高TG作為危險(xiǎn)因素的進(jìn)展與治療

高TG作為危險(xiǎn)因素的進(jìn)展與治療上海長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)分泌科鄒大進(jìn)主要內(nèi)容高TG的流行現(xiàn)狀1高TG作為危險(xiǎn)因素的進(jìn)展2高TG的治療策略3主要內(nèi)容高TG的流行現(xiàn)狀1高TG作為危險(xiǎn)因素的進(jìn)展2高TG的治療策略3高TG血癥在成人中非常普遍成人血脂水平研究高TG(>150mg/dL或1.7mmol/L)很普遍，影響50%既往有心血管疾病的成人患者。11.NinomiyaJK,ItalienG,CriquiMH,etal.Associationofthemetabolicsyndromewithhistoryofmyocardialinfarctionandstrokeinthethirdnationalhealthandnutritionexaminationsurvey.Circulation,2004,109:42-46.TG>1.7mmol/LTG≤1.7mmol/L經(jīng)他汀治療LDL-C達(dá)標(biāo)后，仍有大量患者存在高TG22063例他汀治療患者LDL-C目標(biāo)值<2.5mmol/L高TG定義：>1.7mmol/LDYSIS研究LeiterLA,LundmanP,daSilvaPM,etal.Persistentlipidabnormalitiesinstatin-treatedpatientswithdiabetesmellitusinEuropeandCanada:resultsoftheDyslipidaemiaInternationalStudy.DiabetMed,2011,28:1343-1351.高TG患者比例仍有許多他汀單藥治療的2型糖尿病患者TG和HDL-C未達(dá)標(biāo)他汀單藥治療的糖尿病患者血脂未達(dá)標(biāo)情況在使用他汀治療的2型糖尿病患者中，仍有超過(guò)40%患者血脂指標(biāo)未達(dá)標(biāo)使用他汀治療的2型糖尿病患者血脂未達(dá)標(biāo)比例

FeherM,GreenerM,MunroN.Persistenthypertriglyceridemiainstatin-treatedpatientswithtype2diabetesmellitus.DiabetesMetabSyndrObes,2013,6:11-5.中國(guó)糖尿病患者合并高TG/低HDL-C患病率超過(guò)30%中國(guó)糖尿病患者血脂現(xiàn)狀王薇,趙冬,孫佳藝,等.空腹血糖受損新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其患病率和缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的影響.中國(guó)內(nèi)科雜志.2007;46:20-24.患病率(%)1992-1999年多省市隊(duì)列數(shù)據(jù)主要內(nèi)容高TG的流行現(xiàn)狀1高TG作為危險(xiǎn)因素的進(jìn)展2高TG的治療策略3脂毒性1.AdamR.etal.MechanismsofLipotoxicityintheCardiovascularSystem.CurrHypertensRep.2012December;14(6):517-531極高TG可能會(huì)增加嚴(yán)重急性胰腺炎的發(fā)病率與死亡率導(dǎo)致胰腺炎的嚴(yán)重高TG的原因1遺傳因素：家族性混合高脂血癥家族性高甘油三酯血癥家族性β脂蛋白血癥家族性乳糜微粒血癥繼發(fā)因素：未處理/未良好控制的糖尿病酗酒懷孕藥物臨床表現(xiàn)2>90%有腹痛；80%有惡心以及嘔吐上腹部或左上腹的劇痛，放射到背部、臀部、下腹部和胸部輕度：坐立不安，發(fā)熱，上腹部敏感嚴(yán)重：肌衛(wèi)，腸鳴音減弱，高血壓、休克等診斷：血清淀粉酶升高以及脂肪酶升高（>3倍正常值）1.SchererJ.eral.Issuesinhypertriglyceridemicpancreatitis:anupdate.JClinGastroenterol.2014Mar;48(3):195-203.2.Stefanuttic.etal.Severehypertriglyceridemia-relatedacutepancreatitis.TherApherDial.2013Apr;17(2）：130-1373.Deng.Etal.Effectofadmissionhypertriglyceridemiaontheepisodesofsevereacutepancreatitis.WorldJGastroenterol.Jul28,2008;14(28):4558-4561TG水平與胰腺炎的發(fā)生率TG水平對(duì)急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的影響急性胰腺炎的發(fā)生率與TG水平存在著顯著的濃度相關(guān)性（HR,1.04[95%CI,1.02-1.05]）TG水平每增加100mg/dl，急性胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4%粗發(fā)生率（每1000人年）TGMichaelJ.etal.HypertriglyceridemiaandAcutePancreatitis.JAMAInternMed.2013;173(2):162-164

高TG是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素NadeemSarwar,MPhil;JohnDanesh,DPhil;GudnyEiriksdottir,TriglyceridesandtheRiskofCoronaryHeartDisease,EpidemiologyCirculation.2007;115:450-458TG與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析TG≤1.3mmol/L薈萃分析：29項(xiàng)西方前瞻性研究，262525例受試者，TG與冠心病風(fēng)險(xiǎn)72%危險(xiǎn)度和95%可信區(qū)間（最高3分位VS最低3分位）高TG對(duì)亞洲人群的影響尤其嚴(yán)重100806040200亞太Cohort研究70%風(fēng)險(xiǎn)上升*冠心病死亡80%50%致命性或非致命性冠心病致命性或非致命性中風(fēng)*TG最高組（＞1.9mmol/L)與TG最低組（＜0.7mmol/L）的比較Cohort研究,它是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因子的分析手段，通過(guò)對(duì)未患某一特定疾病的人群在一定時(shí)間內(nèi)的觀察，根據(jù)相關(guān)性來(lái)確定被觀察對(duì)象患病的風(fēng)險(xiǎn)。它是一種臨床研究設(shè)計(jì)，應(yīng)與橫向研究相互參照A.Patel,F.Barzi,K.Jamrozik,T.H.Lam,H.Ueshima,G.Whitlock,etc,SerumTriglyceridesasaRiskFactorforCardiovascularDiseasesintheAsia-PacificRegion,JournalofAmericanHeartAssociation,Circulation2004,110:2678-2686高TG與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)61項(xiàng)前瞻性研究薈萃分析及系統(tǒng)綜述LiuJ,ZengFF,LiuZM,etal.Effectsofbloodtriglyceridesoncardiovascularandall-causemortality:asystematicreviewandmeta-analysisof61prospectivestudies.LipidsHealthDis,2013,12(1):159.TG水平每升高1mmol/L，CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)13%在LDL-C不高的人群中，高TG與冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)中國(guó)多省份15年隨訪(fǎng)Cohort研究LiuJ,WangW,WangM,etal.Impactofdiabetes,hightriglyceridesandlowHDLcholesterolonriskforischemiccardiovasculardiseasevariesbyLDLcholesterollevel:a15-yearfollow-upoftheChineseMulti-provincialCohortStudy.DiabetesResClinPract,2012,96(2):217-24.LDL-C<3.4mmol/L，TG≥1.7mmol/L對(duì)比TG<1.7mmol/LCHD風(fēng)險(xiǎn)74%非空腹高TG是心梗的致病性危險(xiǎn)因素薈萃分析J?rgensenAB,Frikke-SchmidtR,WestAS,etal.Geneticallyelevatednon-fastingtriglyceridesandcalculatedremnantcholesterolascausalriskfactorsformyocardialinfarction.EurHeartJ,2013,34(24):1826-33.哥本哈根心臟研究&缺血性心肌病研究&總?cè)巳貉芯炕蛐缘腡G濃度濃度升高1倍心梗風(fēng)險(xiǎn)升高94%

共納入5705個(gè)心梗病例，54408名對(duì)照高TG和低HDL-C的糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他患者ACCORD研究他汀+安慰劑組患者LDL-C=2.06mmol/L+70%*主要心血管事件定義為心血管疾病死亡，非致死性心肌梗塞及非致死性中風(fēng)(主要治療指標(biāo))平均隨訪(fǎng)4.7年，主要心血管事件的發(fā)生率（%）05101520TG≥2.3mmol/L和HDL-C≤0.88mmol/L（n=456）所有其他患者（n=2,284）10.117.3ACCORDStudyGroup,GinsbergHN,ElamMB,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus.NEnglJMed,2010,362(17):1563-74.即使LDL-C已達(dá)標(biāo)，

高TG、低HDL-C仍與糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立顯著相關(guān)0.5mmol/LLDL-C中位數(shù)=2.3mmol/LTG糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)0.2mmol/LHDL-C增加23%減少14%該研究共納入13個(gè)國(guó)家24個(gè)中心的2535個(gè)2型糖尿病病例，其中1891個(gè)病例伴糖尿病性腎病，1218個(gè)病例伴糖尿病性視網(wǎng)膜病變，將這些病例與3683個(gè)無(wú)糖尿病性腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病變的病例配對(duì)。13個(gè)國(guó)家24個(gè)中心病例對(duì)照研究SacksFM,HermansMP,FiorettoP,etal.AssociationBetweenPlasmaTriglyceridesandHDL-CholesterolandMicrovascularKidneyDiseaseandRetinopathyinType2Diabetes:AGlobalCase-ControlStudyin13Countries.Circulation.2013Dec18.[Epubaheadofprint]主要內(nèi)容高TG的流行現(xiàn)狀1高TG作為危險(xiǎn)因素的進(jìn)展2高TG的治療策略3TG降低幅度與風(fēng)險(xiǎn)降低幅度相關(guān)參照組：TG≥500mg/dlChristianJB,ArondekarB,BuysmanEK,etal.Determiningtriglyceridereductionsneededforclinicalimpactinseverehypertriglyceridemia.AmJMed.2014Jan;127(1):36-44校正后的相對(duì)發(fā)病率比胰腺炎心血管事件Christian等研究單純性TG升高的治療方案LDL-CHDL-CTG貝特類(lèi)20%5-20%25-50%煙酸20%30%35%標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類(lèi)30%-40%4%-8%10%-20%中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專(zhuān)業(yè)委員會(huì).血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)控制的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).中華心血管病雜志,2012,40(7):547-5532011ESC/EAS指南：貝特類(lèi)藥物是治療嚴(yán)重高TG的I類(lèi)推薦藥物貝特類(lèi)與煙酸、標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀對(duì)TG與HDL-C的療效對(duì)比貝特類(lèi)顯著降低高TG/低HDL-C的患者的大血管風(fēng)險(xiǎn)薈萃分析該薈萃分析共納入6個(gè)隨機(jī)研究（ACCORD，BIP，F(xiàn)IELD，HSS，LOCAT，VAHIT），包括非諾貝特2項(xiàng)，吉非貝齊3項(xiàng)，苯扎貝特1項(xiàng)。總共包含15000多例致動(dòng)脈粥硬化性血脂異?；颊?。p<0.0001p<0.0001p<0.0001JunM,FooteC,LvJ,etal.Effectsoffibratesoncardiovascularoutcomes:asystematicreviewandmeta-analysis.Lancet.2010May29;375(9729):1875-84.FIELD:在力平之單獨(dú)使用，可以使高TG患者顯著獲益KeechACetal.Lancet.2005;366:1849-61.ScottRetal.DiabetesCare.2009;31:493-98.

RelativeriskreductionTotalCVevents(%)P=0.035P<0.05P<0.05P<0.005總?cè)巳?n=9,795）高TG(n=2,517)低HDL-C(n=5,820)低HDL-C+高TG(n=2,014)-11%-23%-14%-27%-30%-20%-10%0%FIELD研究非諾貝特有顯著的微血管獲益Lancet.2005;366:1849–1861FIELD研究獲益獨(dú)立于血糖(HbA1c)和血壓控制或合并癥KeechA,SimesRJ,BarterP,etal.Effectsoflong-termfenofibratetherapyoncardiovasculareventsin9795peoplewithtype2diabetesmellitus(theFIELDstudy):randomisedcontrolledtrial.Lancet.2005Nov26;366(9500):1849-61.p<0.001p=0.002p=0.02混合性血脂異常的治療方案中國(guó)2型糖尿病合并血脂異常防治專(zhuān)家共識(shí)（2011年），中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年9月第28卷第9期，700-703治療流程非諾貝特聯(lián)用他汀治療能夠更顯著地改善血脂譜SAFARI研究隨機(jī)雙盲臨床研究，618名患者進(jìn)入隨機(jī)化，藥物治療12周自基線(xiàn)水平改善率%*****:p<0.05GrundySM,VegaGL,YuanZ,etal.Effectivenessandtolerabilityofsimvastatinplusfenofibrateforcombinedhyperlipidemia(theSAFARItrial).AmJCardiol.2005,95:462-468.HDL-C治療方案吉非貝齊

0.55(0.26-1.18)-45%苯扎貝特

0.59

(0.37-0.94)-41%非諾貝特

0.72

(0.62-0.88)-28%人群糖尿病作為入組標(biāo)準(zhǔn)

0.74(0.62-0.88)-26%糖尿病不作為入組標(biāo)準(zhǔn)

0.61

(0.42-0.88)-39%預(yù)防一級(jí)

(<50%patientswithCVD) 0.68(0.52-0.89)-32%二級(jí)

0.72

(0.59-0.87)-28%單藥

vs聯(lián)合單獨(dú)貝特類(lèi)

0.70

(0.57-0.84)-30%貝特類(lèi)+他汀

0.71

(0.52-0.96)-29%用于分析的終點(diǎn)CVD

0.74(0.65-0.85)-26%CHD 0.49

(0.30-0.81)-51%0.20.40.60.81.01.2貝特類(lèi)可以顯著地降低致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異?；颊叩男难茱L(fēng)險(xiǎn)Meta分析OddsRatio(95%CI)5068例患者存在高TG(>2.2mmol/L)和低HDL-C(<1.0mmol/L),9872例沒(méi)有高TG/低

HDL-C6個(gè)研究:ACCORD,BIP,FIELD,HHS,LOCAT,VA-HITLeeM,SaverJL,TowfighiA,etal.Efficacyoffibratesforcardiovascularriskreductioninpersonswithatherogenicdyslipidemia:ameta-analysis.Atherosclerosis,2011,217(2):492-8.非諾貝特聯(lián)合他汀治療高TG/低HDL-C的患者，可以顯著地降低心血管風(fēng)險(xiǎn)ACCORD研究：亞組分析TG≥2.3mmol/LHDL-C≤0.88mmol/L治療5年預(yù)防1例事件的需治療人數(shù)（NNT）=2031%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)*:p<0.05*ACCORDStudyGroup,GinsbergHN,ElamMB,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus.NEnglJMed,2010,362(17):1563-74.4.7年隨訪(fǎng)，主要心血管事件發(fā)生率(%)非諾貝特顯著降低糖尿病視網(wǎng)膜發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)ACCORD-EYE分支研究ARR=3.7%NNT=2740%p=0.006OR0.6095%CI0.42-0.87主要終點(diǎn)發(fā)生率(%)ACCORDStudyGroup;ACCORDEyeStudyGroup,ChewEY,etal.Effectsofmedicaltherapiesonretinopathyprogressionintype2diabetes.NEnglJMed.2010Jul15;363(3):233-44ACCORD血脂研究1非諾貝特顯著減少蛋白尿以尿白蛋白/肌酐比值表示mg/g白蛋白尿發(fā)生率(%)辛伐他汀+非諾貝特

(n=2,765)辛伐他汀

(n=2,753)下降率p值微量蛋白尿

(≥30to<300mg/g)1,050(38.2%)1,137(41.6%)-8.17%0.01大量蛋白尿(≥300mg/g)289(10.5%)337(12.3%)-14.63%0.03與既往DAIS/FIELD研究2,3結(jié)論一致ACCORDStudyGroup,GinsbergHN,ElamMB,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus.NEnglJMed,2010,362(17):1563-74.KeechA,SimesRJ,BarterP,etal.Effectsoflong-termfenofibratetherapyoncardiovasculareventsin9795peoplewithtype2diabetesmellitus(theFIELDstudy):randomisedcontrolledtrial.Lancet.2005Nov26;366(9500):1849-61.AnsquerJC1,FoucherC,RattierS,etal.Fenofibrateredu