關(guān)于藥品生產(chǎn)結(jié)束后“清場(chǎng)”問(wèn)題的探討

曾經(jīng)，某藥廠因清場(chǎng)管理疏漏，造成生產(chǎn)操作人員誤將有毒的尾液混于產(chǎn)品中，使多個(gè)批次藥品被污染，導(dǎo)致了嚴(yán)重后果，這為我們敲響了警鐘。筆者對(duì)中國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）中與清場(chǎng)有關(guān)的法規(guī)條款進(jìn)行了梳理，具體如下：現(xiàn)行版GMP第194條明確提出了每次生產(chǎn)結(jié)束后的清場(chǎng)要求、清場(chǎng)內(nèi)容，以及再次生產(chǎn)前對(duì)上次清場(chǎng)情況的確認(rèn)?，F(xiàn)行版GMP第201條明確了“每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，并填寫清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄內(nèi)容包括：操作間編號(hào)、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、生產(chǎn)工序、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場(chǎng)記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄”。與1998版GMP相比，對(duì)清場(chǎng)記錄增加了“操作間編號(hào)”的內(nèi)容，提出了要有“清場(chǎng)復(fù)核人”，但未明確復(fù)核人必須是QA人員。

現(xiàn)行版GMP第203條規(guī)定了包裝前檢查內(nèi)容包括：場(chǎng)所、包裝線、印刷機(jī)及其他設(shè)備均已處于已清潔或待用狀態(tài)；無(wú)閑雜物品，即包裝現(xiàn)場(chǎng)已無(wú)上批遺留的產(chǎn)品、文件和與本批產(chǎn)品包裝無(wú)關(guān)的物料；且包裝前的檢查結(jié)果應(yīng)有記錄。筆者將基于法規(guī)要求以及清場(chǎng)工作內(nèi)容，針對(duì)業(yè)內(nèi)比較關(guān)注的，以及有爭(zhēng)論的幾個(gè)有關(guān)清場(chǎng)的具體問(wèn)題，進(jìn)行探討。在清場(chǎng)工作中，最難、最耗時(shí)的，就是設(shè)備清潔Part1、關(guān)于“清場(chǎng)開始時(shí)間”與“清場(chǎng)有效期”的問(wèn)題

清場(chǎng)既包括徹底清理現(xiàn)場(chǎng)的物料、文件等，又包括按規(guī)定對(duì)工具、容器、設(shè)備、管道進(jìn)行拆洗、消毒（滅菌）。上述任何一項(xiàng)內(nèi)容與預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)不符，就無(wú)法認(rèn)定清場(chǎng)“合格”。從1998版GMP第73條、現(xiàn)行版GMP第194條和第201條可以看出：生產(chǎn)工序的清場(chǎng)要在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行。實(shí)際實(shí)施中，清場(chǎng)工作不能拖得太久，清場(chǎng)后到下次生產(chǎn)的時(shí)間間隔不宜拉得太長(zhǎng)。在清場(chǎng)工作中，最難、最耗時(shí)的，就是設(shè)備清潔。它涉及到關(guān)鍵零部件的拆卸、清潔、消毒/滅菌等操作。

在現(xiàn)行版GMP附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》第43條明確了設(shè)備清潔驗(yàn)證“應(yīng)當(dāng)考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時(shí)間以及設(shè)備清潔后的保存時(shí)限對(duì)清潔驗(yàn)證的影響”。因此，完全可以將通過(guò)設(shè)備清潔驗(yàn)證確定的“對(duì)已使用過(guò)的設(shè)備開始進(jìn)行清潔的最長(zhǎng)保留時(shí)間”，與“已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長(zhǎng)保留時(shí)間”，作為最遲的“清場(chǎng)開始時(shí)間”與“清場(chǎng)有效期”。對(duì)于“清場(chǎng)開始時(shí)間”，一般認(rèn)為應(yīng)該是生產(chǎn)結(jié)束后立即清場(chǎng)。但“最遲”的清場(chǎng)開始時(shí)間不能遲于清場(chǎng)前的“臟”設(shè)備的“閑置時(shí)限”。如果生產(chǎn)結(jié)束后，在超過(guò)了“臟”設(shè)備“閑置時(shí)限”時(shí)再進(jìn)行清場(chǎng)，設(shè)備上殘存的物料就難以完全清除，無(wú)法達(dá)到清潔驗(yàn)證的效果，會(huì)導(dǎo)致下次生產(chǎn)出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量不合格的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于“清場(chǎng)有效期”可以肯定的是，最長(zhǎng)也不能超過(guò)清場(chǎng)后的“凈”設(shè)備的“放置時(shí)限”，如果下次生產(chǎn)時(shí)間超過(guò)了“凈”設(shè)備的“放置時(shí)限”，所生產(chǎn)產(chǎn)品檢驗(yàn)不合格的可能性就會(huì)增大?，F(xiàn)行版GMP第203條對(duì)包裝工序只強(qiáng)調(diào)了包裝前的檢查，未提及對(duì)前一批包裝結(jié)束后進(jìn)行清場(chǎng)。這主要是源于待包裝藥品已完成了“內(nèi)包裝”操作。只要待包裝產(chǎn)品的貯存條件符合藥品“貯藏”要求，對(duì)內(nèi)在質(zhì)量就基本上沒(méi)有影響。但筆者認(rèn)為：對(duì)一批藥品包裝結(jié)束后，還是應(yīng)該立即進(jìn)行清場(chǎng)，不清場(chǎng)會(huì)存在“混淆與差錯(cuò)”的風(fēng)險(xiǎn)。

另外，要想確保“清場(chǎng)有效期”真正有效，還需要保證無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)是連續(xù)運(yùn)行的（見無(wú)菌藥品附錄第38條）；非無(wú)菌制劑產(chǎn)品宜經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定在不生產(chǎn)時(shí)間段凈化空調(diào)的運(yùn)行方式。筆者認(rèn)為不生產(chǎn)時(shí)至少應(yīng)啟動(dòng)值班運(yùn)行模式，以維持相應(yīng)潔凈級(jí)別要求。Part2、關(guān)于“清場(chǎng)操作與管理的人員”問(wèn)題

作為一名藥品生產(chǎn)企業(yè)工作者，筆者竟曾聽說(shuō)有些企業(yè)在生產(chǎn)結(jié)束后，為了保證操作人員有足夠的休息時(shí)間，讓非本工序生產(chǎn)人員進(jìn)行清場(chǎng)，這是一種非常錯(cuò)誤的做法。清場(chǎng)完全不同于“大掃除”，尤其是對(duì)于無(wú)菌制劑的生產(chǎn)來(lái)說(shuō)。應(yīng)該由有豐富生產(chǎn)經(jīng)歷且經(jīng)專門培訓(xùn)考核合格的人員，經(jīng)授權(quán)后進(jìn)行清場(chǎng)操作及清場(chǎng)檢查。不了解具體產(chǎn)品生產(chǎn)工藝（如哪些生產(chǎn)環(huán)節(jié)最易使物料散失）及基本設(shè)備原理（如設(shè)備哪些部位最易“藏污納垢”）的人，是很難針對(duì)“關(guān)鍵點(diǎn)”做好清場(chǎng)工作的。另外，清場(chǎng)并非參與人員越多越好。生產(chǎn)車間可授權(quán)工段長(zhǎng)進(jìn)行培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)考試合格者才有進(jìn)行清場(chǎng)操作的資格，才有進(jìn)行清場(chǎng)檢查和下達(dá)清場(chǎng)合格許可的權(quán)力，而且清場(chǎng)操作與清場(chǎng)檢查不得由同一人擔(dān)任。

質(zhì)量部人員宜定期參與清場(chǎng)，以真正掌握清場(chǎng)工作要點(diǎn)，便于評(píng)價(jià)清場(chǎng)的有效性。清場(chǎng)檢查人員既可以是現(xiàn)場(chǎng)QA人員，也可以授權(quán)由車間生產(chǎn)人員承擔(dān)。

人是藥品生產(chǎn)過(guò)程及藥品生產(chǎn)環(huán)境最大的污染源之一。在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中，潔凈級(jí)別越高的生產(chǎn)區(qū)，進(jìn)入的人員越少越好。這應(yīng)該也是現(xiàn)行版GMP第201條中只提出了要有“清場(chǎng)復(fù)核人”，但沒(méi)有明確必須是QA人員的主要原因。所以，筆者認(rèn)為：至少無(wú)菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)域清場(chǎng)檢查，宜由本區(qū)域生產(chǎn)班長(zhǎng)負(fù)責(zé)。若為非無(wú)菌制劑生產(chǎn)區(qū)域，應(yīng)該由QA進(jìn)行清場(chǎng)檢查。Part3、關(guān)于“清場(chǎng)記錄如何納入批記錄”中的問(wèn)題

“寫我所做，做我所寫，記我所做”是所有從事藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作人員執(zhí)行GMP的最基本要求。因此，進(jìn)行清場(chǎng)操作，一定要有“清場(chǎng)記錄”。我們完全可以將清場(chǎng)記錄作為批生產(chǎn)記錄與批包裝記錄的一部分，納入到批記錄中去。目前多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)采取發(fā)放“清場(chǎng)合格證”，將其張貼于批記錄當(dāng)中的習(xí)慣性操作。在1998版GMP和現(xiàn)行版GMP的具體條款中對(duì)填寫清場(chǎng)記錄的要求非常明確具體，但均沒(méi)有提及“清場(chǎng)合格證”。這意味著清場(chǎng)記錄記載的內(nèi)容較清場(chǎng)合格證更為詳盡，其功能已經(jīng)包含了“清場(chǎng)合格證”的預(yù)期作用。而現(xiàn)行版GMP基本采用的是歐盟的GMP要求，因此筆者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)改變?cè)械牧?xí)慣：有清場(chǎng)記錄即可，為了照顧實(shí)際使用，可采用清場(chǎng)記錄的副本，作為操作間已進(jìn)行了清場(chǎng)的證明。當(dāng)然，也可繼續(xù)延用傳統(tǒng)做法，將清場(chǎng)合格證正本附入本批生產(chǎn)記錄，作為工序生產(chǎn)結(jié)束后已完成清場(chǎng)的憑證；而副本放在現(xiàn)場(chǎng)，附入下批次本工序批生產(chǎn)記錄，作為準(zhǔn)予生產(chǎn)憑據(jù)。

但是，不論是清場(chǎng)記錄還是合格證，都必須由生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)QA人員或指定的生產(chǎn)人員（如無(wú)菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)域）確認(rèn)清場(chǎng)合格。Part4、關(guān)于“大清場(chǎng)與小清場(chǎng)”的問(wèn)題

在國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)里有“大清場(chǎng)”和“小清場(chǎng)”的提法。按照英文原文較準(zhǔn)確的定義是徹底清場(chǎng)（MAJORCLEANING）和簡(jiǎn)單清場(chǎng)（MINORCLEANING）。小清場(chǎng)（即簡(jiǎn)單清場(chǎng)）主要是對(duì)同品種、多批次連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中，批與批之間清場(chǎng)活動(dòng)的適當(dāng)簡(jiǎn)化，一般僅需將上批生產(chǎn)的產(chǎn)品與剩余物料、文件等清除出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，對(duì)設(shè)備表面及環(huán)境進(jìn)行清潔。實(shí)施小清場(chǎng)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以證明確認(rèn)多批生產(chǎn)后設(shè)備中的物料殘留對(duì)微生物滋生等影響的風(fēng)險(xiǎn)可控。進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，關(guān)鍵的驗(yàn)證指標(biāo)是實(shí)施小清場(chǎng)的最多生產(chǎn)批次與最長(zhǎng)間隔周期。兩項(xiàng)均要“達(dá)標(biāo)”。小清場(chǎng)主要適用于非無(wú)菌制劑的生產(chǎn)，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的無(wú)菌制劑等，每批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，均必須實(shí)施大清場(chǎng)（即徹底清場(chǎng)）。另外，在非無(wú)菌制劑的生產(chǎn)中有不合格品產(chǎn)生時(shí)，筆者認(rèn)為也必須進(jìn)行徹底清場(chǎng)。

特別需要提醒的是：清場(chǎng)效果的驗(yàn)證是針對(duì)大清場(chǎng)而言的，因?yàn)轵?yàn)證的目的是保證上一產(chǎn)品對(duì)下一產(chǎn)品的殘留在允許的范圍內(nèi)。Part5、結(jié)