原料藥起始物料法規(guī)要求

1、什么是原料藥ActivePharmaceuticalIngredient？ICHQ7A的定義：英文直譯：活性藥用成分，縮寫：API

旨在用于藥品制造中的任何一種物質或物質的混合物，而且在用于制藥時，成為藥品的一種活性成分。此種物質在疾病的診斷，治療，癥狀緩解，處理或疾病的預防中有藥理活性或其它直接作用，或者能影響機體的功能和結構。ICHQ7A的定義：用來表示中間體或原料藥的生產(chǎn)中要用的起始物料、試劑和溶劑的通用專業(yè)名詞。2什么是中間體Intermediate？

ICHQ7A的定義：原料藥工藝步驟中產(chǎn)生的、必須經(jīng)過進一步分子變化或精制才能成為原料藥的一種物料。中間體可以分離或不分離。(注：ICHQ7指南只涉及該公司定義為原料藥生產(chǎn)起始點以后生產(chǎn)的中間體。)3什么是原料藥起始物料APIStartingMaterial？ICHQ7A定義：是指一種原料、中間體或API，用來生產(chǎn)一種API，并以重要結構片段的形式結合到API結構中。API的起始物料可能是在市場上有售、能夠通過合同或商業(yè)協(xié)議從一個或多個供應商處購得，或由生產(chǎn)廠家自制。API的起始物料一般來說有明確的化學特性和結構。那么，如何定義“重要結構片段”？是指分子結構中對API分子的藥理活性有貢獻或是有重要意義的部分（ICHQ7A

US問與答）它常被申報人錯誤地解釋為原料藥結構相近的片段，適用于對原料藥最終分子結構有貢獻的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對的。(EMA針對ICHQ11反思報告注釋5)4API起始物料與GMP適用范圍5、工藝流程與起始物料選擇6工藝流程與注冊申報范圍7為什么要關注原料藥起始物料

A、ICH注冊指南要求1）ICHQ7，原料藥GMP指南，2000年11月10日批準實施定義了什么是原料藥起始物料，并規(guī)定“從起始物料的引入開始，中間體和原料藥的生產(chǎn)，應遵守GMP的規(guī)范”。但該文件沒有規(guī)定如何選擇起始物料。2）ICHQ11，原料藥的開發(fā)和生產(chǎn)，2012年5月1日批準實施對應如何選擇起始物料和申報時應提交的信息提供了指導原則。B、歐盟藥品注冊法規(guī)要求1）CHEMISTRYOFACTIVESUBSTANCES，原料藥化學指南，1987年10月2）CPMP/QWP/130/96,Rev1，新原料藥化學指南，2003年12月1日3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015，原料藥化學指南(草案)(替代1和2)，2015年2月13日上述三個指南，規(guī)定了應如何編寫原料藥申報的技術資料(ASMF)，包含了起始物料應提交哪些內(nèi)容。4）EMA/448443/2014，化學原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求思考，2014年9月12日，歐洲藥品管理局（EMA）針對ICHQ11發(fā)布了該反思報告，以澄清EMA對如何選擇起始物料的看法。5）PA/PH/CEP(04)2,6R，CEP修訂和更新要求指南,EDQM（歐洲藥典委員會）于2014年7月發(fā)布，載明起始物料發(fā)生變更應提交哪些資料。6）EDQM發(fā)布的新CEP申請10大缺陷，第1名，起始物料資料信息不充分（合成路線，雜質譜，如有關物質、試劑、溶劑、催化劑，攜帶至成品中的雜質），第3名，起始物料質量標準不合適（特別易攜帶至成品的有關物質和殘留溶媒）C、FDACMC指南要求1）美國第II類原料藥DMF完整性評估，2016年2月，美國FDA發(fā)布的行業(yè)指南中，規(guī)定了起始物料應提供哪些資料（明確要求按照ICHQ11原則選擇起始物料，并提供理由闡述）2）FDA行業(yè)指南，已批準上市NDA/ANDA的年度報告，對起始物料的質量標準和分析方法相關的變更分類有規(guī)定。D、WHOPQ注冊要求1）WHOTRSNo.957Annex4，WHOAPIMF指南，包含了起始物料的選擇和控制應提交的資料。E、國內(nèi)藥政注冊要求1）新注冊分類4、5.2類申報資料要求(試行)-CTD指南，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局，2016年第80號通告的附件，更新細化了起始物料應提交資料的規(guī)定，起始物料的選擇應符合ICHQ11和歐盟的相關要求。2）CDE審核缺陷：S2.1是否為粗品精制制備原料藥，S2.2是否采用游離酸/堿經(jīng)一步成鹽精制制備原料藥，S2.3I類溶劑的使用是否是必須的S2.4是否提供了重要起始物料的制備工藝S2.5是否制訂了重要起始物料的內(nèi)控標準8如何選擇起始物料？CDE觀點-受理技術要求：（2015年CDE培訓PPT-對“化學仿制藥品受理技術要求”相關要點的解析–李眉）①列出所有起始物料并提供生產(chǎn)商信息，包括起始物料生產(chǎn)商名稱、聯(lián)系方式和生產(chǎn)地點。②對起始物料選擇的合理性進行討論并提供相關支持性信息。④提供起始物料的工藝流程圖，明確工藝中使用的溶劑、試劑和催化劑。⑤不同來源或采用不同工藝生產(chǎn)的起始物料可能有不同的雜質譜，如起始物料有多個來源或