PK基礎(chǔ)參數(shù)濃度AUC=曲線下面積=藥物暴露的時(shí)間

臨床藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論及相關(guān)問(wèn)題北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心胡蓓1概念藥代動(dòng)力學(xué)〔PK〕藥效動(dòng)力學(xué)〔PD〕PK/PD治療劑量途徑血漿濃度效應(yīng)作用部位2PK根底定義藥物代謝動(dòng)力學(xué)=藥物在體內(nèi)發(fā)生了什么3PK根底定義吸收分布消除

Resorption=Absorption+firstpasseffect4PK根底吸取吸取=藥物從給藥部位轉(zhuǎn)移到四周的組織5PK根底吸取口服進(jìn)入

劑量例如：藥物S已不是吸取的問(wèn)題了腸壁腸腔體循體吸取代謝代謝測(cè)量部位糞便小腸肝首過(guò)效應(yīng)〔兩局部〕6PK根底吸收分布消除

7PK根底分布蛋白結(jié)合

f(u)=1n[P]1+[K]+[D][P]：蛋白濃度n：固定作用部位的數(shù)量[K]：親和常數(shù)[D]：藥物濃度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500藥物濃度a-酸性糖蛋白白蛋白堿性藥物酸性藥物相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更簡(jiǎn)潔被飽和8PK根底吸收分布消除

9PK根底消退代謝吸取和分布Ⅰ相代謝例：CYP酶－微粒體Ⅱ相代謝例：磺基轉(zhuǎn)移酶－胞漿排泄10代謝PK根底消退化合物Ⅰ相代謝產(chǎn)物Ⅱ相代謝產(chǎn)物活動(dòng)酶酶毒性11PK根底消退代謝肝代謝，還有腸、肺、血液…

代謝=酶類

抑制、誘導(dǎo)、互動(dòng)基因、年齡、環(huán)境的影響區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的個(gè)別差異性

P450所涉及的藥物代謝%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同誘導(dǎo)可能不同12PK根底消退腸肝循環(huán)肝膽汁腸藥物和代謝物的消退13尿排泄的機(jī)制4.腎小球過(guò)濾+分泌物+重吸取PK根底消退0＜CLR＜625ml/min－在pH=6環(huán)境下非離子化的親脂性化合物14PK根底參數(shù)不同劑型承受不同的給藥途徑血液樣品尿，糞便，膽汁…15PK根底參數(shù)Cmax濃度吸收（主要的）分布消除時(shí)間＋＋Resorption16PK根底參數(shù)濃度CiCi/2t1/2分布+消退純粹消退時(shí)間17PK根底參數(shù)濃度AUC=曲線下面積=

藥物暴露的評(píng)估時(shí)間18I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論的方案設(shè)計(jì)SFDA指導(dǎo)原則依據(jù)藥物的特點(diǎn)設(shè)計(jì)爭(zhēng)論19制定I期臨床爭(zhēng)論方案常常遇到的問(wèn)題如何確定起始劑量如何進(jìn)展劑量分組如何確定最大耐受劑量為什么要進(jìn)展單劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論為什么要進(jìn)展多劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論是否需要進(jìn)展特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論是否需要進(jìn)展代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論20 起始劑量：來(lái)自動(dòng)物試驗(yàn)未觀看到不良反響的 劑量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕換算成人體劑量后的一個(gè)重量 〔e.g.,halflogorless〕。制定I期臨床爭(zhēng)論方案常常遇到的問(wèn)題21確定起始劑量的原則：安全、科學(xué)確定起始劑量參考的文獻(xiàn)：GuidanceforIndustryandReviewersEstimatingtheSafeStartingDoseinClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers(FDA,CDER)I期爭(zhēng)論起始劑量確實(shí)定FDA對(duì)于I期臨床爭(zhēng)論提出了人體等效劑量HED(humanequivalentdose)的概念，從動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價(jià)藥效的人體劑量。22GuidanceforIndustryEstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteersU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)July2023PharmacologyandToxicologyI期爭(zhēng)論起始劑量確實(shí)定23動(dòng)物品種小鼠b大鼠b比格犬b成人b標(biāo)準(zhǔn)體重/kg0.020.1510.060.0表面積/m20.00660.0250.51.62體重系數(shù)0.08980.08860.10770.1057系數(shù)S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a(chǎn)6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：150g〔標(biāo)準(zhǔn)體重〕大鼠用5mg.kg-1，求成人〔標(biāo)準(zhǔn)體重〕的用藥劑量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的劑量為：Db=Da.Rab。Db=Da.Rab〔Da和Db是標(biāo)準(zhǔn)體重劑量，mg.kg-1,Rab是換算系數(shù)〕舉例：I期爭(zhēng)論的起始劑量確定引自：24舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定 多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄，較高的起始劑量可能導(dǎo)致消逝嚴(yán)峻毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以連續(xù)研發(fā)。另一方面，假設(shè)選擇過(guò)低的起始劑量，那么就有可能使得試驗(yàn)周期延長(zhǎng)，造成資源鋪張，而且從倫理學(xué)角度考慮，不應(yīng)使過(guò)多患者暴露在無(wú)效劑量下。因此，起始劑量的選擇應(yīng)當(dāng)綜合非臨床藥效、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)的爭(zhēng)論結(jié)果綜合考慮?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布25舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對(duì)于細(xì)胞毒類藥物，I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算原則上相當(dāng)于非臨床試驗(yàn)中嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時(shí)還需考察MTD劑量在其他種屬動(dòng)物的毒性反響及可逆性。具體可參考《細(xì)胞毒類抗腫瘤藥非臨床爭(zhēng)論指導(dǎo)原則》。抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布26舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對(duì)于一些非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對(duì)較小，I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算可承受非臨床試驗(yàn)中非嚙齒類動(dòng)物NOAEL〔未觀看到不良反響的劑量〕的1/5，或者更高。假設(shè)為國(guó)外已進(jìn)展臨床試驗(yàn)的新化合物，已有牢靠的可借鑒臨床試驗(yàn)資料，參照國(guó)外臨床爭(zhēng)論數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量也是可以承受的。此時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮不同人種間的差異可能帶來(lái)的影響?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布27舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增耐受性試驗(yàn)：劑量間隔可先大后小舉例：改進(jìn)Fibonacci固定百分?jǐn)?shù)遞增法，即確定初試劑量后，其次劑量應(yīng)比第一劑量多一倍；第三劑量比其次劑量多67%；第四劑量比第三劑量多50%；第五劑量比第四劑量多40%；以后的各級(jí)均應(yīng)比上一級(jí)多33%。對(duì)于細(xì)胞毒藥物，劑量漸漸遞增到MTD就可停頓爬坡?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布28舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增 有些非細(xì)胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀看到明顯的MTD。但即使藥物活性的靶點(diǎn)已經(jīng)飽和或在沒(méi)有顯著毒性的時(shí)候就觀看到了明顯療效，也照舊建議爭(zhēng)論更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。假設(shè)劑量遞增到觀看到療效后，連續(xù)增加劑量并沒(méi)有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應(yīng)選擇較低的劑量進(jìn)展下一步的爭(zhēng)論?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布29I期爭(zhēng)論方案的設(shè)計(jì)問(wèn)題如何確定最大耐受劑量？ 遇到不良大事是否立刻停頓試驗(yàn)？ 已到達(dá)方案預(yù)先設(shè)計(jì)的最大耐受劑量是否停頓試驗(yàn)？毒性分級(jí)表〔輕、中、重、危及生命〕常見的問(wèn)題是：劑量間隔過(guò)大導(dǎo)致安全性問(wèn)題或I期試驗(yàn)未到達(dá)最大耐受劑量，限制了II期臨床試驗(yàn)的劑量范圍，未能到達(dá)有效劑量。推舉使用毒性分級(jí)表30GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforBiologicsEvaluationandResearchApril202331

Mild(Grade1)Moderate

(Grade2)Severe(Grade3)PotentiallyLife

Threatening

(Grade4)ALP1.1-2.0xULN2.1-3.0xULN3.0-10xULN>10xULNALT,AST1.1-2.5xULN2.6-5.0xULN5.1-10xULN>10xULNBilirubin*1.1-1.25xULN1.26-1.5xULN1.51-1.75xULN>1.75xULN*whenaccompaniedbyanyincreaseinLiverFunctionTest舉例：FDA毒性分級(jí)表32舉例：抗腫瘤藥的毒性反響觀看和評(píng)價(jià) 不良反響性質(zhì)和嚴(yán)峻程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遵照國(guó)際上通用的藥物毒性反響標(biāo)準(zhǔn)〔美國(guó)國(guó)立癌癥爭(zhēng)論所[NCI]的常見毒性反響標(biāo)準(zhǔn)〔CommonToxicityCriteria，CTC〕進(jìn)展。抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布33舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增 為避開更多受試者使用無(wú)效藥物，在每一劑量水平應(yīng)選用完量少的可到達(dá)評(píng)價(jià)要求的患者，一般至少有3名或3名以上可評(píng)價(jià)的受試者，但假設(shè)某一劑量并無(wú)毒性或很小毒性反響，少于3名受試者也是可承受的。假設(shè)消逝明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。如某一劑量組有1例產(chǎn)生3度以上不良反響，則該劑量水平應(yīng)連續(xù)增加3例受試者，如不再消逝，可進(jìn)入下一劑量組，如仍消逝，則停頓劑量爬坡。只有當(dāng)特定劑量水平獲得足夠評(píng)價(jià)資料前方可進(jìn)入下一個(gè)劑量水平?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布34舉例：抗高血壓藥的耐受性爭(zhēng)論 應(yīng)當(dāng)進(jìn)展單次和屢次給藥的人體耐受性爭(zhēng)論，爭(zhēng)論中可以同時(shí)觀看試驗(yàn)藥物的降壓效應(yīng)、主要不良反響的類型和程度等，試驗(yàn)中需要制定明確的終止標(biāo)準(zhǔn)?？垢哐獕核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布35I期臨床試驗(yàn)中耐受性試驗(yàn)與

藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系單獨(dú)的耐受性試驗(yàn)與耐受性試驗(yàn)結(jié)合的藥代試驗(yàn)

Intensive藥代試驗(yàn)36SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)安康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)單次給藥〔線性藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論〕屢次給藥〔穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論〕食物的影響藥物–藥物相互作用代謝產(chǎn)物的PK37SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)肝功不全腎功不全老年人兒童其他：患者及不同種族38舉例：抗高血壓藥的藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論 “應(yīng)當(dāng)進(jìn)展具體的人體藥代爭(zhēng)論，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對(duì)老年人進(jìn)展特殊爭(zhēng)論，對(duì)于不同程度的肝腎功能不全患者也應(yīng)進(jìn)展特殊爭(zhēng)論。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應(yīng)當(dāng)進(jìn)展相關(guān)藥物的藥代相互作用爭(zhēng)論。同時(shí)進(jìn)展藥代/藥效爭(zhēng)論，可以供給額外的信息?！笨垢哐獕核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布39單劑給藥〔線性〕藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論 開放、隨機(jī)、穿插、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、穿插、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 開放、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)40多劑給藥〔穩(wěn)態(tài)〕藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論 開放、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì) 雙盲、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)41藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響 開放、隨機(jī)、穿插、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì) 開放、隨機(jī)、平行、單劑、兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)42藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論：設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)有特殊考慮 肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué) 腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué) 老年受試者的藥代動(dòng)力學(xué) 兒童受試者的藥代動(dòng)力學(xué)43受試者的數(shù)目 SFDA指導(dǎo)原則：至少8例 一般不需要依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)展計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)44受試者的性別SFDA指導(dǎo)原則：男女各半〔在使用盲法時(shí)可能消逝數(shù)目不等的狀況〕藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)45受試者的入選剔除標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)SFDA指導(dǎo)原則 因試驗(yàn)方案而異藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)46取血點(diǎn)的設(shè)計(jì)〔生物等效性試驗(yàn)的要求與此全都〕 SFDA指導(dǎo)原則：至少9個(gè)點(diǎn) 避開第1個(gè)取血點(diǎn)是Cmax 在消退相應(yīng)至少有3個(gè)取血點(diǎn) 取血至3-5個(gè)消退相半衰期或血藥濃度降至 Cmax的1/10-1/20。藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)47藥時(shí)曲線與采樣時(shí)間的關(guān)系Conc.Cmaxtmax標(biāo)準(zhǔn)曲線下限濃度太高Time開頭采樣時(shí)間太晚標(biāo)準(zhǔn)曲線上限Cmin<1/10~1/20AUC0-tAUC0-∞≥80%完畢采樣時(shí)間太早開頭采樣時(shí)間適宜48I期爭(zhēng)論方案的設(shè)計(jì)問(wèn)題單劑藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論的目的線性藥代動(dòng)力學(xué)的推斷方法為什么要設(shè)置至少3個(gè)劑量組相關(guān)分析法等效性分析法Power模型49藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)實(shí)例1 Singledose:25,50,100mg threewaycross-overstudySNF的單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論50StudyDesign25mg50mg100mg50mg100mg25mg100mg25mg50mg

Oneachdosingday,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.Day8Day15Day1Group1Group3Group251Concentration-timecurveofSNF010020030040050060070080090004812162024Time(hr)ng/ml25mg50mg100mg52LatinSquare設(shè)計(jì)存在：ABC,BCA,CAB缺少：CBA,ACB,BAC試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡。53雙拉丁方設(shè)計(jì)照舊12位受試者。分為6組，每組2人。試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加均衡。有利于削減給藥挨次和試驗(yàn)周期的影響。54Williams設(shè)計(jì)組號(hào)1234AABCDBDABCCBCDADCDAB55將試驗(yàn)中測(cè)得的各受試動(dòng)物的血藥濃度-時(shí)間的數(shù)據(jù)分別進(jìn)展藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算，求得新藥的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其中口服給藥包括：Ka〔吸取速率常數(shù)〕、Tmax〔峰時(shí)間〕、Cmax〔峰濃度〕、AUC〔血藥濃度-時(shí)間曲線下面積〕、Vd〔表觀分布容積〕、Kel〔消退速率常數(shù)〕、t1/2〔消退半衰期〕、CL〔去除率〕等。靜脈注射包括：t1/2(a)、t1/2(b)、K12、K21、K10、Vd、CL(T)、AUC等。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 56

可用模型法求算，也可按非房室模型分析。如用電子計(jì)算機(jī)程序處理數(shù)據(jù)應(yīng)指明所用程序的名稱和版本。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 571. 以每個(gè)動(dòng)物的參數(shù)為根底，通過(guò)給藥劑量與各個(gè)動(dòng)物的AUC和Cmax的相關(guān)分析，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)，再對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)展t檢驗(yàn)或r檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)時(shí)，認(rèn)為在被檢驗(yàn)的劑量范圍內(nèi)藥物的機(jī)體暴露與劑量的增加成比例。線性范圍的評(píng)價(jià)方法58線性范圍的評(píng)價(jià)方法59線性范圍的評(píng)價(jià)方法602. 承受生物等效分析的方法將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC與其中一個(gè)劑量組的相應(yīng)參數(shù)進(jìn)展比較，計(jì)算其比值(F)的90％置信區(qū)間，以該區(qū)間在(Cmax)和(AUC)之間為等效，并且推斷Cmax和AUC的增加與劑量的增加成比例。如F值的90％置信區(qū)間在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC0-∞)之外則推斷Cmax和AUC的增加與劑量的增加不成比例。線性范圍的評(píng)價(jià)方法61

AUC0-∞CmaxMean*90%CI+Mean*90%CI+10mg:5mg1.101.02-1.191.080.92-1.2515mg:5mg1.131.04-1.210.930.76-1.09CVw(%)#10.2419.42*=geometricmean+=Lowerlimit-Upperlimit#=within-subjectcoefficientsofvariation=SQRT(exp(MSE)-1)x100,whereMSEistheresidualerrorfromtheANOVA線性范圍的評(píng)價(jià)方法623. 承受Power模型〔Gough等1995年提出〕分析PK參數(shù)〔如Cmax和AUC0-t〕與劑量之間的相關(guān)關(guān)系。其定義為：

Ln(PK)=Ln()+*Ln(Dose)+error.這里假設(shè)PK參數(shù)和劑量水平的關(guān)系為：PK=*Dose^()線性范圍的評(píng)價(jià)方法63 參數(shù)被稱為比例常數(shù)〔proportionalityconstant〕，它和劑量水平與PK參數(shù)水平之比相關(guān)。參數(shù)被稱為模型的外形參數(shù)〔shapeparameter〕，由于它定義了劑量與PK參數(shù)的相關(guān)關(guān)系曲線的外形。應(yīng)留意的是，PK參數(shù)的劑量比例只依靠于參數(shù)值。假設(shè)參數(shù)值接近于1，則劑量比例能夠確立。相反，假設(shè)參數(shù)值接近于0，則PK參數(shù)與劑量相互獨(dú)立，不存在比例關(guān)系。線性范圍的評(píng)價(jià)方法64PK=

*Dose^(

)=0=1=2DosePK線性范圍的評(píng)價(jià)方法65 在實(shí)際應(yīng)用中，將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC進(jìn)展方差分析。使用SPSS軟件時(shí)，將經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的藥代參數(shù)作為因變量，受試者為隨機(jī)因子、周期為固定因子，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的劑量〔lnDose〕為協(xié)方差變量，選擇GLM單因素方差分析〔GeneralLinearModel_Univarite〕。顯著性水平設(shè)為0.1。運(yùn)算之后程序可以給出lnDose的系數(shù)，即外形參數(shù)。程序亦可以給出其90%的置信區(qū)間，如在的范圍至內(nèi)，可認(rèn)為劑量比例能夠確立。線性范圍的評(píng)價(jià)方法66線性范圍的評(píng)價(jià)方法67CssmaxCssminCav

TimeConc.多劑藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論68給藥間隔等于T1/2首次劑量是維持劑量的1-3倍69100mg,multiple-dosestudySNF的屢次給藥藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論70StudyDesignn=11DAY1 2 3 4 5 6 7Dose100mgPKTrough&peakconcentrationOnday1andday7,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.71Concentration-timecurveofSNF0200400600800100004812162024Time(hr)ng/mLDay1Day772StudyDesign:SubjectsreceiveddrugX1mgevery6hoursat08:00,14:00,20:00and02:00for48hours(Days2and3).29bloodPKsamplesforeachsubjectweretakenwithin24hoursafter8amdosingonday3.DrugX屢次給藥藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論73Concentration-timecurveofX74SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)進(jìn)展PK/PDLink爭(zhēng)論的先決條件 依據(jù)新藥本身考慮是否有必要 是否有適宜的PD評(píng)價(jià)指標(biāo) 特殊的軟件藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)綘?zhēng)論75藥物濃度時(shí)曲線‘機(jī)體對(duì)藥物的作用給藥xPK/PD建模

鏈?zhǔn)侥Ｐ?/p>

濃度-效應(yīng)給藥x藥效時(shí)間曲線藥物對(duì)機(jī)體的作用藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)綘?zhēng)論76鏈?zhǔn)侥Ｐ?鏈?zhǔn)侥Ｐ偷亩x鏈接PK模型到PD模型鏈接濃度到效應(yīng)-很多不同的鏈?zhǔn)侥Ｐ?，但可歸為：濃度和效應(yīng)的直接鏈接，直接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ停瑫r(shí)間延遲藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)綘?zhēng)論77直接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x藥時(shí)曲線伴隨藥效時(shí)間曲線在Cmax處觀看到Emax(最大效應(yīng))藥物濃度下降的同時(shí)效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)綘?zhēng)論78Emax

模型假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)可直接鏈接直接意味著濃度CA立刻給出效應(yīng)EA：無(wú)時(shí)間延遲(相像的tmax),因此血漿濃度Cp反映了作用部位的濃度定義 Emax為最大效應(yīng)(依靠于系統(tǒng)的效應(yīng)) EC50:給出50%Emax時(shí)的血漿藥物濃度Emax=efficacy,maxresponseEmax/2EC50

=potency藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)綘?zhēng)論79由Emax模型引申出的效應(yīng)模型-最常見的引申模型Emax到達(dá)100%的Emax模型線性模型Sigmoidal模型或sigmoidalEmax或HILL模型理論上,g是一個(gè)整數(shù)假設(shè)C=C50,不管g為何，E=Emax/2當(dāng)g=1時(shí)，雙曲線是特殊的sigmoidal模型假設(shè)g>1,關(guān)系是先凹(C<C50),后凸(C>C50)，總體上是S形曲線關(guān)系(在線性坐標(biāo)時(shí))。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLESOFC50)EFFECT(FRACTIONSOFEmax)g=0.5g=5g=2g=1藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)綘?zhēng)論80

間接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線在Cmax之后觀看到Emax(最大效應(yīng))藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)綘?zhēng)論81定義藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線在Cmax之后觀看到Emax(最大效應(yīng))藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降滯后環(huán)典型的間接模型藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)綘?zhēng)論間接鏈?zhǔn)侥Ｐ?2間接鏈?zhǔn)侥Ｐ?/p>

效應(yīng)隔室方法 MadepopularbySHEINER(1979).1. 在血漿濃度Cp和效應(yīng)部位之間引入一級(jí)吸取動(dòng)力學(xué)，k1e和ke0是微小的常數(shù)2. 估量參數(shù)使Ce與效應(yīng)同步3. 給出Ce的直接濃度－效應(yīng)關(guān)系PKmodelforCpk1eEffectsiteCeke083-

假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)之間間接鏈接-

間接鏈接意味著CA給出效應(yīng)EA

:存在一個(gè)時(shí)間的延遲因此血漿濃度PlasmaCp不能反映作用部位的濃度定義Emax:為最大效應(yīng)EC50:給出50%Emax時(shí)的受體部位藥物濃度Ke0:

在血漿和受體之間的平衡常數(shù)間接鏈?zhǔn)侥Ｐ?/p>

效應(yīng)隔室方法84定義效應(yīng)部位的濃度(Ce)確實(shí)伴隨效應(yīng)時(shí)間曲線變化在Cmax消逝時(shí)觀看到Emax(最大效應(yīng))在Ce與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系Ke0:在Cp與效應(yīng)之間校正時(shí)間延遲CpCe在Ce與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系間接鏈?zhǔn)侥Ｐ?/p>

效應(yīng)隔室方法85爭(zhēng)論藥物S1:

在口服和靜脈給藥后建立S1的PK/PD模型舉例1:S186 爭(zhēng)論靜脈和口服給藥后S1的PK/PD特征。爭(zhēng)論目的49/102舉例1:S187 PD參數(shù)或生物標(biāo)志物的選擇BiomarkerXBiomarkerX隨給藥濃度的上升而降低舉例1:S188爭(zhēng)論方法藥代動(dòng)力學(xué)PK采樣時(shí)間=PD測(cè)量時(shí)間:PK/PD建模藥效動(dòng)力學(xué):作用機(jī)制為直接關(guān)系〔臨床終點(diǎn)〕IV和PO數(shù)據(jù)共同建模比較兩種給藥途徑的PD參數(shù)舉例1:S189PK/PD建模 PK/PD模型:與受體的直接關(guān)系

抑制性sigmoidalEmax

模型:

隨血漿濃度(Cp)變化與基線值相比的降低舉例1:S1E0:BiomarkerX基線值，Imax:給藥后與基線相比最大抑制百分比，IC50:到達(dá)最大抑制效應(yīng)時(shí)的濃度，:Sigmoidicity因子，Cp:血漿藥物濃度90在靜脈和口服給藥后，在BiomarkerX

和

S1血漿濃度之間PK/PD關(guān)系舉例1:S1爭(zhēng)論方法91結(jié)果:IV/PO的比較舉例1:S1050100150200250110100100010000100000S1(ng/ml)VEB(Beats/min)ObserveddataafterPOadmPKPDmodelafterPOadmObserveddataafterIVadmPKPDmodelafterIVadm92結(jié)論-S1的濃度與BiomarkerX直接相關(guān)確認(rèn)了

S1的藥效作用-最大效應(yīng)約為90%幾乎恢復(fù)正常:療效好-在靜脈給藥和口服給藥之間，EC50不同存在一個(gè)或幾個(gè)活性代謝產(chǎn)物的征兆，且濃度在口服給藥之后>>靜脈給藥之后典型地由口服給藥后的首過(guò)效應(yīng)代謝所致BiomarkerX舉例1:S193

Cmax

Tmax

半衰期線性藥代劑量范圍蓄積比

PK/PD&PopPK與II期給藥方案關(guān)系親切的藥代參數(shù)94結(jié)果的分析是很多爭(zhēng)論報(bào)告中缺乏的，爭(zhēng)論者應(yīng)當(dāng)對(duì)爭(zhēng)論結(jié)果逐一進(jìn)展分析。例如： 可耐受劑量范圍與有效濃度的關(guān)系 Cmax、Cav與有效濃度的關(guān)系 Tmax與起效時(shí)間的關(guān)系 T1/2、AUC與給藥頻率的關(guān)系 性別、特殊人群、藥物-藥物相互作用等因素與劑量 調(diào)整的關(guān)系I期爭(zhēng)論數(shù)據(jù)如何支持后續(xù)爭(zhēng)論ICHE395I期爭(zhēng)論質(zhì)量對(duì)后續(xù)爭(zhēng)論的影響 安全性數(shù)據(jù)的收集與評(píng)價(jià)：是否連續(xù)開發(fā) PK數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性：給藥方案是否正確 產(chǎn)品說(shuō)明書的內(nèi)容96 I期臨床爭(zhēng)論的目的：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。是在人體上進(jìn)展新藥爭(zhēng)論的起始期，為制定給藥方案供給依據(jù)。I期臨床爭(zhēng)論可為后續(xù)爭(zhēng)論供給以下數(shù)據(jù)〔可掩蓋將來(lái)藥品說(shuō)明書的大局部?jī)?nèi)容〕：人體最大耐受劑量〔MTD〕---耐受性試驗(yàn)線性藥代動(dòng)力學(xué)范圍〔Cmax、AUC、Tmax、t1/2〕---單劑PK研 究穩(wěn)態(tài)參數(shù)〔蓄積比與波動(dòng)系數(shù)〕---多劑PK爭(zhēng)論有效劑量范圍---PK/PDLink服法---進(jìn)食對(duì)口服吸取的影響、半衰期對(duì)給藥次數(shù)的影響劑量調(diào)整---特殊人群用藥指導(dǎo)、藥物-藥物相互作用、代謝產(chǎn)物PK不良大事I期爭(zhēng)論的目的與作用★說(shuō)明書★97I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論方案實(shí)施I期臨床爭(zhēng)論室組織構(gòu)造硬件設(shè)施質(zhì)量把握人員培訓(xùn)98I期臨床試驗(yàn)爭(zhēng)論室的組織構(gòu)造與治理以北京協(xié)和醫(yī)院I期臨床爭(zhēng)論室為例99SOP和質(zhì)量保障第一章:I期臨床爭(zhēng)論室的SOP其次章:質(zhì)量保障體系的SOP第三章:生物分析試驗(yàn)室的SOP第四章:臨床試驗(yàn)過(guò)程的SOP第五章:試驗(yàn)室安全性檢查的SOPSOP總數(shù)：157個(gè)各種工作表單：196個(gè)Updated:Oct24,2023100I期試驗(yàn)三大關(guān)留意點(diǎn)

藥品治理/樣品治理/急救技術(shù)支撐臨床試驗(yàn)藥品及各類標(biāo)準(zhǔn)品均有專人專柜治理，嚴(yán)格執(zhí)行SOP臨床試驗(yàn)生物標(biāo)本嚴(yán)格依據(jù)方案和SOP采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、保