制藥巨頭諾和諾德發(fā)展史

諾和諾德是一家丹麥的百年生物制藥企業(yè)，也是全球最大的胰島素供應(yīng)商，2018年員工總數(shù)4.3萬(wàn)名，銷售額約172億美元，在全球制藥巨頭排名中，位居前20。諾和諾德因胰島素而生，也因胰島素而發(fā)展壯大，在近100年的時(shí)間里，諾和諾德把胰島素做到極致。諾和諾德的發(fā)展歷程非常具有傳奇色彩，研究諾和諾德的發(fā)展史，可以為我國(guó)制藥企業(yè)發(fā)展、產(chǎn)品布局提供參考，讓我們的在實(shí)際工作中少走不必要的彎路。筆者在此總結(jié)諾和諾德的發(fā)家歷程以供廣大同仁學(xué)習(xí)和交流，大部分信息是基于參考文獻(xiàn)，如存在理解錯(cuò)誤，敬請(qǐng)包涵，如有疑問(wèn)歡迎聯(lián)系Voyager88。版權(quán)所有，其它任何媒體在未經(jīng)授權(quán)的情況下不得轉(zhuǎn)載、摘取文章的內(nèi)容，侵權(quán)必究。故事從胰島素的發(fā)現(xiàn)說(shuō)起1921年，加拿大多倫多大學(xué)的兩位研究人員Frederickbanting和CharlesBest從搗碎的胰島細(xì)胞中提取到胰島素，對(duì)于這一人類醫(yī)學(xué)史上的重要里程碑，業(yè)界給予了極大個(gè)關(guān)注。1922年，哥本哈根大學(xué)生理學(xué)教授AugustKrogh因獲得1920年的諾貝爾獎(jiǎng)，而被耶魯大學(xué)邀請(qǐng)到美國(guó)做學(xué)術(shù)訪問(wèn)。在美國(guó)期間，Krogh夫婦他接觸到很多關(guān)于多倫多大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了胰島素和使用胰島素治療糖尿病的相關(guān)報(bào)道。Krogh的夫人MarieKrogh是一名醫(yī)生，同時(shí)也是一名糖尿病患者，對(duì)于這一項(xiàng)驚人的發(fā)現(xiàn)，夫婦倆產(chǎn)生了莫大的興趣，于是Krogh給多倫多大學(xué)寫(xiě)信，拿回了胰島素的北歐生產(chǎn)授權(quán)。InsulinLeo（來(lái)源：諾和諾德）回國(guó)之后，AugustKrogh夫婦寫(xiě)信邀請(qǐng)回HansChristianHagedorn博士，并一道創(chuàng)辦了Nordisk實(shí)驗(yàn)室，在LeoPharma老板AugustKongsted的資助下，他們的公司成立了。1923年底，Nordisk實(shí)驗(yàn)室從牛胰腺中首次提取到少量胰島素，于是首支胰島素在斯堪的納維亞半島問(wèn)世了。作為投資回報(bào)之一，Kongsted要求新產(chǎn)品加入其公司的元素，最終該產(chǎn)品被命名為InsulinLeo。為了實(shí)現(xiàn)批量生產(chǎn)，他們聘請(qǐng)了工程師HaraldPedersen，負(fù)責(zé)生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)和制造，隨后，HaraldPedersen的兄弟ThorvaldPedersen也被聘請(qǐng)到了公司，負(fù)責(zé)化學(xué)工藝和質(zhì)量分析。但是沒(méi)過(guò)多久，Pedersen兄弟就離開(kāi)了公司，決定自己生產(chǎn)胰島素，他們很快就創(chuàng)建了自己的生產(chǎn)設(shè)施，并在1925年推出了首個(gè)產(chǎn)品InsulinNovo。由于當(dāng)時(shí)Pedersen兄弟還沒(méi)有銷售能力，他們又試圖尋求Nordisk的幫助，希望把自己的成果賣(mài)給老東家，但是談判失敗，于是兄弟倆不得不成立自己的公司，并命名為NovoTherapeutisk。同源的“冤家”P(pán)edersen兄弟帶走了的技術(shù)并自己搞公司，這對(duì)任何東家而言可能都可能有些不忿，而Novo找Nordisk合作遭到拒絕肯定也是有些不爽，這種不忿和不爽導(dǎo)致了兩家公司長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)的競(jìng)爭(zhēng)。在公司創(chuàng)立之初,Nordisk擁有資源的優(yōu)勢(shì)，發(fā)展更為迅速O1926年,Nordisk公司建立了第一個(gè)胰島素基金會(huì)，1932年，又成立了旗下第一個(gè)醫(yī)院。Nov。雖然起步稍晚，但經(jīng)營(yíng)較為出色。早在1926年，Novo公司生產(chǎn)的提取胰島素就被出口到斯堪的納維亞半島的其它國(guó)家，到1936年時(shí)，該公司的胰島素銷售市場(chǎng)已經(jīng)拓展到全球40多個(gè)國(guó)家，1938年，Novo也建立了自己的糖尿病醫(yī)院，首個(gè)基金會(huì)于1951年成立。30年代初期，人們意識(shí)到天然胰島素都作用時(shí)間太短，這大大限制了胰島素的應(yīng)用，于是兩家公司先后把目光聚焦在長(zhǎng)效胰島素的開(kāi)發(fā)上。1935年，Nov。公司推出了含腎上腺素的長(zhǎng)效胰島素，事實(shí)上這種胰島素并不成功，很快就退出了市場(chǎng)。然而就在Novo的腎上腺胰島素受挫后不久，Hagedorn和他的同事發(fā)現(xiàn)添加魚(yú)精蛋白可大幅延長(zhǎng)胰島素的作用時(shí)間，隨后Nordisk就開(kāi)始了精蛋白胰島素的開(kāi)發(fā)。為了不輸給競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，1937年，Novo聘請(qǐng)了KnudHallas-Moller負(fù)責(zé)研發(fā)，后來(lái)Hallas-Moller發(fā)現(xiàn)胰島素在無(wú)輔助物質(zhì)的條件下也能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效，于是Nov。推出了含鋅胰島素。當(dāng)時(shí)的精蛋白胰島素有一個(gè)致命缺點(diǎn)，魚(yú)精蛋白無(wú)法在生產(chǎn)時(shí)加入配方，只能在患者注射前臨時(shí)加入。1938年，加拿大科學(xué)家在精蛋白胰島素中加入鋅而實(shí)現(xiàn)了突破。而就在Nordisk開(kāi)發(fā)含鋅精蛋白胰島素的同時(shí)，Novo公司含鋅胰島素?fù)屜纫徊缴鲜辛恕＿@引起了Nordisk的不滿，并把Novo告上法庭。最終法院判決Nov。公司在銷售額中給予Nordisk分成，官司的敗訴使得Novo公司開(kāi)始尋找含鋅胰島素的替代方案。后來(lái)，Nov。研究人員總結(jié)了普通胰島素和長(zhǎng)效胰島素的優(yōu)缺點(diǎn)，于1944年推出了預(yù)混胰島素，獲得了市場(chǎng)的廣泛歡迎。受到Novo公司預(yù)混胰島素的啟發(fā)，Nordisk科學(xué)家也開(kāi)始開(kāi)發(fā)自己的預(yù)混胰島素。1946年，Nordisk科學(xué)家制備出精蛋白胰島素晶體，這一突破使得預(yù)混精蛋白胰島素?zé)o需再臨用現(xiàn)配，患者只需稍加搖晃就能注射，1950年，該產(chǎn)品在美國(guó)獲批上市。而就在Nordisk推出預(yù)混胰島素不久，Novo通過(guò)混合不同結(jié)合度的鋅-胰島素得到全新的產(chǎn)品NovoLente,該系列產(chǎn)品相比預(yù)混精蛋白胰島素過(guò)敏率更低，廣泛受到了市場(chǎng)的歡迎，成為五六十年代最暢銷的產(chǎn)品。除了胰島素，Novo還積極發(fā)展相關(guān)產(chǎn)品線，在公司剛成立之初就推出了胰島素注射器NovoSyringe，1938年，又使用羊腸成功生產(chǎn)出了手術(shù)縫合線（羊腸線），1941年，又成功從動(dòng)物胰腺提取到胰酶。二戰(zhàn)前后，Nov。公司又開(kāi)始積極探索細(xì)菌發(fā)酵技術(shù)，并于1947年成功生產(chǎn)了首批青霉素。50年代以后，Nov。又新建了數(shù)條生產(chǎn)線，開(kāi)始生產(chǎn)胰高血糖素、肝素和類固醇產(chǎn)品。隨著發(fā)酵技術(shù)的不斷成熟，該公司不但成功生產(chǎn)出二代抗生素，還推出了淀粉酶、蛋白酶等多種工業(yè)用酶，到60年代，Novo已經(jīng)成為全球領(lǐng)先的工業(yè)用酶供應(yīng)商之一，銷售酶類制劑達(dá)10余種。1975年時(shí)，Novo已經(jīng)在全球多個(gè)國(guó)家開(kāi)設(shè)了業(yè)務(wù)，擁有子公司達(dá)14家。而相比之下，科學(xué)家團(tuán)隊(duì)管理下Nordisk，在數(shù)十年時(shí)間里，除了胰島素，并沒(méi)有形成特色的業(yè)務(wù)。直到60年代，Hagedorn受到了兒童科學(xué)家的啟發(fā)，才開(kāi)始考慮增加生長(zhǎng)激素的業(yè)務(wù)，最終Nordisk的首支提取生長(zhǎng)素于1966年問(wèn)世。70年代以后，Nordisk又新增了血液制品業(yè)務(wù)，從血液中提取分離凝血因子訓(xùn)、凝血因子IX和白蛋白對(duì)外銷售。所謂一山不容二虎，兩家相距只有幾公里的公司，相互競(jìng)爭(zhēng)，相互效仿長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年。在兩家公司的競(jìng)爭(zhēng)同時(shí)，無(wú)形中推動(dòng)了胰島素行業(yè)的發(fā)展，提高了胰島素的質(zhì)量行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。從普通胰島素到長(zhǎng)效胰島素，再到預(yù)混胰島素，兩家公司的競(jìng)爭(zhēng)使得他們逐漸成為了胰島素行業(yè)的引領(lǐng)者，成為全球第二和第三大胰島素生產(chǎn)商。因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)豬胰島素的序列比牛胰島素更加接近人胰島素，于是兩家公司就開(kāi)始押注豬胰島素，70年代初期，Nov。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)是引起抗體的主要原因，于是雙方又開(kāi)始高純胰島素的競(jìng)賽，再到后來(lái)，Novo的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人胰島素與豬胰島素的序列只相差一個(gè)氨基酸，于是試圖用化學(xué)反應(yīng)替換掉該氨基酸，并在1982年推出了首支人胰島素。而幾乎就在Nov。公司開(kāi)始搞化學(xué)轉(zhuǎn)化胰島素的同一時(shí)期，美國(guó)成功上市了重組人胰島素?？吹交蚬こ碳夹g(shù)的飛速發(fā)展，Novo公司也開(kāi)始組織建立自己的基因?qū)嶒?yàn)室，開(kāi)始研究酶和激素產(chǎn)品的基因重組，該公司首支重組人胰島素在1987年問(wèn)世。在重組胰島素上，似乎Novo占得了先機(jī)，但Nordisk也不甘示弱，在Novo積極發(fā)展基因重組技術(shù)之時(shí)，Nordisk也作了布局，并于1985年首次獲得了重組人生長(zhǎng)激素Norditropin。Novo公司之所以能夠快速發(fā)展，與Hallas-Moller有很大的關(guān)系，Hallas-Moller對(duì)Novo公司影響深遠(yuǎn)，用諾德諾德對(duì)他的評(píng)價(jià)來(lái)說(shuō)，他擁有非常卓越的研究和管理才能，對(duì)于Novo而言，他是靈魂級(jí)的人物。Hallas-Moller在1961年開(kāi)始擔(dān)任CEO,在任期間，他對(duì)公司進(jìn)行了脫胎換骨地改革，讓業(yè)績(jī)持續(xù)快速增長(zhǎng)，使得Novo成為全球第二大胰島素生產(chǎn)商和第一大工業(yè)用酶生產(chǎn)商，1974年，Novo公司掛牌上市。而與Hallas-Moller對(duì)標(biāo)的是Nordisk的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)人Hagedorn，盡管他為豐富Nordisk產(chǎn)品線做出了巨大的貢獻(xiàn)，但戰(zhàn)略眼光和對(duì)時(shí)局的敏銳度似乎不及前者。直到70年代初期，他依然認(rèn)為公司的重心是糖尿病的研究和治療，因而不愿意擴(kuò)大銷售規(guī)模。直到Nordisk退休之后，新管理團(tuán)隊(duì)才改變了他的做法，使得銷售額快速增長(zhǎng)，成為全球第三大胰島素生產(chǎn)商和第一大生長(zhǎng)激素生產(chǎn)商，最終在1986年掛牌上市。冤家成眷侶在80年代，兩家公司已經(jīng)占據(jù)了歐洲75%的胰島素市場(chǎng)和美國(guó)20%的胰島素市場(chǎng)，而且產(chǎn)品被賣(mài)到全球大多數(shù)國(guó)家。兩家公司在競(jìng)爭(zhēng)中成長(zhǎng)，但在競(jìng)爭(zhēng)中也遭受了許多不必要的損失，而且在國(guó)際新形勢(shì)下，兩家公司開(kāi)始變得力不從心。一方面，80年代以后，化工巨頭的重心開(kāi)始向制藥轉(zhuǎn)移，強(qiáng)強(qiáng)合并成為制藥行業(yè)的一個(gè)大趨勢(shì)，隨著國(guó)際化的加速，全球所有胰島素生產(chǎn)企業(yè)都將直面競(jìng)爭(zhēng)，在年銷售額已超過(guò)30億美元的禮來(lái)和赫切特（Hoechst）面前，像Novo和Nordisk這種中型公司，在競(jìng)爭(zhēng)中獲勝的概率很小，如果不考慮合并，可能很難逃脫被收購(gòu)的命運(yùn)；另一方面，1978年，Gentech公司通過(guò)基因重組技術(shù)首次生物合成了人胰島素，而且該產(chǎn)品被授權(quán)給了美國(guó)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手禮來(lái)，在重組人胰島素上，兩家公司都錯(cuò)失了先機(jī)，不僅如此，歐洲的老對(duì)手Hoechst（安萬(wàn)特）也不甘示弱，也在加大胰島素的布局。在這種復(fù)雜的新形勢(shì)下，將國(guó)外國(guó)內(nèi)腹背受敵轉(zhuǎn)化為一致對(duì)外可能是最好的選擇。除了國(guó)際形勢(shì)的影響，兩家公司也有非常高的互補(bǔ)性，兩家公司都是胰島素領(lǐng)域的專家，又都布局了基因重組技術(shù)，如果兩者合并便是強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，不但可以節(jié)省大量的重復(fù)資源，而且研發(fā)技術(shù)和銷售能力都將得以大幅地增強(qiáng)?？傊喜⒌膬?yōu)勢(shì)很多，甚至有利于丹麥經(jīng)濟(jì)發(fā)展的和學(xué)術(shù)交流，以致于兩家公司的合并成為了丹麥多年的坊間傳聞。直到1989年，這種傳聞才最終得以證實(shí)，Nordisk胰島素基金會(huì)宣告與Novo基金會(huì)合并成為NovoNordisk基金會(huì)，而該基金會(huì)為NovoNordisk以及后來(lái)的Novozymes的實(shí)際控制人。在基金會(huì)合并之后，兩家企業(yè)的業(yè)務(wù)也開(kāi)始整合，合并完成后的NovoNordisk成為一家年銷售額達(dá)11億美元（一說(shuō)8億美元），員工人數(shù)超過(guò)7000人的北歐生物巨頭，除了胰島素，該公司的工業(yè)用酶、凝血因子和生長(zhǎng)素都在全球市場(chǎng)占有非常大的份額。由于當(dāng)時(shí)Nov。公司的規(guī)模約為Nordisk公司的5倍，原Novo公司的CEOMadsOvlisen出任新公司的CEO。諾和諾德早期的注射筆Insuject（來(lái)源：諾和諾德）合并之后，諾和諾德以煥然一新的面貌推出了全球首支預(yù)充胰島素注射筆NovoLet,在美國(guó)成立了分公司，開(kāi)始直面禮來(lái)，大力搶占美國(guó)糖尿病市場(chǎng)。除了海外業(yè)務(wù)得以加強(qiáng)，合并的另一大受益者是研發(fā)，隨著研發(fā)投入的增加，該公司研發(fā)水平也得到巨大的提高。除了全面布局糖尿病，當(dāng)時(shí)諾和諾德的另一大研發(fā)布局是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病，1992年，該公司研發(fā)的首個(gè)CNS藥物Seroxat/Paxil（帕羅西汀，授權(quán)給葛蘭素史克）獲批上市，用于抗抑郁治療，1995年，該公司的第二個(gè)原創(chuàng)新藥Gabitril（噻加賓，授權(quán)給艾伯維）又獲批上市，用于癲癇治療，這對(duì)一個(gè)新布局CNS疾病研發(fā)的企業(yè)而言，效率是非常驚人的。除了抑郁和癲癇，當(dāng)時(shí)的諾和諾德也布局了阿爾茨海默?。ˋD），不過(guò)在AD上，該公司與其它大部分企業(yè)一樣，最終無(wú)功而返。90年代以后，基因重組技術(shù)逐漸成熟，胰島素的生產(chǎn)成本開(kāi)始大幅下降，重組胰島素逐漸取代了提取胰島素，與此同時(shí)，禮來(lái)、安萬(wàn)特等競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手開(kāi)始布局胰島素類似物，1996年，禮來(lái)的賴脯胰島素獲得FDA的批準(zhǔn)上市，再次打破了美國(guó)胰島素市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)格局。為了挽回頹勢(shì)，90年代中后期，諾和諾德開(kāi)始更加聚焦糖尿病，在與血糖儀制造商LifeScan達(dá)成戰(zhàn)略合作之后，又與勃林格殷格翰、先靈葆雅達(dá)成合作，聯(lián)合推出口服降糖藥瑞格列奈（Novonorm/Prandin）。在加強(qiáng)合作的同時(shí)，諾和諾德加強(qiáng)了三代胰島素的研發(fā)，1999年，該公司的首支三代胰島素NovoLog（門(mén)冬胰島素）獲批上市，這才打破了禮來(lái)在美國(guó)胰島素的“統(tǒng)治”地位。除了門(mén)冬胰島素，諾和諾德在90年代中后期推出的產(chǎn)品主要是Novoseven和Norditropin,這是也諾和諾德最暢銷的產(chǎn)品之一。新世紀(jì)的重組經(jīng)過(guò)90年代10年的發(fā)展，諾和諾德的銷售額達(dá)到230億丹麥克朗，相比1989年接近增長(zhǎng)了4倍。然而為了迎接行業(yè)形勢(shì)的變化，Novo集團(tuán)高層決定再次對(duì)公司重組，拆分出工業(yè)酶業(yè)務(wù)，組建了Novozyme公司，并剝離了ZymoGenetics公司。拆分后的諾和諾德新諾和諾德更加專注于健康和醫(yī)療，把所有的重心都放在糖尿病、凝血因子和生長(zhǎng)激素三大業(yè)務(wù)領(lǐng)域。2000年以后，諾和諾德的門(mén)冬胰島素贏得了開(kāi)門(mén)紅，先后推出不同的釋放速度的門(mén)冬胰島素配方，形成NovoRapid、NovoMix等系列產(chǎn)品，很快在速效胰島素市場(chǎng)搶占到上風(fēng)。然而幾乎就在門(mén)冬胰島素上市的同一時(shí)期，歐洲老競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手安萬(wàn)特的甘精胰島素也獲批上市了，由于來(lái)得時(shí)是當(dāng)時(shí)唯一的三代長(zhǎng)效胰島素，很快就成為超級(jí)重磅炸彈，禮來(lái)和諾和諾德的二代長(zhǎng)效胰島素市場(chǎng)受到巨大的擠壓。為了應(yīng)對(duì)這種壓力，諾和諾德也在積極布局長(zhǎng)效胰島素，并于2004年推出了全球首支脂肪酸?；葝u素（地特胰島素）。雖然地特胰島素的市場(chǎng)受歡迎程度遠(yuǎn)不及甘精胰島素，但也為諾和諾德贏得了一定比例的基礎(chǔ)胰島素市場(chǎng)份額。不但如此，地特胰島素的成功為該公司的?；夹g(shù)平臺(tái)發(fā)展，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，為后來(lái)的德谷胰島素、利拉魯肽、索馬魯肽和長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素的開(kāi)發(fā)提供了技術(shù)基礎(chǔ)。除了胰島素，注射降糖藥領(lǐng)域的另一新興主力軍就是GLP-1。盡管人們對(duì)GLP-1已經(jīng)研究了幾十年，但首個(gè)產(chǎn)品艾塞那肽直至2005年才獲批上市。而艾塞那肽的上市，觸發(fā)了糖尿病市場(chǎng)的新?tīng)?zhēng)奪戰(zhàn)。2009年，諾和諾德的首個(gè)GLP-1類似物利拉魯肽獲批上市，雖然比艾塞那肽晚了4年，但這是首個(gè)人源GLP-1，不但療效上具有一定的優(yōu)勢(shì)，而且通過(guò)脂肪酸?；?，給藥周期也相比艾塞那肽明顯縮短。因?yàn)閮?yōu)勢(shì)明顯，利拉魯肽很快就成為了諾和諾德第一大現(xiàn)金牛。利拉魯肽成功之后，諾和諾德進(jìn)一步加大了脂肪酸酰化技術(shù)的探索，先后又推出了德谷胰島素、索馬魯肽和長(zhǎng)效生長(zhǎng)素Somapacitan。隨著地特胰島素和德谷胰島素的逐漸放量，諾和諾德在基礎(chǔ)胰島素市場(chǎng)終于有了自己的話語(yǔ)權(quán)，而禮來(lái)因?yàn)闆](méi)有三代長(zhǎng)效胰島素，在胰島素市場(chǎng)的“統(tǒng)治權(quán)”逐漸喪失，2010年前后，全球胰島素市場(chǎng)“三分天下”的格局逐漸形成。2012年之后，艾塞那肽微球、阿必魯肽和度拉糖肽等超長(zhǎng)效GLP-1類似物逐漸放量，利拉魯肽的市場(chǎng)份額受到一定的挑戰(zhàn)，長(zhǎng)效胰島素市場(chǎng)也因?yàn)楦示葝u素生物類似物的上市而受到?jīng)_擊，諾和諾德的銷售額增長(zhǎng)開(kāi)始放緩。為了緩解銷售壓力，諾和諾德開(kāi)始利用手中的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)各種可能的新適應(yīng)癥和新復(fù)方制劑，推出了利拉魯肽減肥針、利拉魯肽與胰島素的復(fù)方制劑、長(zhǎng)效胰島素與速效胰島素的復(fù)方制劑等等，但這些產(chǎn)品終究是陪襯，很難成為諾和諾德銷售額增長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力，而主要的驅(qū)動(dòng)力將是索馬魯肽，該產(chǎn)品是不但是GLP-1中的最佳，而且可以實(shí)現(xiàn)口服，“問(wèn)鼎”GLP-1市場(chǎng)是遲早的事情。盡管2015年之后，諾和諾德的銷售額增速放緩，但是利潤(rùn)水平做到了最大化，在過(guò)去的5年間，諾和諾德的平均凈利潤(rùn)水平超過(guò)30%，是10年前的2倍，與此同時(shí)，管理成本大幅下降，僅為2000年的三分之一左右，2017年創(chuàng)下歷史最低值，僅為3.4%，實(shí)現(xiàn)了真正意義上的低投入和高產(chǎn)出。總結(jié)與討論盡管諾和諾德沒(méi)有像美國(guó)Biotech一樣呈現(xiàn)出爆發(fā)式