路的中間產(chǎn)物異戊烯類的生物合成，影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中多種有心血管事件風(fēng)險的患者有重要的健康獲益，其獲益遠(yuǎn)大于認(rèn)知功能障礙副作用的風(fēng)險。雖然他汀類藥物的認(rèn)知副明確為重要遺傳影響因素。此外，細(xì)胞色素酶Q缺乏，細(xì)胞代謝紊亂；②抑制甲羥戊酸通路的中間產(chǎn)物異戊烯類的生物合成，影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中多種有心血管事件風(fēng)險的患者有重要的健康獲益，其獲益遠(yuǎn)大于認(rèn)知功能障礙副作用的風(fēng)險。雖然他汀類藥物的認(rèn)知副明確為重要遺傳影響因素。此外，細(xì)胞色素P450酶系、腸P-蛋白編碼基因和輔酶Q10代謝相關(guān)基因的遺傳具有肌病易患因素的人群排除在外，實際人群中的發(fā)生率可能會高些。安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，他汀引起肌病的在所有接受他汀治療患者中，約1%~2%出現(xiàn)肝酶水平升高超過正常值上限3倍，停藥后肝酶（二）肝酶增高的機(jī)制及預(yù)后肝轉(zhuǎn)氨酶的升高在技術(shù)上并非“肝功能檢驗”中的異常指標(biāo)，單一的輕中度肝酶升高釋放，并不是評價肝功能的明確指標(biāo)。能準(zhǔn)確評價肝功能的指標(biāo)包括白蛋白、凝血酶原時間以及直接膽紅素。因為單一的ALT和（或）AST升高并不具有臨床意義。透，也可能與以下一些機(jī)制有關(guān)：①十細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平下降繼發(fā)性藥物效應(yīng)；②合并脂肪肝；③同時使用可能導(dǎo)致肝酶升高藥物；④大量飲灑等（三）肝臟相關(guān)的禁忌證他汀禁用于活動性肝病，不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何原因肝酶升高超過3倍正尿病、腎功能不全、酗灑。維生素B12缺乏、癌癥、甲狀腺功能低下、獲得性免疫缺陷綜合征或重金屆中蠹等等強(qiáng)化治療的隨機(jī)對照研究，共尿病、腎功能不全、酗灑。維生素B12缺乏、癌癥、甲狀腺功能低下、獲得性免疫缺陷綜合征或重金屆中蠹等等強(qiáng)化治療的隨機(jī)對照研究，共32752例基線無糖尿病受試者，平均隨訪4.9年。結(jié)果表明，與中等劑量他汀線年齡與新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加強(qiáng)相關(guān)。在2011年P(guān)reiss等在JAMA雜志發(fā)表一項薈萃分析，納入5項可出現(xiàn)在他汀治療后一天至許多年后。（一）他汀與認(rèn)識功能異常他汀相關(guān)的認(rèn)知改變較少見，目前缺乏證據(jù)表明我國血脂異常防治指南［8］建議，他汀治療開始后4~8周復(fù)查肝功能，如無異常，則逐步他汀可引起肌病，嚴(yán)重時偶可致命。雖然該藥的此種不良反應(yīng)少見，但卻直接影響患者生活照試驗中，他汀所致肌病的發(fā)生率為1.5%~5%;而臨床試驗的人選對象，通常將具有肌病易患因素的人群排除在外，實際人群中的發(fā)生率可能會高些。安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，他汀引起肌病的發(fā)生率（通常為5%）在安慰劑組與藥物治療組之間無顯著差別。接受他汀治療的患者出（二）發(fā)生機(jī)制上述情況時不建議行肌活檢。目前國內(nèi)外指南建議在開始他汀治療前檢測CK,治療期間定期監(jiān)測[8]。在服用能低下的患者易發(fā)生肌病，對于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測促甲狀腺激素水平。②若患者有肌肉觸癰、壓癰或疼K水平，直至排除藥物作用或癥狀惡化(應(yīng)及時停藥)上述情況時不建議行肌活檢。目前國內(nèi)外指南建議在開始他汀治療前檢測CK,治療期間定期監(jiān)測[8]。在服用能低下的患者易發(fā)生肌病，對于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測促甲狀腺激素水平。②若患者有肌肉觸癰、壓癰或疼K水平，直至排除藥物作用或癥狀惡化(應(yīng)及時停藥)。如果連續(xù)檢測CK呈進(jìn)行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀劑的目標(biāo)，還能減少單獨(dú)他汀治療的藥物用量，減少相關(guān)肌病的發(fā)生；⑤補(bǔ)充輔酶Qio治療：有研究證實補(bǔ)充輔酶乏，細(xì)胞代謝紊亂；②抑制甲羥戊酸通路的中間產(chǎn)物異戊烯類的生物合成，影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中多種蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾或激活；③抑制異戊烯焦磷酸合成，影響硒代半胱氨酸-tRNANAFLD）或非灑精性脂肪性肝炎（NASH）患者，可安全應(yīng)用他汀。慢性肝臟疾病或代償性肝硬化不屆此類NAFLD）或非灑精性脂肪性肝炎（NASH）患者，可安全應(yīng)用他汀。慢性肝臟疾病或代償性肝硬化不屆此類新近發(fā)表的有關(guān)瑞舒伐他汀的臨床研究（JUPITER）關(guān)于中度慢性腎病受試者的業(yè)組分析顯示，不良事件的明確為重要遺傳影響因素。此外，細(xì)胞色素P450酶系、腸P-蛋白編碼基因和輔酶Q10代謝相關(guān)基因的遺傳血活肌酊和蛋白尿的測定。②他汀治療時，如果血活肌酊升高，而無橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。但素P450酶系、腸P-蛋白編碼基因和輔酶Q10代謝相關(guān)基因的遺傳變異能直接影響他汀的分解僅有血肌酸激酶(CK)升高而不伴肌癰或肌無力等其他肌損傷。而出現(xiàn)肌無力或肌癰時，即便CK正常也提示他汀誘發(fā)了肌損傷。發(fā)生上述情況時不建議行肌活檢。目前國內(nèi)外指南建議者有肌肉觸癰、壓癰或疼癰，CK不升高或中度升高(3~10XULN),應(yīng)隨訪，每周檢測CK水他汀治療的風(fēng)險-獲益情況。~1%［12］。在隨機(jī)對照試驗中，他汀所致肌病的發(fā)生率為~1%［12］。在隨機(jī)對照試驗中，他汀所致肌病的發(fā)生率為1.5%~5%;而臨床試驗的人選對象，通常將16]。他汀引發(fā)新發(fā)糖尿病的確切機(jī)制尚不活楚?？赡艿臋C(jī)制包括[17]:①他汀引發(fā)肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、胰汀一定時間后，神經(jīng)病學(xué)癥狀沒有好轉(zhuǎn)，則應(yīng)根據(jù)危險-獲益分析決定是否重新啟用他汀治療。五、他汀與腎臟損①更改他汀種類：對肌病易感或停用后再次接受他汀治療的患者，盡量選用誘發(fā)肌病可能性他汀劑量，并嚴(yán)密觀察臨床癥狀及實驗室指標(biāo)變化；③問斷給藥：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血），種他汀的相關(guān)臨床試驗單獨(dú)分析，均顯示新發(fā)糖尿病增加的風(fēng)險，表明此現(xiàn)象為他汀的類效治療組相比，強(qiáng)化他汀組治療的糖尿病風(fēng)險增加12%[15]。反應(yīng)。2013年中國CFDA反應(yīng)。2013年中國CFDA關(guān)于修訂他汀類藥品說明書的通知中，也要求所有他汀類說明書加入可能引起血糖糖尿病增加的風(fēng)險，表明此現(xiàn)象為他汀的類效應(yīng)：親水性他汀和親脂性他汀在新發(fā)糖尿病上并無差異。并觀察到基）。如果為發(fā)現(xiàn)其他原因，可終止他汀治療3~6個月，以明確周圍神經(jīng)病變的癥狀是否與他汀治療有關(guān)。停用他島6細(xì)胞中的線粒體功能障礙，導(dǎo)致胰島素分泌減少，并增加外周胰島素抵抗；②脂肪細(xì)胞中胰島素敏感性葡萄糖多數(shù)報道表明，服用他汀患者的年齡、性別、空腹血糖升高、甘油三酯增高、肥胖如體重指（骨骼肌萎縮）增加胰島素抵抗。的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新增糖尿病風(fēng)險，但無論是絕對風(fēng)險還是與他汀減少主要心腦血管時間相比，心血管風(fēng)險的人群及有明確動脈粥樣硬化性心血管疾病的人群，他汀應(yīng)用方案和地位無需更改。有潛在影響的高劑量或強(qiáng)效他汀類藥物時，需注意監(jiān)測血糖變化?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，如果使用他?。?，心血管病風(fēng)險，處分患者存在禁忌證。④如果患者在他汀類藥物治療過程中對照試驗結(jié)果薈萃分析時，一般不將急性腎功能衰竭列入他汀相關(guān)的不良事件［24］,臨床試驗結(jié)果表明，他汀對照試驗結(jié)果薈萃分析時，一般不將急性腎功能衰竭列入他汀相關(guān)的不良事件［24］,臨床試驗結(jié)果表明，他汀劑量。應(yīng)努力尋找原因，視情況依據(jù)具體他汀處方信息調(diào)整劑量。④慢性腎臟疾病不是使用他汀的禁忌證。然而，具有肌病易患因素的人群排除在外，實際人群中的發(fā)生率可能會高些。安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，他汀引起肌病的造成損害。美國NLA腎臟專家組認(rèn)為，尚無確鑿證據(jù)證實，他汀類藥物與蛋白尿之間存在因果關(guān)系［28］。有美國FDA及中國CFDA均要求對他汀類藥物的說明書進(jìn)行修改，警告其存在失憶和意他汀相關(guān)的認(rèn)知改變較少見，目前缺乏證據(jù)表明其與穩(wěn)定性或進(jìn)展性癡呆或阿爾茨海默新近一項薈萃分析表明，在健康認(rèn)知人群及癡呆患者中，他汀藥物治療與認(rèn)知減退或不良功能無影響。系統(tǒng)性分析病例報告和大型隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果提示某些人群使用他汀類藥物的癡呆及阿爾茨海默病的發(fā)生風(fēng)險，可能誘發(fā)輕度認(rèn)知障礙或更嚴(yán)重和永久的癡呆癥，對于以上兩種他汀的影響必須進(jìn)行所有相關(guān)證據(jù)的檢查。（二）他汀與神經(jīng)系統(tǒng)損害美國NLA建議，他汀對有心血管事件風(fēng)險的患者有重要的健康獲益，其獲益遠(yuǎn)大于認(rèn)知功能升高的相關(guān)信息。長期服用他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，但其發(fā)生率在臨床試驗報道不一。對13項隨機(jī)反應(yīng)升高的相關(guān)信息。長期服用他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，但其發(fā)生率在臨床試驗報道不一。對13項隨機(jī)反應(yīng)對有中度到高度心血管風(fēng)險的人群及有明確動脈粥樣硬化性心血管疾病的人群，他汀應(yīng)用方案和地位無需更改。但感覺異常、眩暈、失眠、周圍神經(jīng)病變、記憶功能受損、認(rèn)知功能障礙及抑郁等。HPS研究［21］中普伐他汀的醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分或更本不存在。這些副作用真正的發(fā)生率不能被當(dāng)前已有數(shù)據(jù)確定。盡管如此，由于認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重性，他汀類藥物的廣泛使用和認(rèn)知功能障礙的患病率較高（由于很多原因，尤其是老化），患者對于認(rèn)知功能的主訴應(yīng)該被認(rèn)真對待和妥善評估，包括在盡管已經(jīng)停用他汀但癥狀持續(xù)存在的患者中進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)心理測試。如確定認(rèn)知功能障礙沒有其陷綜合征或重金屆中蠹等等）。如果為發(fā)現(xiàn)其他原因，可終止他汀治療3~6個月，以明確周圍嚴(yán)重的腎功能不全是他汀相關(guān)性肌?。ㄈ鐧M紋肌溶解癥）的易患因素之一，同時，他汀所致的急性腎功能衰竭乂常常與橫紋肌溶解導(dǎo)致急性腎小管壞死密切相關(guān)。對大規(guī)模隨機(jī)對反應(yīng)重升高(大于反應(yīng)重升高(大于10倍ULN)的風(fēng)險明顯增加。(8)特殊人群：甲狀腺功能減退者，曾有CK升高史、既往服用的關(guān)系部活楚。新近一項薈萃分析表明，在健康認(rèn)知人群及癡呆患者中，他汀藥物治療與認(rèn)知減退或不良認(rèn)知事件個體遺傳基因相關(guān)，也與患者同時服用的藥物（或食物）所產(chǎn)生的相互作用關(guān)系密切。他汀從吸收開始，到肝攝取FDA及新藥申請局（NDAs）的數(shù)據(jù)表明，現(xiàn)有他汀類藥物均無明顯的腎蠹性［25］。（二）慢性腎臟疾病對39704例受試者分析結(jié)果顯示，他汀治療組腎小球濾過率的下降值比對照組每年少1.22ml/min對;于心血管疾病患者說，他汀對腎功能的這種保護(hù)作用更為明顯［26］。新近發(fā)表件的發(fā)生率在患有慢性腎病的患者和未患有慢性腎病的患者中相似，對中度慢性腎病患者的腎或可能延緩腎功能的減退［28］。（三）蛋白尿有研究認(rèn)為，他汀類藥物可能是通過抑制受體介導(dǎo)的胞吞