工藝驗(yàn)證與GMP認(rèn)證

工藝驗(yàn)證與GMP認(rèn)證姚日生教育部高等學(xué)校制藥工程教學(xué)指導(dǎo)分委員會委員（2001至2005年）教育部高等學(xué)校制藥工程教學(xué)指導(dǎo)分委員會委員（2006至2012年）教育部高等學(xué)校藥學(xué)類專業(yè)教學(xué)指導(dǎo)委員會委員（2013至2017年）中國化工學(xué)會精細(xì)化工專業(yè)委員會委員安徽省藥學(xué)會制藥工程專業(yè)委員會主任委員安徽省教學(xué)名師獎（2013年）《藥用高分子材料》“十一五”國家級精品教材獎（2011年）研究方向

（抗骨質(zhì)疏松、抗腫瘤和抗癢癥）藥物分子設(shè)計(jì)與合成

（秸稈）生物質(zhì)煉制

（反應(yīng)精餾耦合、氣固非均相反應(yīng)、高效凍干、等離子場）過程強(qiáng)化技術(shù)與設(shè)備

制藥工程專業(yè)建設(shè)與工程類課程教學(xué)目前在研項(xiàng)目

國家“863”計(jì)劃

安徽省十二五重大專項(xiàng)

制藥工程專業(yè)國家級卓越工程師教育培養(yǎng)計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)師設(shè)備/過程設(shè)計(jì)師產(chǎn)品/過程支持或操作工程師企業(yè)工程師或管理人員研究員與開發(fā)人員制藥工程師1.1工程的歷史和制藥工程的發(fā)展工程人類改造自然的手段、過程與系統(tǒng)集成。工程在中國古代主要指土木建造。Engineering在西方最初意為古羅馬軍團(tuán)使用的“撞城錘”，后泛指軍事設(shè)施以及民用建造活動?！肮こ獭币辉~在古代主要是指稱運(yùn)用技藝或技能進(jìn)行土木建造活動。到18世紀(jì)末，因工程與自然科學(xué)的結(jié)合，工程活動由原來的技藝傳統(tǒng)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌茖W(xué)理論指導(dǎo)的技術(shù)應(yīng)用。到20世紀(jì)初，形成了將數(shù)學(xué)和力學(xué)等理論結(jié)合起來應(yīng)用于工程實(shí)踐的比較成熟的現(xiàn)代工程。1.制藥工程技術(shù)-工程的基礎(chǔ)和元素它是通過對客觀事物運(yùn)動機(jī)理的理解和經(jīng)過巧妙構(gòu)思的再加工而獲得新的“工具性”（條件）手段，并由此創(chuàng)造財(cái)富?？茖W(xué)-認(rèn)識自然的構(gòu)成、本質(zhì)和運(yùn)動規(guī)律的知識。工程科學(xué)-工程技術(shù)的直接理論基礎(chǔ)，活動主體-工程科學(xué)家。工程技術(shù)-在工程原理的指導(dǎo)下運(yùn)用技術(shù)或技能進(jìn)行具體的工程建造活動，不直接進(jìn)行工程基本理論創(chuàng)新，活動主體-工程師。1.1工程的歷史和制藥工程的發(fā)展1.1工程的歷史和制藥工程的發(fā)展

1938年1941年1962年1990年代合肥曹光明中藥工程學(xué)

制藥工程及其歷史與化學(xué)工程密切相關(guān)，也是化學(xué)工程的一部分。工程的歷史是直接生產(chǎn)力的歷史。1.1工程的歷史和制藥工程的發(fā)展

1675年1747年1888年1997年合肥工大制藥工程本科教育開啟

二戰(zhàn)，在碳四餾分的分離和丁苯膠的乳液聚合、粗柴油的流態(tài)化催化裂化、青霉素規(guī)模化生產(chǎn)以及曼哈頓原子彈工程計(jì)劃的研發(fā)過程中。1950年代，原上?；W(xué)院設(shè)立了化學(xué)制藥專業(yè)，原沈陽藥學(xué)院設(shè)立了抗生素專業(yè)。1.1工程的歷史和制藥工程的發(fā)展

1995年1998年1998年1990年代，制藥面臨新藥研發(fā)成本、藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制等難題，需要將效率和質(zhì)量有機(jī)結(jié)合的新型制藥工程人才。傳統(tǒng)藥學(xué)、化學(xué)工程以及管理專業(yè)分別培養(yǎng)的人才是難以勝任的。到2011年我國有63所高校設(shè)有制藥工程專業(yè)碩士學(xué)位教育、當(dāng)年招生數(shù)3174人。

藥品[pharmaceuticalproduct，《藥品管理法》第一百零二條的定義]用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法、用量的物質(zhì)。

包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。

活性藥物組分[activepharmaceuticalingredient，API]藥品中具有藥理活性的一種原料藥（組分）。

中藥

以中醫(yī)學(xué)理論體系的思想表述其性能、功效和應(yīng)用規(guī)律的藥物。

在中醫(yī)理論指導(dǎo)下并依據(jù)中藥的“四氣五味”、“升降浮沉”、“功效”、“歸經(jīng)”以及“君臣左使”等原則，利用天然藥物進(jìn)行配伍、組方而成的復(fù)方藥或單味藥材等。10種標(biāo)準(zhǔn)納入美國藥典，丹參藥材及粉末2個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已被《美國藥典》正式采納；中國藥典委向美國提供的99個(gè)中藥品種正在接受美國藥典委的復(fù)核與審定；穿心蓮、積雪草、肉桂、青篙、靈芝收入美國膳食補(bǔ)充劑法典。

1.2藥品、藥品制造與制藥工程藥物制劑[pharmaceutics]為使用醫(yī)療用藥需要，將原料藥制成各種便于給藥的“形態(tài)”，簡稱制劑。

1.2藥品、藥品制造與制藥工程藥物[drug,學(xué)術(shù)界的定義]一類能改變?nèi)梭w局部或全身的某些生理功能而常用于保健、預(yù)防、診斷、治療疾病的生物活性物質(zhì)，其中也包括一些處理或防止環(huán)境、用具污染的物質(zhì)，如消毒劑、滅菌劑等。

藥物可來源于天然的動物、植物、礦物，也可用人工方法通過生物發(fā)酵提取或化學(xué)合成制得。Drug藥品制造（PharmaceuticalManufacturing）將原料經(jīng)化學(xué)或物理加工成為新結(jié)構(gòu)、新組成和/或新形態(tài)的產(chǎn)品和過程。這種制造僅允許在取得相應(yīng)類別GMP證書的企業(yè)內(nèi)進(jìn)行。按照產(chǎn)品類型分為原料藥制造、藥劑制造、生物和生化制品制造以及醫(yī)學(xué)診斷試劑和醫(yī)用材料制造；其中，血和血漿等血液制品的生產(chǎn)不屬于原料藥制造，系生物、生化制品制造；按照制藥的方法分為化學(xué)制藥、生物制藥、中藥制藥。藥物制劑需要借助傳遞過程工程技術(shù)、材料成型工程技術(shù)以及潔凈工程技術(shù)等共同構(gòu)成的制藥工程技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。

1.2藥品、藥品制造與制藥工程

1.2藥品、藥品制造與制藥工程藥品的制造過程通常包括（化學(xué)的和/或生物的）反應(yīng)或/和分離、加熱、冷卻、混合、溶解以及顆粒的大小與形狀的形成與改變等步驟（工序），就像其他流程工業(yè)生產(chǎn)過程一樣，藥物的生產(chǎn)過程也需要有相應(yīng)的設(shè)備，并通過一定的條件（工藝、物流器件、裝備與廠房）將過程與設(shè)備連接在一起。其過程以及為其提供保障的（HVAC）和水系統(tǒng)等都必須符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求。GMP要求制藥企業(yè)，采用潔凈技術(shù)消除污染，采取嚴(yán)格的人流物流和其他技術(shù)措施消除混藥以及差錯，采用精細(xì)成型加工技術(shù)和在線監(jiān)控技術(shù)保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定和均一。［具有特殊性］

1.2藥品、藥品制造與制藥工程制藥工程運(yùn)用藥學(xué)理論和化學(xué)工程與生物工程原理等，研發(fā)制藥技術(shù)和設(shè)備，指導(dǎo)藥品生產(chǎn)所需系統(tǒng)和設(shè)施的設(shè)計(jì)與建設(shè)，實(shí)施制藥技術(shù)與過程管理，進(jìn)行藥品生產(chǎn)。制藥工程學(xué)科是藥學(xué)、化學(xué)、化學(xué)工程與技術(shù)和生物工程為主并相互交叉的新型學(xué)科。利用相關(guān)自然學(xué)科的研究成果和本學(xué)科專業(yè)領(lǐng)域的工程技術(shù)基礎(chǔ)及原理研究并揭示制藥過程的基本規(guī)律，為制藥工業(yè)技術(shù)的開發(fā)實(shí)施與藥品的生產(chǎn)提供理論和技術(shù)支撐。（在一定程度上是）特殊的化學(xué)工程？應(yīng)用藥學(xué)？

空氣凈化系統(tǒng)流程（圖）空氣凈化系統(tǒng)的流程圖1、新回風(fēng)混合段；2、初效過濾段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、風(fēng)機(jī)段；6、加熱段；7、加濕段；8、消音段；9、中間消毒段；10、中效過濾段；11、送風(fēng)段；12、高效過濾段過濾稀釋凈化1潔凈空氣排風(fēng)凈化2反滲透純水設(shè)備注射用蒸餾水設(shè)備飲用水軟化水蒸餾水至車間用水點(diǎn)來自城市供水管網(wǎng)

制水系統(tǒng)（與設(shè)備）CompanyLogo生產(chǎn)過程裝備與設(shè)施生產(chǎn)過程工程與技術(shù)

工程設(shè)計(jì)（圖紙等）科學(xué)與工程技術(shù)研究

學(xué)科、專業(yè)與知識制藥工程的體現(xiàn)形式制藥工程是研究批量與規(guī)模化制造藥物以及改變藥物的物理、力學(xué)和生物性質(zhì)的工程技術(shù)學(xué)科，是典型的過程工程。

1.2藥品、藥品制造與制藥工程制藥產(chǎn)業(yè)需要制藥過程和產(chǎn)品雙向定位的專業(yè)技術(shù)人才。

具有多種能力，掌握最新技術(shù)和交叉學(xué)科的知識，了解密集工業(yè)信息，熟悉全球和本國政策法規(guī)。

能夠利用所學(xué)專業(yè)知識和掌握的技能去分析解決藥物生產(chǎn)及技術(shù)開發(fā)過程的實(shí)際問題，能有效地優(yōu)化藥物的開發(fā)和制造過程，為社會提供質(zhì)量可靠的藥品。

在不違反法律并堅(jiān)守從業(yè)基本道德的前提下為企業(yè)創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)效益。大多數(shù)人認(rèn)為制藥工藝驗(yàn)證是美國人“發(fā)明的”-此項(xiàng)藥品質(zhì)量技術(shù)管控是US的FDA的TheodoreE.Byers和BernardT.Loftus提出的。

Thetruthis

thatmanyofourfundamentalconceptsof

pharmaceuticalprocessvalidationcametousfrom“ValidationofManufacturing

Processes,”

FourthEuropeanSeminaronQualityControl,September25,

1980,Geneva,Switzerland,andValidationinPractice,editedbyH.Sucker,

WissenschaftlicheVerlagsegesellschaft,GmbH,Stuttgard,Germany,1983.2.工藝驗(yàn)證三個(gè)關(guān)聯(lián)詞Qualification確認(rèn)-針對設(shè)施、儀器和設(shè)備、原料和產(chǎn)品等，注重“做的結(jié)果”，保證“做的東西正確”。Validation驗(yàn)證-針對方法，注重“過程”，保證“做得正確”。Certification認(rèn)證-依法認(rèn)可制度。藥品GMP認(rèn)證-國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）和藥品品種實(shí)施GMP監(jiān)督檢查并取得認(rèn)可的一種制度，是國際藥品貿(mào)易和藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容，也是確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性和有效性的一種科學(xué)的先進(jìn)的管理手段。法定認(rèn)證機(jī)構(gòu)-中國藥品認(rèn)證委員會（chinacertificationcommitteefordrugs,縮寫為cccd）比如你要找一個(gè)（男/女）朋友：

首先必須是一個(gè)（男/女）的，你進(jìn)行qualification（合格，限制）然后她必須合乎你的要求：帥氣/漂亮，能干大度/賢惠，你要進(jìn)行Verification（確認(rèn)）,主要是看看是否帥氣/漂亮，能干大度/賢惠。最后還要看是不是適合你：這時(shí)要進(jìn)行validation（驗(yàn)證）。

原輔料可以利用化學(xué)合成、發(fā)酵、酶促反應(yīng)合成、重組DNA、從天然產(chǎn)物中提取或這些方法組合的工藝技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)。間歇生產(chǎn)工藝提供的原料是可追溯的，連續(xù)過程可能在連續(xù)反應(yīng)器中進(jìn)行，對其唯一性識別或可追溯是不可行的。在經(jīng)濟(jì)上，對許多新的藥物活性成分的生產(chǎn)，連續(xù)操作是不合適的而普遍采用間歇生產(chǎn)工藝；大多數(shù)藥物用相同的輔料加工，且用量比活性成分高得多，因此，輔料生產(chǎn)工藝常常涉及連續(xù)過程。

1.1原輔料生產(chǎn)工藝驗(yàn)證原輔料生產(chǎn)工藝驗(yàn)證-ProcessValidationof

PharmaceuticalIngredients原料藥-Bulkdrug

藥劑的生產(chǎn)，在所有步驟（單元操作）都在工藝驗(yàn)證范圍內(nèi)。例如，清洗、稱重、量取、混合、混配、包裝和貼簽。原料藥的生產(chǎn)，納入工藝驗(yàn)證的是一些關(guān)鍵步驟（單元操作）。但關(guān)鍵步驟并不是僅限于最后一步，能夠包括引入主要分子結(jié)構(gòu)元素、導(dǎo)致主要化學(xué)轉(zhuǎn)化，以及引入重大雜質(zhì)或除去重要雜質(zhì)的步驟。為了達(dá)到驗(yàn)證的目的，制造商應(yīng)該確定、管控和監(jiān)控影響活性成分（API）重要質(zhì)量指標(biāo)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。與質(zhì)量不相關(guān)的工藝參數(shù)，比如，控制使能耗或設(shè)備使用最低的變量是不必包括在工藝驗(yàn)證中的。確定關(guān)鍵工藝參數(shù)的途徑涉及制訂“關(guān)鍵步驟的分析”。在為了確定那些可以影響整個(gè)工藝特性的關(guān)鍵過程變量的工藝確認(rèn)階段，制造商面臨單元操作（反應(yīng)步驟、結(jié)晶和沉淀分離）的挑戰(zhàn)。Figure1WorkinginparallelAPI生產(chǎn)初始配方研發(fā)API藥品藥物發(fā)現(xiàn)分析方法研發(fā)化學(xué)工藝研發(fā)配方研發(fā)新藥注冊申請臨床API生產(chǎn)臨床藥品生產(chǎn)分析方法驗(yàn)證化學(xué)工藝持續(xù)研發(fā)混配工藝研發(fā)工藝驗(yàn)證新藥申請與許可前審查藥品生產(chǎn)化學(xué)工藝研究可單用分析方法作為API和藥品之間的重要技術(shù)橋梁。從開發(fā)、臨床研究、工藝研發(fā)和工藝驗(yàn)證到生產(chǎn)各階段。工藝驗(yàn)證應(yīng)證實(shí)每個(gè)API雜質(zhì)情況在限定的范圍內(nèi)，在工藝開發(fā)或用于臨床和毒理研究的批量生產(chǎn)期間確定的雜質(zhì)情況是可比較的或比歷史的數(shù)據(jù)更好。

A.雜質(zhì)FDA指南對藥用物質(zhì)的雜質(zhì)要求單雜不超過0.1%并應(yīng)該是用一個(gè)可驗(yàn)證的分析方法充分地表征和定量。USP允許在藥物活性成分中存在不超過2%的一般無毒性雜質(zhì)。雜質(zhì)包括：殘留原料、中間體、試劑、副產(chǎn)、降解產(chǎn)物、催化劑、重金屬

、電解質(zhì)、助濾劑和殘留溶劑等對APIs成功的驗(yàn)證項(xiàng)目的目標(biāo)之一是雜質(zhì)情況控制維護(hù)以及保證污染物和雜質(zhì)量盡可能的小。為了實(shí)現(xiàn)可追溯，對生產(chǎn)的每一批API都應(yīng)該在批結(jié)束的報(bào)告中列出以下信息：

批號和量

Batchidentityandsize生產(chǎn)日期

Dateofmanufacture生產(chǎn)地點(diǎn)

Siteofmanufacture生產(chǎn)工藝說明

Specificsofthemanufacturingprocess雜質(zhì)含量（單和總雜）Impuritycontent(individualandtotal)所用分析方法參考

Referencetoanalyticalproceduresused

批處理

DispositionofthebatchB.API

目前，APIs的絕大多數(shù)是有機(jī)的、碳基

、化學(xué)治療劑，通過化學(xué)合成或發(fā)酵技術(shù)制備，或經(jīng)由天然產(chǎn)物分離。90%以上的活性藥物是固體，其多數(shù)是白色和晶體，并具有精確的熔點(diǎn)或范圍。其余室溫下是液體，還有少量的是醫(yī)學(xué)氣體。APIs的分子量范圍100~1000，傾向于300左右；熔點(diǎn)在100~300°C。ActivePharmaceuticalIngredientB.API

APIs本質(zhì)上屬于下面四類化學(xué)品之一:1.弱酸及其鹽（磺胺醋酰鈉、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、水楊酸鎂，等）約占30%2.弱堿及其鹽（鹽酸奧昔布寧、硫酸苯乙肼、磷酸氯喹、氫溴酸東莨菪堿、枸櫞酸它莫西芬，等）約占45%3.有機(jī)非電解質(zhì)（中性分子：水合三氯乙醛、氫化可的松、睪酮、甘露醇，等）約占15%4.四元化合物（取代銨鹽、氯化乙酰甲膽堿、溴美噴酯、及碘依可酯，等）約占10%FDA原則

“Youarewhatyouclaimyouare”

同食品、藥品和化妝品一樣適用于APIs。比如，葡萄糖：

它被用作為烘焙食品的甜味劑時(shí)，它是食品原料（成分）并符合食品的要求。它用作為片劑、膠囊或液體制劑的甜味劑或稀釋劑的時(shí)候，它是一個(gè)輔料。它用于無菌葡萄糖注射劑的時(shí)候，它是活性藥物成分，而一個(gè)API就必須通過內(nèi)毒素和5-羥甲基呋喃含量的檢測和測試。藥用輔料（非活性成分）-不同于藥物活性物質(zhì)的或（經(jīng)過安全評價(jià)的）藥品的物質(zhì)，其在藥物劑型中具有以下功能：

（１）輔助藥品加工(例如，粘結(jié)劑、

崩解劑、潤滑劑、懸浮劑,助濾劑)（２）保護(hù)、支撐，或提高穩(wěn)定性、生物利用度或病人的順應(yīng)性(如,螯合劑,表面活性劑,甜味劑)（３）幫助產(chǎn)品的識別(如，色素,香料,成膜物)（４）提高藥物在存儲或使用期間的整體安全性和有效性的其他功能（如，惰性氣體、防腐劑、避光劑）。

與APIs一樣，藥用輔料也是通過化學(xué)合成、發(fā)酵、從天然產(chǎn)物中提取等工藝生產(chǎn)的。在粘土、纖維素、淀粉和天然膠類藥用輔料的生產(chǎn)中通常的純化工序可以不用。另外，在加工期間的某些輔料物理化學(xué)變化是不罕見的。

與APIs不一樣,許多輔料具有復(fù)雜的化學(xué)和物理結(jié)構(gòu)難以用現(xiàn)代分析和色譜方法檢測的。

估計(jì)目前有超過1000種藥用輔料在全球使用。InternationalPharmaceuticalExcipientCouncil.藥用輔料的GMP規(guī)則.與

APIs的GMP相關(guān)的基本信息包含在有關(guān)技術(shù)規(guī)范文件中：

EuropeanChemicalIndustryCouncil/EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesAssociation.GMPGuide(Aug.1996).FDA’smanufacturing,processing,orholdingAPIsdraftguidance(March1998).ThePharmaceuticalInspectionConvention.APIguide(revisedApril1998).InternationalConferenceonHarmonisation.GMPGuideforAPIs(Nov.2000).WorldHealthOrganization(WHO).GMPguideforAPIs(July2001,alsoreflectsICHguidancedocumentation).ICH.GuidanceforIndustry:Q1BPhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts(Nov.1996).FDA.GuidanceforIndustry,ANDAs:ImpuritiesinDrugSubstances(June1998).FDA.GuidanceforIndustry,BACPACI:IntermediatesinDrugSubstanceSynthesis(Feb.2001).SFDA.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010修訂版，2011-01頒布）SFDA.《藥品注冊管理辦法》（修訂稿2014-07，）

上述指南文件的確沒有cGMPs那樣重要和正式，但是它們確反映監(jiān)管當(dāng)局的最佳考量。ICH的指南文件涵蓋下列基本要點(diǎn)：（1）概況(包括指導(dǎo)對象和指導(dǎo)范圍)、質(zhì)量管理(內(nèi)部審核和檢查)、人員(資質(zhì),衛(wèi)生和咨詢)，建筑和設(shè)施(設(shè)計(jì),構(gòu)造,用水,容器,照明,污水和衛(wèi)生環(huán)境)。（2）工藝設(shè)備(設(shè)計(jì),構(gòu)造,維修,清潔,校準(zhǔn)和計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng))。（3）文件和記錄(體系,規(guī)范,原料,中間體,標(biāo)簽,包裝材料,產(chǎn)品和批記錄,實(shí)驗(yàn)室管理記錄,批生產(chǎn)記錄審核）。（4）材料管理(接收,檢疫,取樣,檢測,存儲和再審核)。（5）生產(chǎn)和過程控制（操作單元,時(shí)間期限,過程取樣,中間體或原料藥的調(diào)配,污染控制）。（6）包裝和原料藥以及中間體的鑒定。ICH的指南文件涵蓋下列基本要點(diǎn)（續(xù)）(7)儲存和配送(倉庫和運(yùn)輸)(8)實(shí)驗(yàn)室管理(中間體和原料藥的測試,分析方法驗(yàn)證,分析證書,原料藥使用期限內(nèi)穩(wěn)定性檢測,留樣)(9)驗(yàn)證(政策,文件,資質(zhì),驗(yàn)證方法,定期檢查驗(yàn)證系統(tǒng),衛(wèi)生檢查和分析方法驗(yàn)證)(10)變更控制(11)投訴與反饋(12)合同制造商和實(shí)驗(yàn)室(13)代理商、經(jīng)銷商、再包裝和貼簽的廠家(14)涉及細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵的原料藥制造的專門指南(15)用于臨床的API(質(zhì)量,儀器,設(shè)備,原料控制,生產(chǎn),

驗(yàn)證,變更控制,實(shí)驗(yàn)室管理和文件管理)

大多數(shù)合成化學(xué)反應(yīng)所及工藝過程簡化如圖2所示。

工藝驗(yàn)證取決于最終活性藥物部分或API(A)、最終中間體(B和C)以及生產(chǎn)B的關(guān)鍵中間體(D和E)和生產(chǎn)C的關(guān)鍵中間體(F和G)。

最終產(chǎn)品A和最終中間體(B和C)的特性和純度等都應(yīng)該是主要經(jīng)過過程試驗(yàn)的，而關(guān)鍵中間體(D,E,F,和G)所經(jīng)歷的過程試驗(yàn)的密集度要小一些。

DEGFBCA關(guān)鍵中間體CatalystCatalystCatalyst最終中間體API圖2API工藝驗(yàn)證路徑

如果生產(chǎn)鏈上較前的中間體來源于相同的工廠車間，則不必嚴(yán)格遵循與關(guān)鍵中間體、最終中間體、最終活性物質(zhì)同樣的化學(xué)、生物和微生物標(biāo)準(zhǔn)。但是，所在車間的產(chǎn)品原料（無論它是否為cGMP標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證的產(chǎn)品），都應(yīng)該符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)方法和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。在任何情況下，工作的重點(diǎn)都在質(zhì)量控制和質(zhì)量保證上，以確保能持續(xù)提供符合外包公司質(zhì)量要求的產(chǎn)品。

更高的中間體標(biāo)準(zhǔn)會受到原料藥的制造商和供應(yīng)商的歡迎。Figure3APIprocess.(PharmEng13(4),1993.)反應(yīng)沉淀離心/過濾干燥粉碎/過篩混配標(biāo)貼包裝預(yù)混混合器組分稱重有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑添加成分至倉庫有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑圖3是為只有單步反應(yīng)步驟的化學(xué)合成工藝框圖Figure4TypicalfermentationAPIprocess.(PharmEng13(4),1993.)發(fā)酵凝膠分離溶劑萃取bulkpreparation組分稱重有機(jī)溶劑或水有機(jī)溶劑至倉庫滅菌滅活產(chǎn)品提取產(chǎn)品純化有機(jī)溶劑終產(chǎn)品純化保護(hù)圖4是一個(gè)典型的單一生產(chǎn)發(fā)酵工藝框圖。兩個(gè)流程圖包括相同數(shù)量的操作單元，并且都是從原料稱重開始。兩圖之間的本質(zhì)區(qū)別在于，在發(fā)酵過程中設(shè)有滅菌，滅活和保護(hù)單元設(shè)置。

應(yīng)當(dāng)檢測和優(yōu)化重要的操作步驟是涉及到可提高原料藥產(chǎn)率和降低副產(chǎn)物的反應(yīng)和發(fā)酵步驟。對于那些（如藥物劑型生產(chǎn)的）終端用戶尤其重要的其他關(guān)鍵步驟包括沉淀或結(jié)晶、研磨、定形、純化操作。這些操作可能會影響藥劑的物理性質(zhì)（顆粒大小和形狀，粉末的流動性，混合均勻度，和可壓縮性）。理論上，工廠的每一項(xiàng)操作都應(yīng)在“cGMP罩”下進(jìn)行，這樣才符合驗(yàn)證文件要求。這不僅包括最終產(chǎn)物，也包括了生產(chǎn)中的最終中間體、用于合成最終中間體的關(guān)鍵中間體以及購買的的起始原料和其下步中間體。在多步反應(yīng)和生產(chǎn)過程中，控制尺度和驗(yàn)證文件要求越靠近最終產(chǎn)物（如最終中間體和最終產(chǎn)物）的應(yīng)當(dāng)更加嚴(yán)格（如增加測試和更嚴(yán)的規(guī)定）。

如果關(guān)鍵或最終中間體來源于其他公司，必須有有關(guān)的分析證書（CofA），加上質(zhì)保人員的全面檢測。

特別重要的反應(yīng)步驟，需通過對過程變量的分析和它們各自測得的相應(yīng)分析結(jié)果來評價(jià)。最佳反應(yīng)條件通常出自實(shí)驗(yàn)室（放大X1）和中試車間（放大X10）。Table

反應(yīng)步驟需評價(jià)的重要參數(shù)

參數(shù)

結(jié)果

溫度

產(chǎn)率和純度時(shí)間

產(chǎn)率和純度氧壓

產(chǎn)率和純度

CO2

壓

產(chǎn)率和純度溶劑

產(chǎn)率和純度催化劑（類型、量、純度）

產(chǎn)率和純度攪拌器（類型、速度）

顆粒大小和分布配料比

顆粒形狀和立體定向試劑純度

催化效果投料順序和速度

產(chǎn)率、純度、形狀

若要研制出良好的藥物劑型，必須了解原料藥的物化性質(zhì)，以選擇做好的藥用輔料（賦形劑）。

表3：原料藥的藥典中的檢測和標(biāo)準(zhǔn)宏觀外觀，包括色澤，氣味，味道紅外