度洛西汀藥理機(jī)制和臨床療效

抑郁癥診斷和治療進(jìn)展及

度洛西汀藥理機(jī)制及臨床療效概述抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展度洛西汀的藥理機(jī)制度洛西汀的臨床研究度洛西汀的藥代動(dòng)力學(xué)抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展1960s1980s1990sTCAsSSRIsSNRIs治療診斷

廣譜作用

選擇作用

多重作用強(qiáng)化治療

情緒癥狀

抑郁/焦慮癥狀

抑郁/焦慮/軀體癥狀HAM-D17

總分157抑郁有效：比基線HAM-D17分值減少50% 或HAMD-17≤15臨床治愈：HAM-D17≤7，癥狀消失HAM-D17

評(píng)分

(可能的最高分=52)NierenbergAA,WrightEC.JClinPsychiatry.1999;60(suppl22):7-11抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展抑郁癥的治療目標(biāo)已經(jīng)從有效提高到臨床治愈無(wú)殘留癥狀的臨床治愈可降低抑郁癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)在獲得臨床治愈的抑郁患者中(采用研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估)

伴殘留癥狀者，其復(fù)發(fā)速度是無(wú)癥狀緩解者的3倍

伴殘留癥狀者，其復(fù)發(fā)比例是無(wú)癥狀緩解者的3倍JuddLL,etal.JAffectDisord1998;50:97-108.殘留癥狀預(yù)示轉(zhuǎn)歸不良，即使抑郁癥狀臨床改善顯著PaykelES,etal.PsycholMed1995;25:1171-1180.在獲得臨床治愈的抑郁癥患者中

(采用研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估)76.025.00102030405060708090100在15個(gè)月內(nèi)復(fù)燃的患者

%有殘留癥狀(n/N=13/17)無(wú)殘留癥狀(n/N=10/40)SSRI類抗抑郁藥治療的效果FawcettJ,BarkinRL.JClinPsychiatry.1997;58(suppl6):32-39O’ReardonJP,AmsterdamJD.PsychiatryAnn.1998;28(11):633-640.有效率臨床治愈率33%62.5%020406080100安慰劑對(duì)照研究顯示：30-45%的患者對(duì)目前的治療沒(méi)有或部分有效...1...僅有1/3患者達(dá)到臨床治愈(HAMD-17≤7)2根據(jù)新的治療目標(biāo)，SSRIs治療的患者僅有33%獲得臨床治愈

軀體癥狀是妨礙獲得臨床治愈的主要障礙之一

抑郁癥的殘留癥狀中，94%是軀體癥狀注：用HAM-D17第13項(xiàng)(軀體癥狀/全身癥狀)來(lái)評(píng)估軀體癥狀A(yù)daptedfromPaykelES,etal.PsycholMed.1995;25(6):1171-1180疼痛性軀體癥狀對(duì)SSRIs治療的反應(yīng)最差A(yù)RTIST=ARandomizedTrialInvestigatingSSRITreatment積極情緒抑郁情緒ARTIST研究顯示：抑郁的情緒障礙和軀體癥狀對(duì)SSRI類抗抑郁藥物的反應(yīng)不同，伴疼痛性軀體癥狀的患者對(duì)治療的反應(yīng)最?。atafrom:GrecoT,etal.JGenInternMed.2004;19(8):813-818疼痛性軀體癥狀在抑郁癥患者中非常多見(jiàn)抑郁不伴疼痛35%抑郁伴疼痛65%

ARTIST研究顯示(n=573)：

69%的抑郁患者伴有軀體癥狀

一項(xiàng)國(guó)際電話調(diào)查

(n=18,980)

43.4%的抑郁患者伴有慢性軀體疼痛

文獻(xiàn)研究

14項(xiàng)研究的薈萃分析顯示疼痛的平均發(fā)病率為65%

美國(guó)電話調(diào)查

(n=5,808)

65.6%的抑郁患者伴有疼痛Adaptedfrom:KellnerR,SheffieldBF.AmJPsychiatry.1973;130(1):102-105.疼痛性軀體癥狀在精神科患者中很常見(jiàn)軀體癥狀精神科患者的發(fā)生比例%疲倦,精力缺乏8540頭痛6448頭暈或虛脫6014部分軀體感覺(jué)虛弱5723肌肉痛,疼痛,風(fēng)濕5327胃痛5120胸痛4614普通患者的發(fā)生比例%新轉(zhuǎn)介的神經(jīng)科門(mén)診患者中

抑郁和疼痛的患病率WilliamsLS,etal.JNNP.2003;74:1587-1589.010203040506070僅有抑郁癥僅有疼痛抑郁癥伴疼痛%有癥狀(N=483)癲癇(24)認(rèn)知功能(20)腦血管(37)行動(dòng)障礙(53)其它(30)有癥狀**(61)頭痛(101)疼痛綜合征(40)神經(jīng)病變/NM*(109)100*NM:神經(jīng)肌肉痛**有癥狀：頭昏，麻木正常人群，完全沒(méi)有抑郁邊緣抑郁輕度抑郁中度抑郁重度抑郁難治性抑郁FavaM,etal.JClinPsychiatry2004;65:521-530

疼痛性軀體癥狀與抑郁的嚴(yán)重程度疼痛的嚴(yán)重程度與抑郁的嚴(yán)重程度成正相關(guān)疼痛性軀體癥狀可預(yù)測(cè)患者的臨床治愈時(shí)間是疼痛(而不是軀體癥狀)的程度，預(yù)示更長(zhǎng)時(shí)間才能獲得治愈1712.30510152025不伴疼痛伴疼痛臨床治愈的中位時(shí)間周KarpJF,etal.JClinPsychiatry.2005;66:591-597.FavaM,etal.JClinPsychiatry2004;65:521-530.改善軀體疼痛，與更高的臨床治愈率相關(guān)臨床治愈的定義為

HAM-D17

總分

7VAS疼痛分?jǐn)?shù)衡量疼痛性軀體癥狀的改善軀體疼痛改善≥50%（n=77）軀體疼痛改善<50%（n=49）臨床治愈的患者%（9周研究）未滿足的需求臨床上需要療效更強(qiáng)的雙重作用藥物以期達(dá)到更高的臨床治愈率快速緩解癥狀有效治療抑郁癥相關(guān)的軀體癥狀(尤其疼痛性軀體癥狀)同時(shí)具有較好的安全性和耐受性小結(jié)隨著抗抑郁診斷和治療的進(jìn)展：

治療目標(biāo)已經(jīng)從有效提高到臨床治愈 抑郁癥診治越來(lái)越關(guān)注抑郁的軀體癥狀(尤其是 疼痛性軀體癥狀) 由于SSRI類藥物的起效時(shí)間、臨床治愈率和對(duì)軀 體癥狀的療效不夠理想，因此藥物的發(fā)展趨向于 療效更強(qiáng)的雙重作用藥物概述抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展度洛西汀的藥理機(jī)制度洛西汀的臨床研究度洛西汀的藥代動(dòng)力學(xué)新型雙遞質(zhì)抗抑郁藥的臨床效益證據(jù)顯示，新型雙遞質(zhì)抗抑郁藥有更強(qiáng)的臨床療效更可能幫助患者獲得臨床治愈起效更快對(duì)抑郁癥伴隨的疼痛性軀體癥狀有效理論上來(lái)說(shuō)：平衡作用機(jī)制的SNRI可能更好地發(fā)揮兩種神經(jīng)遞質(zhì)的協(xié)同作用雙重抑制5HT/NE轉(zhuǎn)運(yùn)體增加臨床治愈的可能性NelsonJC,etal.Biol

Psychiatry2004;55:296-300.TheMADRSwasusedtodefineRemissionandResponse去甲丙咪嗪(n=12)氟西汀(n=14)去甲丙咪嗪+氟西汀(n=13)臨床治愈：減分率≥75%有效：減分率

50-74%部分有效：減分率

25-49%無(wú)效：減分率≤25%5HT/NE參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺(jué)管理

中樞神經(jīng)系統(tǒng)處理著疼痛 信息并通過(guò)下行痛覺(jué)通路 控制疼痛反應(yīng)

5-HT和NE是下行抑制通路 的主要調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)，是 人體內(nèi)源性止痛系統(tǒng)的一 部分因此，疼痛性軀體癥狀在抑郁癥患者中非常多見(jiàn)5HT/NE協(xié)同作用更有效治療糖尿病性神經(jīng)痛MaxMB,etal.NEnglJMed1992;326:1250-1256.7461484101020304050607080患者比百分比阿米替林地昔帕明氟西汀安慰劑中度以上疼痛改善***p<.05vs.placebo度洛西汀，平衡高效的5HT/NE再攝取抑制劑SNRI被阻滯的NE再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體5-HTNE被阻滯的5HT再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體根據(jù)臨床前研究：度洛西汀能平衡地抑制5-HT和NE再攝取度洛西汀與5HT/NT轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力度洛西汀與其它神經(jīng)遞質(zhì)沒(méi)有顯著親和力度洛西汀體外抑制單胺再攝取的能力抑制放射性配體結(jié)合至人單胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體(Ki,nM)BymasterFP,etal.ExpertOpin.Investig.Drugs(2003)12(4)

氯咪帕明化合物西酞普蘭文拉法辛296氟西汀9

度洛西汀NE/5-HT33913840702480240

NE7.50.28820.811.20.8

5-HT30

帕羅西汀40

0.133081361448舍曲林420

0.29度洛西汀平衡地增加5-HT和NE水平(動(dòng)物數(shù)據(jù))五羥色胺時(shí)間

(小時(shí))-101234%5-HT基線水平0100200度洛西汀

*時(shí)間

(小時(shí))-1012340100200300度洛西汀%NE基線水平*去甲腎上腺素空白對(duì)照度洛西汀

3.125mg/kgpo度洛西汀

6.25mg/kgpo度洛西汀

12.5mg/kgpo300*p<0.013

indosescomparedtobaseline.空白對(duì)照度洛西汀

3.125mg/kgpo度洛西汀

6.25mg/kgpo度洛西汀

12.5mg/kgpo度洛西汀有效作用于臨床前研究中的持續(xù)性疼痛總的舔爪時(shí)間(晚期)IyengarS,etal.JPharmacolExpTher2004;311:576-584.高劑量1101000255075100空白對(duì)照*******125*p<0.05

vs.vehicle度洛西汀文拉法辛米那普侖藥物(mg/kg)%ofvehiclecontrol疼痛行為減少Administeredintraperitoneally,30min.

N=6-9度洛西汀的臨床前研究數(shù)據(jù)總結(jié)與5-HT和NE再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力；在體外與DA轉(zhuǎn)運(yùn)體有較弱的親和力1,2度洛西汀與其它神經(jīng)遞質(zhì)位點(diǎn)無(wú)顯著親和力：阿片類、腎上腺素能、組胺能、毒蕈堿、谷氨酸鹽、GABA、Na,K,Ca通道2有效作用于各種臨床前持續(xù)性疼痛模型3Wongetal.Neuropsychopharmacol1993;8:23-33 Bymasteretal.Neuropsychopharmacol2001;25(6):871-880Iyengaretal.JPharmExpTher2004;311:576-584 概述抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展度洛西汀的藥理機(jī)制度洛西汀的臨床研究度洛西汀的藥代動(dòng)力學(xué)度洛西汀的臨床研究日劑量研究

6項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究用以了解度洛西汀40-120mg/d的療效最終選擇了度洛西汀60mg/d作為目標(biāo)劑量療效研究2項(xiàng)獨(dú)立研究證實(shí)了度洛西汀60mg/d的臨床療效安全性研究上述安慰劑對(duì)照研究，研究劑量40-120mg為期一年的開(kāi)放性研究，研究劑量80-120mg/d劑量研究：選擇60mg/d作為目標(biāo)治療劑量Dataonfile,LillyResearchLaboratories度洛西汀40mgQD,60mgQD,80mgQD,120mgQD的臨床治愈

效應(yīng)指數(shù)40mgQD60mgQD80mgQD120mgQDEffectiveSizeforRemissionRate年齡≥18歲的門(mén)診患者符合DSM-IV抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(非精神病性)HAMD17總分≥15*CGI

≥4

將HAM-D17入選分?jǐn)?shù)設(shè)為15分，是為了盡量避免研究者人為抬高基線分?jǐn)?shù)，以確保研究的精確性。但請(qǐng)注意所有患者仍然必須滿足DSM-IV抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)CGI高于4分。療效研究的主要入組標(biāo)準(zhǔn)*療效研究的排除標(biāo)準(zhǔn)有軸I的其它精神障礙研究入選前1年，有焦慮癥史有軸

II障礙，影響研究依從性在本次抑郁發(fā)作期間，經(jīng)兩個(gè)療程正確的抗抑郁治療但無(wú)效者，或難治性抑郁過(guò)去1年中有藥物濫用或依賴史，或入選時(shí)毒品尿檢陽(yáng)性入組前6周內(nèi)開(kāi)始或停止心理治療，或在研究過(guò)程中開(kāi)始心理治療治療第2周開(kāi)始，

度洛西汀即可顯著改善抑郁癥狀BrannanSK,etal.JPsychRes2005;39:161-172.主要療效指標(biāo)：HAM-D17總分ImprovementP≤0.001

vs.安慰劑MMRM2項(xiàng)療效研究的匯總數(shù)據(jù)MeanChangefromBaseline(HAMD17TotalScore)-12-10-8-6-4-200123456789周度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)***************治療第2周開(kāi)始，

度洛西汀即可顯著改善抑郁情緒BrannanSK,etal.JPsychRes2005;39:161-172.度洛西汀對(duì)抑郁情緒的影響(HAM-D17第1項(xiàng))改善趨勢(shì)*P≤0.05

vs.安慰劑MMRM2項(xiàng)療效研究的匯總數(shù)據(jù)度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)-2.0-1.5-1.0-0.50.00123456789周HAM-D17

第1項(xiàng)抑郁情緒的平均變化******治療第1周開(kāi)始

度洛西汀即顯著改善精神性焦慮HirschfeldRMA,etal.,DepressionandAnxiety2005;21:170-177.度洛西汀對(duì)精神性焦慮的療效(HAM-D17第10項(xiàng))改善趨勢(shì)HAMD17

第10項(xiàng)

精神性焦慮的平均變化-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00123456789周度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)*******p≤0.05vs.安慰劑MMRM2項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù)

與安慰劑相比，度洛西汀在治療第一周并不增加患者的精神性焦慮治療第2周開(kāi)始

度洛西汀即顯著改善焦慮因子分AdaptedfromDetkeMJ,etal.JClinPsychiatry.2002;63(4):308-315度洛西汀對(duì)焦慮的療效(HAM-D17第10-13,15,