頭孢菌素類抗生素的研究進(jìn)展

頭孢菌素類抗生素的研究進(jìn)展

頭孢菌素類抗生素是由冠脂菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素c作為原料，通過(guò)半合成轉(zhuǎn)化為側(cè)鏈獲得的一族內(nèi)酰胺類抗生素。具有較強(qiáng)的抗菌性、高的臨床療效、低毒性、胃腸道和酪氨酸之間的交叉耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。頭孢菌素抗菌部位為其母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA),因而側(cè)鏈取代基與其抗菌譜、抗菌活性、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及某些藥動(dòng)學(xué)等都有很大的關(guān)系,后來(lái)對(duì)其主核(7-ACA)的酰胺基側(cè)鏈及C3鏈進(jìn)行了修飾,衍生出比青霉素具有更多生物學(xué)特性的抗生素,在臨床上得到廣泛應(yīng)用。1頭孢菌素的分類及特點(diǎn)1948年意大利的Bronyzn發(fā)現(xiàn)頭孢菌素,美國(guó)Lilly公司于1962年通過(guò)化學(xué)裂解從頭孢菌素C制得頭孢菌素的重要母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA),此后,對(duì)其半合成進(jìn)行了廣泛深入的研究,獲得了一系列具有臨床價(jià)值的頭孢菌素類抗生素。美國(guó)、日本等國(guó)家的大制藥公司先后推出了多個(gè)頭孢類抗生素,其發(fā)展相當(dāng)迅速。迄今為止,頭孢菌素類抗生素已有五十多個(gè)品種,根據(jù)頭孢菌素的開(kāi)發(fā)年代、抗菌特點(diǎn),可將其分為一代、二代、三代及四代品種。第一代頭孢菌素是20世紀(jì)70年代初開(kāi)發(fā)的,多為半廣譜抗生素,對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用強(qiáng),對(duì)某些革蘭氏陰性菌也有一定活性,對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定,有腎毒性。主要代表藥物為頭孢氨芐等。第二代頭孢菌素為20世紀(jì)70年代中期開(kāi)發(fā),其特點(diǎn)是對(duì)革蘭陰性菌的抗菌效能較強(qiáng),主要表現(xiàn)為抗β-內(nèi)酰胺酶性能強(qiáng)和抗菌譜廣,且對(duì)奈瑟菌、部分吲哚陽(yáng)性變形桿菌均有抗菌作用。毒性比第三代頭孢菌素小,腎毒性比第一代頭孢菌素小。目前主要代表藥物為頭孢克洛、頭孢尼西等。第三代頭孢菌素為20世紀(jì)80年代初開(kāi)發(fā),側(cè)鏈化學(xué)結(jié)構(gòu)以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙?；佣?。主要特點(diǎn):抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜更廣,對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,對(duì)革蘭氏陰性菌作用及抗菌譜更廣泛,對(duì)腎臟基本無(wú)毒性。主要代表藥物頭孢地尼、頭孢甲肟等。第四代頭孢菌素為20世紀(jì)90年代初開(kāi)發(fā),7位連有2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙?；鶄?cè)鏈,3位存在季銨基團(tuán),與分子中羧基形成內(nèi)鹽。主要特點(diǎn)是對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、厭氧菌顯示了廣譜抗菌活性。主要代表藥物為頭孢匹羅、頭孢吡肟。2抗生素合成技術(shù)2.1頭孢氨芐2dmf,人工合成頭孢氨芐2mf,頭孢氨芐化學(xué)名為(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸。首先7-ADCA和四甲基胍一起溶于二氯甲烷,加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中形成頭孢氨芐·2DMF,再與苯甘氨酸鄧鈉鹽(D-(-)-[(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代)丙烯基氨基]苯甘氨酸鈉)和特戊酰氯制得的混酐反應(yīng)制得頭孢氨芐。但是在頭孢氨芐·2DMF和混酐反應(yīng)制備頭孢氨芐的過(guò)程中,通常需要經(jīng)過(guò)兩次結(jié)晶才能得到合格的產(chǎn)品。第一次結(jié)晶得到的是頭孢氨芐·2DMF復(fù)合物,需要打粉后重新投料,酸性水解后第二次結(jié)晶,才能得到產(chǎn)品頭孢氨芐。2.2縮合、以烯胺為原料的雙脫保護(hù)方法頭孢克洛化學(xué)名為(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸。路線1:7-ACA一般在四氫呋喃或乙腈等溶劑中進(jìn)行縮合,苯甘氨酸側(cè)鏈氨基需事先保護(hù)。比較適用的保護(hù)劑是烯胺,它可以用苯甘氨酸鉀與乙酰乙酸甲酯(或乙酯)制得3-α-羧酸芐基氨基丁烯酸甲酯(或乙酯)中間體,臨縮合時(shí)加入氯甲酸甲酯(或乙酯),以二甲苯胺作催化劑使其成為混合酸與3-氯代頭孢母核縮合,最后以鈀碳催化氫化使雙脫保護(hù)還原成頭抱克洛。路線2:α-疊氮苯乙酸為原料與3-氯頭孢烯羧酸縮合,然后以鈀碳催化氫化還原疊氮基為氨基制得頭飽克洛。這里3-氯代頭孢烯母核為羧酸。安田悅次在時(shí)隔半年后又將方法改進(jìn)為α-疊氮苯乙酸與3-氯頭孢烯羧酸酯的縮合,以催化氫化“雙還原”成頭飽克洛。2.3甲基[5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]的合成頭孢尼西鈉化學(xué)名為(6R,7R)-7-[[(2R)-羥基苯乙?；鵠氨基]-8-氧代-3-[[(1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基)硫基]甲基]-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽。路線1:7-ACA與二氯乙酰扁桃酰氯縮合制得7-扁桃酰胺頭孢霉烷酸,在NaHCO3催化下與1-磺酸甲基-5-巰基四唑鈉鹽反應(yīng)得頭孢尼西鈉。路線2:7-ACA先與1-磺酸甲基-5-巰基四唑鈉鹽在三氟化硼催化下縮合制得(6R,7R)-7-氨基-3-[[(1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基)硫基]甲基]頭孢霉烷酸,再與二氯乙酰扁桃酰氯進(jìn)行7-位酰胺化反應(yīng)后成鹽得到頭孢尼西鈉。2.4硫酯化反應(yīng)z-2-2-苯基噻唑-4-基-2-乙酰氧基-2-z-2-取代-2-基-2-乙酰氧基-4-2-苯基噻唑-4-基-2-z-2-基-2-乙酰氧基-4-甲基苯基-2-乙酰氧基-4-甲基苯基-2-z-2-基-2-z-2-基-2-基-2-基-2-z-2-基-2-基-2-z-2-基-2-基-5-基-5-基-5-5-5-5-5-5-5-甲基苯基-2-4-5-4-5-5-5-5-4-5-5-5-5-5-5-4-5-5-5-4-5-5-5-4-5-5-5-4-5-5-5-5-4-5-5-5-4-5-5-5-4-5-5-5-5-5-4-5-5-5-4-5-5-5-5-5-5-4-5-5-5-5-5-5-4-5-5-5-5-5-5-4-5-5-5-5-5-5-5-5-5-4-5-5-5-5-5-5-5-5-5-5-5-5-5-5-5-5-5-5-5頭孢地尼化學(xué)名為[6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。路線1:乙酰氧基活性硫酯法,即7-AVCA與2-苯并噻唑基(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亞氨基硫代乙酸酯進(jìn)行酰化反應(yīng),然后經(jīng)堿性水解脫除乙酰氧基保護(hù)基,得到頭孢地尼。路線2:三苯甲基活性硫酯法,即7-AVCA與2-苯并噻唑基(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基硫代乙酸酯進(jìn)行酰化反應(yīng),然后經(jīng)酸性水解后,脫除C-7位側(cè)鏈羧基保護(hù)基三苯甲基,得到頭孢地尼。2.5-2-氨基-4-噻唑基-2,0-蘇-5-甲基-2-基-丁酸衍生物頭孢甲肟化學(xué)名為(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-甲氧亞胺基乙酰胺基]-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基-硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)-[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸。路線1:先將7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-硫甲基)頭孢烷酸鹽酸鹽(簡(jiǎn)稱7-ACA-MMT)的母核與4-鹵代-2-甲氧亞胺基-丁酸衍生物反應(yīng),然后與硫脲成環(huán)制得目標(biāo)產(chǎn)物頭孢甲肟。但是該路線反應(yīng)操作繁瑣,且收率很低。路線2:先將2-(2-氨基-4-噻唑基)-2(Z)-甲氧亞胺基乙酸(ATMAA,簡(jiǎn)稱氨噻肟酸)和7-氨基頭孢烷酸(C部分,簡(jiǎn)稱7-ACA)制得7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2(Z)-甲氧亞胺基乙酸]氨基頭孢烷酸(簡(jiǎn)稱頭抱噻肟酸),然后再與1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑(MMT)反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物頭孢甲肟。該路線精制時(shí)難度大。2.6-二氫-5h-環(huán)戊烯并吡啶7-acp的合成頭孢匹羅化學(xué)名為1-[[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞胺基)乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并吡啶。路線1:用7-ACA和三甲基碘硅烷與過(guò)量的環(huán)戊烯并吡啶一鍋法反應(yīng)制備了7-ACP。氨噻肟酸與1-羥基苯并三氮唑以二環(huán)己基碳二亞胺作縮合劑反應(yīng)生成活性酯,再與7-ACP在DMF/H2O中進(jìn)行?；磻?yīng)生成頭孢匹羅。路線2:用六甲基二硅烷和三甲基碘硅烷與7-ACA在FreonTF中反應(yīng)生成中間體,然后再在二氯甲烷中與環(huán)戊烯并吡啶反應(yīng)得到7-ACP的氫碘酸鹽。氨噻肟酸與雙-2-苯并噻唑-二硫化物在三苯基膦存在下反應(yīng)生成活性酯(AE-活性酯),然后在DMF/H2O混合溶劑中與7-ACP反應(yīng)生成頭孢匹羅。2.7-z-2-2-甲基吡咯甲基研磨法頭孢吡肟化學(xué)名為氫氧化{6R-[6α,7β(Z)]}-1-[{7-[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞胺)乙酰]胺基}-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4,2,0]-辛-2-烯-3-基]甲基-1-甲基吡咯。路線1:以7-ACA為原料,首先用六甲基二硅胺(HMDS)對(duì)7-位氨基和4-位羧基進(jìn)行保護(hù),然后在三甲基碘硅烷(TMSI)作用下與N-甲基四氫吡咯反應(yīng),于3-位甲基上引入N-甲基四氫吡咯基團(tuán),得到7-三甲硅烷胺基-3-(1-甲基吡咯)甲基頭孢-3-烯-4-三甲硅烷基羧酸酯。該化合物用醇或水脫除保護(hù)基,與氫碘酸成鹽后與苯并三氮唑活性酯縮合,再經(jīng)酸化得到了目標(biāo)化合物頭孢吡肟的硫酸鹽。路線2:以GCLH為原料,脫出7位保護(hù)基,與(Z)-2-甲氧亞胺基-2-(2-三苯甲胺基噻唑-4-基)乙酸縮合,在頭孢-3-烯酸的7-位氨基上引入了氨噻唑亞胺乙酰基團(tuán),得到了重要的中間產(chǎn)物7-((Z)-2-(2-三苯甲胺基噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺乙酰胺基)-3-鹵甲基頭孢-3-烯-4-羧酸二苯甲酯。經(jīng)碘代活化后,與N-甲基四氫吡咯反應(yīng),于3-位甲基上引入了季銨基團(tuán),得產(chǎn)物。用三氟乙酸處理,脫除化合物的4-位保護(hù)基,經(jīng)硫酸酸化,得到了BMY-28142的三氟乙酸鹽。3抗生素類化合物合成藥物的合成,有利于提高藥物的利用率,提高藥物的利用率,減輕藥物的合成率,規(guī)范藥物合成標(biāo)準(zhǔn),降低藥物合成對(duì)藥物利用率的影響