第六章藥效與化學(xué)結(jié)構(gòu)

MedicinalChemistry&MolecularDesign梁建華博士北京理工大學(xué)生命學(xué)院第六章藥效與化學(xué)結(jié)構(gòu)藥效學(xué)（Pharmacodynamic)特性表現(xiàn)在藥物與相應(yīng)的受體相結(jié)合而產(chǎn)生一定的生理作用?；衔锏乃幮W(xué)包括化合物與受體（或酶）的親和力（affinity）和內(nèi)在活性（intrinsicactivity），這均與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。藥物與受體的互補(bǔ)性藥物與受體要求有互補(bǔ)性(complementarity)。在疏水性、電性、立體性三個(gè)方面與受體的部位相適應(yīng)。該結(jié)構(gòu)部分的空間排布，與受體的結(jié)合程度有相當(dāng)程度的一致性。根據(jù)誘導(dǎo)契合說(shuō)，藥物與受體的互補(bǔ)性將隨著藥物與受體復(fù)合物的形成而增高。藥效團(tuán)藥效團(tuán)（pharmacophore）是一系列具有相同藥理作用機(jī)制的化合物中，所共有的幾個(gè)在空間排布上相似或相同的結(jié)構(gòu)部分或基團(tuán)的總稱。所謂空間排布是指這些結(jié)構(gòu)部分或基團(tuán)之間的距離和空間的角度，這是必須在化合物的三維空間結(jié)構(gòu)（經(jīng)能量?jī)?yōu)化的構(gòu)象）基礎(chǔ)上決定的。取代基對(duì)生物活性的影響1烷基2鹵素3羥基和巰基4醚類和硫醚5酸性基團(tuán)6堿性基團(tuán)7硝基烷基給電子疏水基團(tuán)，化合物引入烷基，可以使分子中電荷密度的分布發(fā)生改變，同時(shí)增大化合物的脂溶性和分子體積。隨著C原子數(shù)目增加，烷基的疏水性及立體大小也增大，但給電子的能力幾乎不變。因此，化合物與受體的作用力，如果是以疏水性結(jié)合或立體相互作用為主，則引入烷基可增強(qiáng)與受體的結(jié)合力2,6-二甲基苯胺的酰胺化合物

的局部麻醉尿嘧啶類對(duì)Walker256FUDR

磷酰酶的抑制烷基的給電子效應(yīng)會(huì)影響到化合物電子的分布，因而影響到解離度，進(jìn)而影響到生物活性。如磺胺嘧啶類解離度：思考題化合物的生活活性主要受電性變化影響時(shí)候，可否通過(guò)用同系物來(lái)提高生物活性？？鹵素鹵素為電負(fù)性大于C的疏水原子（脂肪族化合物中F是親水的），除F以外，鹵素的體積均大于H。鹵素的電負(fù)性隨著原子序數(shù)增大而減少，疏水性隨著原子序數(shù)增大而增大。烷化劑載體的電子

對(duì)生物活性的影響氨基的推電子效應(yīng)使氮芥中的氯更易離去，因此為較強(qiáng)的烷化試劑，氯取代則相反。鹵代苯海拉明的抗組胺作用氯、氟原子對(duì)體內(nèi)代謝有穩(wěn)定性的作用，替代后可增加藥物作用時(shí)間。氟，是藥物改造中經(jīng)常使用的原子，其立體大小與H相近。羥基氧電負(fù)性大于C，取代后會(huì)引起電子分布變化?？梢孕纬蓺滏I，OH既可能是氫鍵的給予體（H），又是氫鍵的接受體（O）。羥基為親水基團(tuán)，引入后增強(qiáng)水溶性，降低疏水性。山莨菪堿（如下）比莨菪堿在C-6多一個(gè)羥基，脂溶性下降，對(duì)中樞的作用減弱。苯丙胺具有中樞興奮作用，βC上引入羥基則脂溶性下降，不能透過(guò)血腦屏障，而具有擬腎上腺素能作用。苯環(huán)上類似，如苯丙胺體內(nèi)先代謝成對(duì)羥基苯丙胺，增加水溶性。巰基巰基只是氫鍵的給予體，不能接受活潑H。巰基可與金屬形成配合物?？ㄍ衅绽膸€基與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶中的鋅離子配位結(jié)合，比相對(duì)應(yīng)的羧基化合物抑制作用提高100倍醚醚相當(dāng)于CH2被O替換了。替換后，幾何形狀變化不大，但電子分布發(fā)生一定的變化。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，而鎮(zhèn)咳作用弱。酚羥基醚化為OCH3為可待因Codeine，鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/7，而鎮(zhèn)咳大大增強(qiáng)。6－OH轉(zhuǎn)化6－OCH3則增強(qiáng)鎮(zhèn)痛硫醚在體內(nèi)可被氧化成亞砜或砜，增加了代謝部分。如抗精神失常硫利噠嗪Thioridazine，其代謝產(chǎn)物美索噠嗪的活性高一倍酸性基團(tuán)包括羧酸和磺酸磺酸易解離而不易轉(zhuǎn)運(yùn)，加入后可起到增加水溶性作用，本身不顯生理作用。引入磺酸基團(tuán)還能降低化合物毒性。如奶油黃和甲基橙，前者有致癌性，后者易從尿中排泄，無(wú)積蓄作用羧基化合物引入羧基，生物活性一般下降，但可能出現(xiàn)其他類型的生物活性。如苯破壞造血細(xì)胞，而苯甲酸防腐苯酚腐蝕蛋白質(zhì)，而水楊酸解熱消炎藥物改造中，引入羧基少見(jiàn)，會(huì)改變藥物作用機(jī)制，常用酯和酰胺酯，酰胺可能是前藥，但多數(shù)具有自己的生理作用。如甲氯芬酯具有中樞興奮作用，其酸則無(wú)當(dāng)分子中有多個(gè)酰胺（多肽）提高了其結(jié)構(gòu)的特異性，結(jié)構(gòu)略有不同便有不同的生理作用。它既是氫鍵的接受體又是給予體堿性基團(tuán)氨基既是氫鍵的接受體又是給予體氨基是親水基團(tuán)，引入會(huì)增加水溶性伯胺毒性最強(qiáng)，叔胺最弱季胺化合物不易通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞作用，有神經(jīng)阻滯作用，可用于降壓氨基乙?；亲龀汕八幍囊环N方法，也可以降低氨基的毒性。肼也是堿性基團(tuán)硝基硝基為強(qiáng)吸電子基團(tuán)，成為氫鍵接受體。二氫吡啶類鈣拮抗劑如硝本地平藥物的構(gòu)型構(gòu)象對(duì)生物活性的影響藥物的構(gòu)型對(duì)生物活性的影響旋光異構(gòu)體（手性藥物）幾何異構(gòu)體藥物的構(gòu)象對(duì)生物活性的影響藥物與受體的復(fù)合物應(yīng)該具有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，太弱不足以發(fā)揮生理作用，太強(qiáng)則類似不可逆結(jié)合，產(chǎn)生毒性。藥物與受體的結(jié)合必是三個(gè)或以上的結(jié)合點(diǎn)結(jié)合，才能保證一定的穩(wěn)定性。藥物與受體的互補(bǔ)性，除了藥效團(tuán)的幾個(gè)基團(tuán)在理化性質(zhì)，即疏水性、電性、立體性與受體的幾個(gè)結(jié)合部位應(yīng)該互補(bǔ)外，這幾個(gè)基團(tuán)的空間排布，也就是藥物的構(gòu)象也應(yīng)該與受體互補(bǔ)。藥物的構(gòu)型對(duì)生物活性的影響旋光異構(gòu)體（手性藥物）幾何異構(gòu)體藥物的構(gòu)象對(duì)生物活性的影響構(gòu)型（configuration)是指化合物分子中特定立體異構(gòu)體特征原子的排列。旋光異構(gòu)體用RS表示絕對(duì)構(gòu)型幾何異構(gòu)體用EZ表示化合物由于構(gòu)型不同，其生理作用可能有下列四種情況：一種異構(gòu)體有效而另一種無(wú)效異構(gòu)體顯示不同的生理作用異構(gòu)體生理作用相同，但強(qiáng)度不同異構(gòu)體生理作用相同，強(qiáng)度也相同藥物的構(gòu)型對(duì)生物活性的影響旋光異構(gòu)體（手性藥物）幾何異構(gòu)體藥物的構(gòu)象對(duì)生物活性的影響組成DNA和蛋白質(zhì)的糖類和氨基酸均具有構(gòu)型的特異性，因此生物大分子本身是具有立體特異性的。藥物與大分子相互作用產(chǎn)生的生理作用，受化學(xué)結(jié)構(gòu)的構(gòu)型影響是顯而易見(jiàn)的。作用與神經(jīng)系統(tǒng)的藥物中，氯胺酮S-異構(gòu)體有麻醉作用，而R-異構(gòu)體則產(chǎn)生興奮和精神紊亂。R-(-)-1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥為GABA受體的拮抗劑，可抑制癲癇的發(fā)作，而S-異構(gòu)體則可誘導(dǎo)發(fā)作。舒必利R-異構(gòu)體的多巴胺受體拮抗作用比S-異構(gòu)體強(qiáng)得多。左啡諾可與阿片受體特異性的結(jié)合而為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，其異構(gòu)體則無(wú)此作用。生理作用不同或相反，必須分離，以手性藥物上市；生理作用強(qiáng)弱不同或一個(gè)無(wú)效，以外消旋體上市的藥物可以以手性藥物作為新藥上市。抗炎藥的作用機(jī)制是抑制環(huán)氧合酶，阻斷由花生四烯酸轉(zhuǎn)變成前列腺素。體外實(shí)驗(yàn)表明布洛芬和非諾布芬的S-異構(gòu)體對(duì)環(huán)氧合酶要比R-異構(gòu)體強(qiáng)很多。然而