第二章 藥效學(xué)W

第二章

藥物效應(yīng)

動(dòng)力學(xué)

pharmacodynamicsPharmacodynamics第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)第二節(jié)量效關(guān)系第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系第四節(jié)藥物的作用機(jī)制第五節(jié)藥物與受體

第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)一、基本概念二、藥理效應(yīng)的基本類型三、藥物作用的選擇性四、藥物作用的臨床效果一、基本概念（一）藥物效應(yīng)（effect）（二）藥物作用(action)（三）作用機(jī)制（mechanism）

NA(NE)激動(dòng)α-R→VSM收縮→血壓上升。實(shí)際上作用與效應(yīng)二者常通用。

作用與效應(yīng)第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)一、基本概念二、藥理效應(yīng)的基本類型三、藥物作用的選擇性四、藥物作用的臨床效果二、藥理效應(yīng)的基本類型（一）興奮（excitation） 亢進(jìn)（augmentation）（二）抑制（inhibition） 麻痹（paralysis）二、藥理效應(yīng)的基本類型（三）特點(diǎn)同一藥物在機(jī)體不同器官或系統(tǒng)表現(xiàn)可不同異丙腎上腺素isoprenaline心臟興奮why?血管平滑肌松弛二、藥理效應(yīng)的基本類型（三）特點(diǎn)同一藥物作用于不同部位的同一類組織也可引起不同的效應(yīng)。腎上腺素adrenalineepinephrine皮膚粘膜血管收縮骨骼肌血管舒張why?β1受體激動(dòng)藥β1agonist自律性↑收縮力↑心率↑激動(dòng)心肌β1受體細(xì)胞內(nèi)AC↑,

cAMP↑，Ca2+↑心輸出量↑血壓↑

、心肌耗氧量↑群體水平藥物對(duì)機(jī)體的影響常是多層次的、多環(huán)節(jié)整體情況下，藥物對(duì)某一層次的最后效應(yīng)可以是藥物對(duì)多方面多層次作用的綜合結(jié)果。

如硝苯地平離體：抑制心臟；整體：引起心率加快。為什么？二、藥理效應(yīng)的基本類型（三）特點(diǎn)同一藥物在機(jī)體不同器官或系統(tǒng)表現(xiàn)可不同同一藥物對(duì)同一類組織的作用也可能不同藥理效應(yīng)可表現(xiàn)為相反/雙向作用效應(yīng)形式有直接作用和間接作用,局部作用和全身作用糖皮質(zhì)激素和胰島素與血糖。米帕明與情緒。抗酸藥與胃酸。

有些藥物效應(yīng)用興奮和抑制來描述似乎不妥第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)一、基本概念二、藥理效應(yīng)的基本類型三、藥物作用的選擇性四、藥物作用的臨床效果三、藥物作用的選擇性（一）選擇性(selectivity)

即藥理效應(yīng)的專一性藥物對(duì)機(jī)體不同組織器官在作用性質(zhì)或作用強(qiáng)度方面的差異。三、藥物作用的選擇性（二）特點(diǎn)多數(shù)情況下，藥理效應(yīng)的選擇性與藥物作用的特異性有密切關(guān)系。有些藥物作用特異性高，但藥理效應(yīng)的選擇性低。選擇性是相對(duì)的，而非絕對(duì)。三、藥物作用的選擇性（三）產(chǎn)生原因藥物體內(nèi)分布的差異組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的差異組織生化機(jī)能的差異三、藥物作用的選擇性（四）意義是藥物分類的基礎(chǔ)是臨床選藥的依據(jù)是新藥研制的方向第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)一、基本概念二、藥理效應(yīng)的基本類型三、藥物作用的選擇性四、藥物作用的臨床效果四、藥物作用的臨床效果有利：治療作用

therapeuticeffect

不利：不良反應(yīng)

adversedrugreaction治療作用therapeuticaction治療作用：指符合治療作用（用藥目的），有利于治療、預(yù)防疾病的藥物作用。

Effectsofdrugsthatarebeneficialtocure,oralleviationorpreventionofdiseases.

對(duì)因治療(etiologicaltreatment)

用藥目的在于消除原發(fā)致病因子的治療，又稱治本。

①補(bǔ)充治療replacementtherapy：補(bǔ)充體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或代謝物質(zhì)（不足）的治療。②therapybykillingpathogens.③immuno-therapy:activeimmunity-vaccine;passiveimmune-globulins.④genetherapy.對(duì)癥治療：symptomatictherapy目的在于改善疾病癥狀的治療，又稱治標(biāo)。治療量或有效量：是指能產(chǎn)生明顯生物效應(yīng)，而不引起機(jī)體組織毒性反應(yīng)的劑量。不良反應(yīng)

（adversedrugreaction,ADR）

凡不符合用藥目的，并給病人帶來不適或痛苦的有害作用。

不良反應(yīng)

（adversedrugreaction,ADR）機(jī)制相關(guān)的不良反應(yīng)（mechanisms-basedADR,MBADR）副作用sideeffect毒性反應(yīng)toxicreaction后遺效應(yīng)aftereffect停藥反應(yīng)withdrawalreaction非機(jī)制相關(guān)的不良反應(yīng)(non-mechanism-basedADR,NMBADR)變態(tài)反應(yīng)allergicreaction特異質(zhì)反應(yīng)idiosyncrasy

副作用（sideeffect）:

藥物在治療劑量時(shí)引起與治療目的無(wú)關(guān)的作用，給病人帶來輕微的不適或痛苦，多半是可以恢復(fù)的功能性變化。與藥物選擇性低有關(guān)。因作用涉及多個(gè)器官，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時(shí)，其他效應(yīng)即成為副作用。是藥物本身固有的，可以預(yù)料，難以避免有些副作用可采用聯(lián)合用藥加以糾正。

ADR毒性反應(yīng)（toxicreaction）

藥物劑量過大，療程過長(zhǎng)而致藥物在體內(nèi)蓄積過多引起的嚴(yán)重危害性反應(yīng)。本質(zhì)上是藥理效應(yīng)的進(jìn)一步增強(qiáng)和延續(xù)。有時(shí)也因機(jī)體對(duì)藥物的高敏感性而在正常劑量下產(chǎn)生，發(fā)生于個(gè)別機(jī)體。一般較嚴(yán)重，危害大，甚至可危及生命?？梢灶A(yù)知，不應(yīng)該發(fā)生，應(yīng)盡力避免。肝、腎功能減退時(shí)更易發(fā)生（蓄積）。

ADRADR毒性反應(yīng)（toxicreaction）急性毒性（acutetoxicity）慢性毒性（chronictoxicity）特殊毒性(specialtoxicity)

ADRADR致畸胎(teratogenesis)：妊娠的20d至3mon內(nèi)為胚胎器官形成期，此時(shí)胚胎對(duì)藥物的致畸作用最敏感。

孕婦應(yīng)盡量少用藥，最好不用藥。因有很多原被認(rèn)為無(wú)致畸作用的藥物不斷被發(fā)現(xiàn)可能有致畸作用。

特殊毒性(specialtoxicity)ADRADR致癌(carcinogenesis)：有些藥物如巰唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等可引起癌癥。致突變(mutagenesis)：指藥物能誘發(fā)某種細(xì)菌發(fā)生基因突變的作用，具有此作用的藥物往往提示其有潛在的致畸和致癌作用。特殊毒性(specialtoxicity)ADRADR后遺效應(yīng)（aftereffect）： 指停藥后，血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）：

指長(zhǎng)期用藥，突然停藥后，原有疾病的加劇，也稱反跳現(xiàn)象（reboundreaction）。ADRADR變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）：又稱過敏反應(yīng)（hypersensitivereaction）是藥物引起的免疫反應(yīng)。與藥物的藥理作用、劑量大小無(wú)關(guān)，而與病人的特異體質(zhì)有關(guān)而產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。包括免疫學(xué)中的各種免疫反應(yīng)。

ADRADR特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）：

由先天遺傳異常所致患者對(duì)藥物產(chǎn)生的遺傳異常反應(yīng)，使少數(shù)特異體質(zhì)的人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例，藥理拮抗藥救治有效。ADRADR主要內(nèi)容第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)第二節(jié)量效關(guān)系第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系第四節(jié)藥物的作用機(jī)制第五節(jié)藥物與受體

第二節(jié)量效關(guān)系一、基本概念一、基本概念量效關(guān)系（doseeffectrelationship）

指藥物的藥理效應(yīng)與劑量或血藥濃度之間的關(guān)系。在一定劑量范圍內(nèi)，藥理效應(yīng)隨劑量增大而增強(qiáng)。量效關(guān)系曲線（doseeffectcurve）

以藥理效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，以藥物劑量或血藥濃度為橫坐標(biāo)繪圖所得曲線即量效曲線（doseeffectcurve）。第二節(jié)量效關(guān)系一、基本概念二、藥物效應(yīng)的種類及量效曲線（一）量反應(yīng)（二）質(zhì)反應(yīng)第二節(jié)量效關(guān)系一、基本概念二、藥物效應(yīng)的種類及量效曲線（一）量反應(yīng)（二）質(zhì)反應(yīng)（一）量反應(yīng)量反應(yīng)（gradedresponse）效應(yīng)可用連續(xù)性數(shù)量值表示的反應(yīng)。藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變。一個(gè)個(gè)體的效應(yīng)指標(biāo)以數(shù)量的增減或分級(jí)來表示，可用具體數(shù)量表示或用最大反應(yīng)的百分率表示。在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)上屬于計(jì)量資料。量反應(yīng)的量效曲線直方雙曲線對(duì)稱的Ｓ形曲線（一）量反應(yīng)量效曲線的意義

特定的位點(diǎn)最小有效量（minimaleffectivedose）或最小有效濃度（minimaleffectiveconcentration），也稱閾劑量（thresholddose）或閾濃度（thresholdconcentration）最大有效濃度（maximaleffectiveconcentration）半最大效應(yīng)濃度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）：斜率（slope）effect(%ofmaximalresponses)100500lgCEC50斜率(slope)閾濃度最大效應(yīng)最大有效濃度個(gè)體差異(individualvariability)

生物的個(gè)體差異現(xiàn)象普遍存在，藥理效應(yīng)也是如此，如給予同等藥量，不同個(gè)體間的效應(yīng)強(qiáng)弱存在明顯差異；達(dá)到相同效應(yīng)所需的藥量在不同個(gè)體間也存在明顯差別。Effect(%ofmaximalresponses)100500LgC平均值(averagevalue)標(biāo)準(zhǔn)差(standarddeviation)（一）量反應(yīng)量效曲線的意義

評(píng)價(jià)藥物作用強(qiáng)弱：效能（efficacy）(maximumefficacy,Emax)effect(%ofmaximalresponses)0lgc最大效應(yīng)10050

Emax（一）量反應(yīng)量效曲線的意義

評(píng)價(jià)藥物作用強(qiáng)弱：效價(jià)強(qiáng)度（potency）反映藥物效應(yīng)與藥物劑量的關(guān)系，為藥理效應(yīng)性質(zhì)相同的藥物之間等效劑量的比較。lgＣACBD100500responsesefficacyefficacyefficacypotencypotencypotencypotencyefficacychlorothiazide（二）質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse；all-or-noneresponse）藥理效應(yīng)只能用全或無(wú)，陽(yáng)性或陰性表示。如有效/無(wú)效，存活/死亡，出現(xiàn)/不出現(xiàn)，驚厥/不驚厥。主要指群體的效應(yīng)。以反應(yīng)發(fā)生的陽(yáng)性率表示。必須用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)上屬于計(jì)數(shù)資料。質(zhì)反應(yīng)的量效曲線（二）質(zhì)反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)量效曲線的意義幾個(gè)特定的特點(diǎn)半數(shù)有效量（50％effectivedose，ED50）：半數(shù)致死量（50％lethaldose，LD50）：ED99

：99%有效量；ED95

：95%有效量；LD1：1％致死量；LD5

：5%致死量。斜率（slope)：反應(yīng)陽(yáng)性反應(yīng)的離散趨勢(shì)。質(zhì)反應(yīng)量效曲線的意義評(píng)價(jià)藥物安全性（drugsafety）治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）:指LD50/ED50的比值，其值越大，表示藥物越安全，但并不絕對(duì)安全。安全范圍（marginofsafety):

ED95~LD5之間的距離?？煽堪踩禂?shù):

LD1/ED99，若>1.0，表示兩條曲線無(wú)重疊，則安全。（二）質(zhì)反應(yīng)100%50%ED50LD50AEALBEBL劑量效應(yīng)100%50%ED95LD5AEALBEBL95%5%劑量效應(yīng)Pharmacodynamics第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)第二節(jié)量效關(guān)系第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系第四節(jié)藥物的作用機(jī)制第五節(jié)藥物與受體

第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系Structure-activityrelationship,SAR指藥物的結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物可通過同一機(jī)制發(fā)揮作用，引起相似或相反的效應(yīng)。藥物結(jié)構(gòu)的改變，包括其基本骨架、側(cè)鏈長(zhǎng)短、立體異構(gòu)（手性藥物）、幾何異構(gòu)（順式/反式）的改變，均可影響藥物的理化性質(zhì)，進(jìn)而影響藥物的體內(nèi)過程，甚至其藥效和毒性。

第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系重要意義有利于深入認(rèn)識(shí)藥物的作用和作用機(jī)制。有利于從本質(zhì)上學(xué)習(xí)，掌握藥物作用，指導(dǎo)臨床合理用藥。有利于定向設(shè)計(jì)藥物結(jié)構(gòu)，研制開發(fā)新藥。第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)與發(fā)展20世紀(jì)30年代，認(rèn)識(shí)SAR20世紀(jì)60年代，定量的構(gòu)效關(guān)系（QSAR）近年來，分子空間構(gòu)象的三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D－QSAR）Pharmacodynamics第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)第二節(jié)量效關(guān)系第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系第四節(jié)藥物的作用機(jī)制第五節(jié)藥物與受體

第四節(jié)藥物的作用機(jī)制一、概念二、藥物作用機(jī)制分類三、藥物與受體一、概念

是人們用最先進(jìn)現(xiàn)代科學(xué)方法進(jìn)行研究后，對(duì)藥物效應(yīng)所作的（最新）解釋。人們對(duì)藥物作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)是隨科學(xué)技術(shù)的發(fā)展而不斷深入、不斷完善。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)千變?nèi)f化，作用迥異，機(jī)制也各種各樣，概述其有以下幾種。二、作用機(jī)制分為類：

按藥物作用機(jī)制是否與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)分為兩大類：非特異性作用機(jī)制特異性作用機(jī)制非特異性作用機(jī)制影響PH值升高滲透壓氧化還原表面活性螯合作用膜穩(wěn)定作用

特異性作用機(jī)制參與或干擾細(xì)胞代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)影響酶活性影響細(xì)胞膜的離子通道

特異性作用機(jī)制影響核酸代謝影響免疫功能基因治療（genetherapy）

將有正常功能的基因或其他基因直接/間接地導(dǎo)入患者體內(nèi)，取代患者原來不存在或表達(dá)很低的基因，以達(dá)到防治疾病的目的。與受體相互作用Pharmacodynamics第一節(jié)藥理作用與效應(yīng)第二節(jié)量效關(guān)系第三節(jié)構(gòu)效關(guān)系第四節(jié)藥物的作用機(jī)制第五節(jié)藥物與受體

受體的概念與特性受體的類型細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的信使物質(zhì)受體與藥物的相互作用作用于受體的藥物分類受體的調(diào)節(jié)

第五節(jié)藥物與受體

drugsandreceptorsreceptor： 首先識(shí)別和結(jié)合微量化學(xué)物質(zhì)的細(xì)胞組分，能傳遞、轉(zhuǎn)導(dǎo)信息，產(chǎn)生效應(yīng)，其本質(zhì)是蛋白質(zhì)。

一、受體的概念receptor：

受體是特異性介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。由1個(gè)或數(shù)個(gè)亞單位組成受體上與配體特異性結(jié)合部位稱為結(jié)合位點(diǎn)或受點(diǎn)（receptor

site）

一、受體的概念配體（配基）ligand：體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)激素自身活性物質(zhì)藥物等一、受體的概念受體的特性靈敏性飽和性多樣性競(jìng)爭(zhēng)性特異性可逆性親和性二、受體的類型Ｇ蛋白耦聯(lián)受體（G－proteincoupledreceptors,GPCRs）門控離子通道型受體（受體操縱離子通道）（ligandgatedionchannelreceptor,receptoroperatedionchannel）具有酪氨酸激酶活性受體（tyrosinekinasereceptor

）細(xì)胞核內(nèi)受體（細(xì)胞核激素受體）cellnuclearhormonereceptorNH2COOH效應(yīng)蛋白G蛋白激動(dòng)藥（一）G蛋白耦聯(lián)受體Gproteincoupledreceptor二、受體的類型δγααβAChAChNa+K+Na+K+N受體(二)配體門控離子通道受體Ligand-gatedionchannelreceptor受體操縱離子通道

酪氨酸激酶SSSSSS（三）酶活性受體酪氨酸激酶受體TyrosineKinaseReceptors胰島素酪氨酸殘基磷酸化酪氨酸激酶活性受體受體DNAmRNA轉(zhuǎn)錄翻譯蛋白甾體激素（四）細(xì)胞核內(nèi)受體三、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的信使物質(zhì)第一信使（firstmessenger)第二信使（secendmessenger）有cAMP,cGMP,IP3,DG,Ca2+第三信使（thirdmessenger）生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子等。四、受體與藥物的相互作用藥物與受體相互作用的學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory）速率學(xué)說（ratetheory）二態(tài)模型和三態(tài)模型學(xué)說（two-orthree-statemodeltheorymoonodG蛋白耦聯(lián)受體的復(fù)合模型占領(lǐng)學(xué)說四、受體與藥物的相互作用藥物與受體相互作用的方式(D:藥物；R:受體；DR:藥物.受體復(fù)合物；E:效應(yīng))DRDREK1K2actionDRD+RE???K1K2EEmax[D][D]KD＋[DR][RT]100%時(shí)，達(dá)Emax[D]>>KD，[DR][RT][DR]50%，[D]KD四、受體與藥物相互的作用[RT]因ＫＤ＝Ｋ２／Ｋ１，ＫＤ與藥物和受體的親和力成反比，ＫＤ越小藥物和受體的親和力越大。藥物-受體復(fù)合物解離常數(shù)KD的負(fù)對(duì)數(shù)（-lgKD

）為pD2，pD2值與藥物和受體的親和力成正比。四、受體與藥物的相互作用四、受體與藥物的相互作用藥物與受體相互作用評(píng)價(jià)指標(biāo)親和力（affinity):表示藥物與受體結(jié)合的能