丁丙諾啡透皮貼劑的研究進展

丁丙諾啡透皮貼劑的研究進展

丁丙醇是一種半合成的鎮(zhèn)痛劑，也被稱為“布諾嗎啡”和“叔叔嗎啡”。這是由托吡魯賓誘導的，對琥珀酸和阿拉伯受體部分的激活作用。相對分子質(zhì)量為467.6,化學結(jié)構(gòu)與嗎啡類似,1979年開始在臨床應用。丁丙諾啡透皮貼劑(buprenorphinetransdermalpatch,商品名:Butrans)具有丁丙諾啡的一般藥理性能,且血藥濃度穩(wěn)定,鎮(zhèn)痛時間長,呼吸抑制和其他不良反應較小。美國FDA2010年7月1日批準其上市。本文就丁丙諾啡透皮貼劑的藥理作用、藥動學和臨床應用等進行綜述。丁丙諾啡透皮貼劑分為5層,從外到內(nèi)為:膚色網(wǎng)狀聚酯表層、黏膠層無活性藥物、分離隔膜、含丁丙諾啡的黏膠層、防黏墊片(用前揭下),其機械破壞貼劑不會引起貼片中有效成分的流失,且藥物過量及活性成分丟失的風險均很小。其化學結(jié)構(gòu)式見圖1。1丁丙諾啡的禁忌性丁丙諾啡對3種阿片受體亞型μ,κ和δ結(jié)合部位都有親和力,是中樞作用的阿片μ受體部分激動劑,對κ和δ受體有弱的拮抗作用。與嗎啡不同,丁丙諾啡對阿片受體家族的第4個成員孤啡肽受體(ORL-1)也有一定的親和力。丁丙諾啡鎮(zhèn)痛作用主要通過μ受體調(diào)控,可在相對低的劑量下激活μ阿片受體,產(chǎn)生有效鎮(zhèn)痛作用;等劑量丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的25~50倍,但對傷害性疼痛其鎮(zhèn)痛強度可達嗎啡的75~100倍。丁丙諾啡與阿片μ受體親和力高,解離速度很慢,從而決定了其鎮(zhèn)痛作用持久的特性。丁丙諾啡與μ受體親和力很強,容易占據(jù)μ受體,降低μ受體的可用性,從而使原先或同時使用的其他阿片激動劑與μ受體解離或不能結(jié)合。由此,有學者擔心丁丙諾啡阻止其他阿片類藥物與μ受體結(jié)合;但丁丙諾啡僅部分占據(jù)受體,并不阻礙其他阿片類藥物在急性和慢性疼痛下的作用,因此,可以使用其他阿片類藥物作為丁丙諾啡治療爆發(fā)痛的藥物。呼吸抑制是阿片類藥物普遍存在的不良反應。丁丙諾啡鎮(zhèn)痛效應在臨床應用劑量范圍內(nèi)時未體現(xiàn)天花板效應,而其不良反應呼吸抑制卻有天花板效應。臨床劑量丁丙諾啡發(fā)生顯著呼吸抑制的風險極低,除非與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑聯(lián)合使用。丁丙諾啡導致的呼吸抑制可以連續(xù)使用納洛酮、多沙普侖使之完全逆轉(zhuǎn)。丁丙諾啡從受體上解離慢,其作用時間長達6~8h。由于從阿片受體上解離慢且僅部分激動阿片受體,丁丙諾啡停藥后引起的戒斷癥狀較μ受體完全激動劑如嗎啡、海洛因、美沙酮輕。有報道,丁丙諾啡產(chǎn)生的最大欣快作用相當于20mg/70kg嗎啡的作用。繼續(xù)增加丁丙諾啡劑量,與完全激動劑不同,其精神和軀體作用保持不變。這種封頂作用可能使其發(fā)生藥物濫用的潛在風險有限。據(jù)報道,丁丙諾啡局部應用還具有局麻藥的性質(zhì),其機制可能與阻斷電壓門控Na+有關(guān)。2丁丙諾啡的藥動學丁丙諾啡口服給藥后,在胃腸道黏膜和肝臟發(fā)生廣泛的首過效應,導致口服生物利用度較肌內(nèi)、皮下注射、舌下含服、頰黏膜給藥以及透皮給藥低。丁丙諾啡的血漿蛋白結(jié)合率約為96%,主要在肝臟代謝,其主要代謝過程是經(jīng)N-脫烷基化作用形成去甲丁丙諾啡,通過葡萄糖醛酸化形成丁丙諾啡3-O-葡萄糖醛酸和去甲丁丙諾啡3-O-葡萄糖醛酸,肝臟中CYP3A4,UGT1A1/2B7酶分子參與了丁丙諾啡的代謝。丁丙諾啡經(jīng)肝臟代謝的作用強度和作用時間在肝臟損害患者中可能會受到影響,但腎損害不能顯著影響丁丙諾啡的藥動學。70%的丁丙諾啡及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)糞便排泄,其余少量代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排泄。部分藥物可經(jīng)肝腸循環(huán)吸收。丁丙諾啡的藥動學不隨患者年齡而改變,不同于其他阿片類藥物及其活性代謝產(chǎn)物半衰期在老年人和腎功能損害者均延長。丁丙諾啡的藥理學特性適于經(jīng)皮給藥:(1)具有良好的皮膚滲透力:藥物經(jīng)皮膚吸收需要有高脂溶性和低相對分子質(zhì)量的特性。丁丙諾啡脂溶性高(辛醇/水的分配系數(shù)12171),相對分子質(zhì)量低,具有良好的透皮性能。(2)鎮(zhèn)痛效率高,低血漿濃度即起效,鎮(zhèn)痛所需劑量低(日劑量0.5~2mg):等劑量鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的25~100倍。(3)血漿蛋白結(jié)合力高,為穩(wěn)定藥物血漿濃度提供了保證。(4)療效持久:一次給藥可維持7d,與其獨特的貼劑性能,阿片樣受體的高親和力和低解離率相關(guān)。丁丙諾啡貼劑分不同劑量,低劑量(5~10mg)主要用于慢性疼痛,高劑量(30~60mg)主要用于癌痛。在一項開放隨機單次給藥的藥動學研究中,84例健康受試者,每12例為一組,分7組,每組分別給予10mg貼劑1~7d。結(jié)果顯示,丁丙諾啡在24h內(nèi)緩慢吸收達到有效治療濃度,隨著貼劑時間延長,藥效時間逐漸延長,且丁丙諾啡最大血漿濃度基本維持一致。在絕對生物利用度研究中,使用5,10,20mg貼劑,釋放速率分別為5,10,20μg·h-1,計算透皮貼劑的絕對生物利用度為15%,即貼劑使用結(jié)束后,貼劑中藥物殘留量為總量的85%。一項開放、隨機、連續(xù)給藥的藥動學研究中,37例健康受試者,連續(xù)給予10mg貼劑3周。結(jié)果顯示,丁丙諾啡透皮貼劑10mg可持久穩(wěn)定釋放丁丙諾啡;且各周血藥濃度相似;首次使用后48h達到血漿濃度穩(wěn)態(tài);貼劑黏附分析結(jié)果顯示貼劑適用于7d使用。一項丁丙諾啡透皮貼劑在老年骨關(guān)節(jié)炎患者中的藥動學研究表明,連續(xù)7d給予丁丙諾啡透皮貼劑5μg·h-1,老年和年輕患者的AUC相似,且年輕患者的不良反應較老年患者多。因此,老年患者使用丁丙諾啡透皮貼劑時不必因藥動學的原因改變劑量。3呼吸抑制的不良反應發(fā)生類型全球30余年的臨床應用表明,丁丙諾啡對于緩解中度至重度疼痛安全有效。低劑量丁丙諾啡透皮貼劑主要用于慢性疼痛治療,而更高劑量的貼劑常用于癌性疼痛和頑固性疼痛治療,口服或舌下含服制劑主要用于戒毒的維持治療,靜脈和注射制劑主要用于術(shù)后鎮(zhèn)痛治療,貼劑對神經(jīng)病理性疼痛的效果似乎優(yōu)于其他作用于μ受體的阿片類藥物。本文主要涉及丁丙諾啡透皮貼劑用于慢性疼痛治療。丁丙諾啡透皮貼劑可有效改善各類慢性非癌性疼痛。一項關(guān)于丁丙諾啡透皮貼劑用于慢性非癌痛的研究表明,其有良好的有效性和耐受性,可提供骨關(guān)節(jié)痛、下腰痛和其他中度及以上持續(xù)性疼痛癥狀管理有效的背景鎮(zhèn)痛,其不良反應發(fā)生類型與其他阿片類藥物相同,但呼吸抑制有封頂效應而不明顯。由于其治療作用明確、不良反應輕微,1周1次給藥以及可用于老年人及腎功能減退患者等優(yōu)勢,是治療非癌性疼痛的有效治療選擇。一份對于老年人重度疼痛管理的專家共識,對最常用的6種WHO三階梯阿片類藥物(丁丙諾啡、芬太尼、氫嗎啡酮、美沙酮、嗎啡和羥考酮)進行系統(tǒng)回顧,推薦丁丙諾啡作為老年患者治療的一線首選阿片類藥物。一項關(guān)于10和20μg·h-1的丁丙諾啡透皮貼劑用于髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)疼痛的研究表明,丁丙諾啡透皮貼劑有明顯降低骨關(guān)節(jié)痛和腰背痛的作用,其不良反應發(fā)生類型與其他阿片類藥物相同,但呼吸抑制有封頂效應而不明顯。一項對1160例慢性中、重度下腰痛患者使用20μg丁丙諾啡貼劑的研究表明有良好療效和耐受性。意大利一項研究表明,使用該貼劑治療慢性中、重度非癌性疼痛患者,從低劑量開始,最終劑量范圍調(diào)整到17.5,23.4和35μg·h-1,治療1個月內(nèi)達到良好的止痛效果,生活質(zhì)量明顯改善。波蘭的一項研究表明該藥劑量達到35~70μg·h-1,持續(xù)3個月獲得良好止痛效果和耐受性,明顯改善睡眠,且調(diào)整劑量容易。一項丁丙諾啡與芬太尼透皮貼劑長時間用于非癌性疼痛對比研究指出:兩者均能良好控制疼痛,除1/3患者由于二者不良反應或疼痛緩解不夠理想退出研究,其余患者在治療前6個月內(nèi),50%的丁丙諾啡和43%芬太尼鎮(zhèn)痛效果良好,且丁丙諾啡情緒改善比率高于芬太尼組;在治療12個月時78%丁丙諾啡和44%芬太尼需解救藥治療突發(fā)性疼痛。此外,多項研究證實,低劑量丁丙諾啡透皮貼劑除改善慢性非癌痛患者疼痛外,還能提高患者生活質(zhì)量。德國的一項老年慢性非癌性疼痛研究中,2713例老年患者使用丁丙諾啡透皮貼劑7d,VAS疼痛評分降低4分,且患者睡眠質(zhì)量、生活質(zhì)量、社交活動和自力能力明顯提高,90%以上患者順應性、耐受性良好,不良反應發(fā)生率為3%。4丁丙諾啡的安全性由于作用在μ阿片受體,所以丁丙諾啡也具有頭暈、嗜睡、惡心嘔吐、便秘、瘙癢、尿潴留等不良反應。其鎮(zhèn)痛作用和不良反應均呈受體和劑量依賴,即隨著用藥劑量的增高,鎮(zhèn)痛作用增強,不良反應的發(fā)生及嚴重程度也會增加。臨床研究表明,丁丙諾啡透皮貼劑的主要不良反應是惡心嘔吐、便秘等胃腸道不良反應和頭暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應,但低劑量丁丙諾啡貼劑不良反應主要為輕至中度。與其他阿片類藥物一樣,除便秘是終身不耐受不良反應外,其他不良反應均在短期內(nèi)耐受,貼劑的局部應用也可能產(chǎn)生黏貼處瘙癢、紅斑、皮疹等局部反應,98.3%的皮膚局部反應為輕至中度。停止給藥后,丁丙諾啡的血藥濃度緩慢降低(取下敷貼12h后濃度降低50%),一般2d后出現(xiàn)戒斷綜合征,通常較輕,最多可能持續(xù)至2周,可能出現(xiàn)戒斷癥狀的風險低,因此與μ受體完全激動劑如嗎啡相比,其發(fā)生藥物濫用的潛在可能性會減少。對于正在使用高劑量μ受體激動劑者(藥物濫用者),丁丙諾啡可加速戒斷反應,由于丁丙諾啡戒毒時維持劑量約需舌下含服16mg·d-1,因此通過貼劑不可能獲得替代效果,且血藥濃度達穩(wěn)態(tài)需48~72h,無法快速獲得濫用者期望體驗到的“欣快感”,并能夠?qū)褂稍盟幬镆鸬暮粑种啤＿@也是丁丙諾啡常被作為治療成癮藥物的原因。嗎啡成癮性動物研究結(jié)果顯示,在大鼠、狗和恒河猴中進行的研究發(fā)現(xiàn),對于已經(jīng)嗎啡依賴的動物,加用丁丙諾啡可引起戒斷癥狀;單用丁丙諾啡的動物,緩慢減停藥物不會引起戒斷癥狀。這些結(jié)果提示與嗎啡相比,丁丙諾啡潛在的濫用可能性很小。5其他管理方面的使用在美國丁丙諾啡屬于ScheduleIII,與嗎啡、芬