滴眼劑潔凈廠房藥品GMP初步設(shè)計(jì)常見問題分析

Part1、常見問題概況我省近幾年滴眼劑潔凈廠房系統(tǒng)初步設(shè)計(jì)共發(fā)現(xiàn)252項(xiàng)問題或建議，在風(fēng)險(xiǎn)分析基礎(chǔ)上結(jié)合GMP(2010

年版)要求進(jìn)行分類：(1)生產(chǎn)車間整體規(guī)劃設(shè)計(jì)，如共用設(shè)施設(shè)備、激素類與非激素類產(chǎn)品共線生產(chǎn)等；(2)生產(chǎn)工藝布局，如功能間規(guī)劃、內(nèi)包材轉(zhuǎn)運(yùn)等；(3)空調(diào)凈化系統(tǒng)，壓差設(shè)置不合理，換氣次數(shù)核算不合理等；(4)其他問題，如B級區(qū)廢棄物傳出通道、消毒液過濾室的位置設(shè)計(jì)等。詳見表1。Part2、問題/建議分析2.1生產(chǎn)車間整體規(guī)劃設(shè)計(jì)根據(jù)分類及表1數(shù)據(jù)，滴眼劑潔凈廠房生產(chǎn)車間的整體規(guī)劃設(shè)計(jì)方面共提出11項(xiàng)建議，占比4.4%，如，部分初步設(shè)計(jì)的滴眼劑生產(chǎn)與其他的藥品(如滴耳劑)的生產(chǎn)規(guī)劃設(shè)計(jì)在同一生產(chǎn)車間，且共用部分設(shè)施設(shè)備。GMP規(guī)范第四十六條規(guī)定：為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用[4]。建議采用風(fēng)險(xiǎn)管理工具，結(jié)合產(chǎn)品特性開展多品種共用的可行性評估，并制定和實(shí)施相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。部分初步設(shè)計(jì)激素類與非激素類滴眼劑產(chǎn)品生產(chǎn)線設(shè)置在同一生產(chǎn)車間，共用部分設(shè)施設(shè)備。GMP規(guī)范第四十六條(四)規(guī)定：生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備[4]。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理高級研修學(xué)院組織編寫的《2010

年版GMP疑難問題解答》的解釋，“特殊情況”是指沒有條件單獨(dú)設(shè)置且采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證證明可以共用的情況，是否可以共用不僅是針對品種而且是針對驗(yàn)證結(jié)果來確定。建議在條件允許的情況下，激素類藥品與非激素類產(chǎn)品分別設(shè)置生產(chǎn)操作車間，使用專用的設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備，防止交叉污染。2.2生產(chǎn)工藝布局方面從表1可以看出，生產(chǎn)工藝布局的問題出現(xiàn)的頻次最多，共178項(xiàng)，占70.6%，對問題按影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響實(shí)現(xiàn)無菌生產(chǎn)工藝等因素分類：(1)功能間規(guī)劃；(2)內(nèi)包材轉(zhuǎn)運(yùn)；(3)設(shè)備選型；(4)其他。2.2.1

功能間規(guī)劃GMP規(guī)范第四十條要求：生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)當(dāng)合理[4]。部分設(shè)計(jì)B級潔凈區(qū)的人員進(jìn)出通道未分開設(shè)計(jì)。人流、物流設(shè)計(jì)或功能間規(guī)劃不合理，容易造成混淆、差錯(cuò)及污染，建議在進(jìn)行功能間平面布局時(shí)，應(yīng)結(jié)合所生產(chǎn)的藥品特性、生產(chǎn)工藝流程以及生產(chǎn)環(huán)境潔凈度要求來進(jìn)行設(shè)計(jì)，使上下游操作崗位連續(xù)、順應(yīng)流程要求，以利于生產(chǎn)操作，并能防止生產(chǎn)過程中的污染與交叉污染，保證對生產(chǎn)過程進(jìn)行有效管理。同時(shí)，應(yīng)使人物流路線盡量短些，避免迂回往返。人物流通道要分開設(shè)置以最大限度地避免混雜以及交叉污染[5]。2.2.2

內(nèi)包材轉(zhuǎn)運(yùn)一般情況下，滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)包材來源有幾種情況，一是外購無菌內(nèi)包材，二是外購未滅菌內(nèi)包材，三是自行生產(chǎn)無菌內(nèi)包材(吹灌封一體生產(chǎn)工藝)。部分?jǐn)M采用外購已滅菌內(nèi)包材的廠房設(shè)計(jì)無法保證已滅菌的內(nèi)包材轉(zhuǎn)運(yùn)始終在A級層流保護(hù)下運(yùn)送至灌裝設(shè)備，傳遞過程存在污染風(fēng)險(xiǎn)，不便于生產(chǎn)操作和管理。建議已滅菌的內(nèi)包材或外購的無菌內(nèi)包材經(jīng)物凈后，采用逐層脫外包的方式傳入B級潔凈區(qū)，應(yīng)能保證內(nèi)包材的轉(zhuǎn)運(yùn)始終處在A級層流保護(hù)，并在灌裝線的自凈區(qū)自凈后送至灌裝設(shè)備。2.2.3

生產(chǎn)設(shè)備選型隨著2010

版《中國藥典》規(guī)定滴眼劑其【無菌】項(xiàng)目檢查，除另有規(guī)定外，照無菌檢查法(通則1101)檢查，應(yīng)符合規(guī)定[1]。越來越多的滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)在廠房設(shè)計(jì)時(shí)考慮采用BFS(吹灌封)三合一技術(shù)。GMP無菌藥品附錄第十七條要求：用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境中[7]。部分?jǐn)M采用吹灌封三合一技術(shù)的廠房設(shè)計(jì)，未充分考慮并降低生產(chǎn)過程中開口容器和產(chǎn)品暴露的污染風(fēng)險(xiǎn)。建議吹灌封設(shè)備的制瓶、灌裝和封口，應(yīng)在A級送風(fēng)保護(hù)下進(jìn)行，并充分考慮制瓶和灌裝之間藥液短時(shí)間暴露帶來的污染風(fēng)險(xiǎn)。部分設(shè)計(jì)采用吹灌封三合一生產(chǎn)工藝，配制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)未充分考慮各種組分的添加、溶解方式和除菌方式。由于滴眼劑配制系統(tǒng)比較復(fù)雜，滴眼劑基質(zhì)組分物理性質(zhì)差異大、種類多，配制系統(tǒng)可能需要配備多個(gè)不同功能的罐體和管路，還可能涉及均漿劑或均質(zhì)機(jī)等設(shè)備，建議綜合以上因素考慮，滴眼劑配制罐應(yīng)具有升溫、降溫功能，配制系統(tǒng)能實(shí)現(xiàn)在線清潔CIP和在線滅菌SIP。2.2.4

其他在實(shí)現(xiàn)滴眼劑無菌生產(chǎn)工藝布局方面，設(shè)計(jì)較多存在未采取措施降低對核心灌裝區(qū)域的污染風(fēng)險(xiǎn)。如在B級區(qū)設(shè)置氣閘間實(shí)現(xiàn)物品傳遞，建議將氣閘間改為帶層流的傳遞窗或采取其它隔離措施降低對核心灌封工序的污染風(fēng)險(xiǎn)。2.3空調(diào)凈化系統(tǒng)滴眼劑生產(chǎn)環(huán)境如果得到妥善的設(shè)計(jì)、建造、調(diào)試、運(yùn)轉(zhuǎn)和維護(hù)，有助于確保滴眼劑產(chǎn)品的質(zhì)量，提高產(chǎn)品的可靠性。良好的生產(chǎn)環(huán)境離不開空調(diào)凈化系統(tǒng)，從表1可以看出，空調(diào)凈化系統(tǒng)的問題共有52項(xiàng)，占20.6%，如壓差設(shè)置不合理，潔凈區(qū)換氣次數(shù)核算不合理等。2.3.1

壓差設(shè)置不合理GMP規(guī)范第四十八條要求：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同潔凈級別潔凈區(qū)之間壓差應(yīng)不低于10

帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域(操作間)之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻萚4]。控制房間壓差(氣流方向控制)對大多數(shù)生產(chǎn)操作的保護(hù)起著關(guān)鍵作用[9]。部分設(shè)計(jì)功能間壓差設(shè)置不合理，例如C級潔凈區(qū)的配液室應(yīng)設(shè)置為與相鄰的B級潔凈區(qū)維持相對負(fù)壓，且壓差應(yīng)不低于10Pa；C級潔凈區(qū)內(nèi)配料、乳化等功能間宜與C級潔凈走廊維持相對負(fù)壓，避免配料、乳化等易產(chǎn)塵功能間對C級潔凈走廊造成污染。2.3.2

潔凈區(qū)換氣次數(shù)核算不合理換氣次數(shù)(換氣率)是指1小時(shí)內(nèi)房間風(fēng)量(體積流量)更換次數(shù)。國外制藥工業(yè)對區(qū)域最低換氣率的管理要求有共同的認(rèn)識(shí)，對分級區(qū)而言，通常為每小時(shí)20次。ISPE指南中經(jīng)驗(yàn)法則的典型數(shù)值為：ISO8級(EMEAC級動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn))空間，20~40次/h；ISO7級(EMEAB級動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn))空間，40~60次/h[9]。部分設(shè)計(jì)潔凈區(qū)換氣次數(shù)設(shè)置不合理，如B級潔凈區(qū)的換氣次數(shù)為30次/小時(shí)，C級潔凈區(qū)的換氣次數(shù)為18次/小時(shí)，換氣次數(shù)偏低，建議考慮“空間產(chǎn)生的熱濕量、空間產(chǎn)生的微粒數(shù)、維持環(huán)境級別所需的自凈時(shí)間”三個(gè)準(zhǔn)則中的最不利情況[9]，重新核算各功能間的換氣次數(shù)。2.4其他其他問題共有11項(xiàng)，占比4.4%，較為重要的是B級區(qū)廢棄物的傳出通道及滴眼劑車間消毒液過濾室位置的問題等，如部分設(shè)計(jì)未設(shè)立B級區(qū)廢棄物傳遞通道。為防止污染和交叉污染，建議根據(jù)生產(chǎn)需要，宜在B級區(qū)設(shè)置獨(dú)立的廢棄物傳出通道。部分設(shè)計(jì)滴眼劑車間的消毒液過濾室距離B級區(qū)較遠(yuǎn)，建議靠近灌裝室(B級潔凈區(qū))設(shè)置，盡量縮短管道長度，降低污染風(fēng)險(xiǎn)，且除菌過濾后的消毒液經(jīng)管道傳入灌裝室，并在B級潔凈區(qū)增設(shè)消毒液專用接收區(qū)。Part3、小

結(jié)滴眼劑車間的生產(chǎn)品種由于其產(chǎn)品特性及無菌生產(chǎn)工藝的特殊性，對潔凈廠房初步設(shè)計(jì)提出了較高的要求。與普通產(chǎn)品的車間設(shè)計(jì)同樣需考慮廠房的整體規(guī)劃外，還應(yīng)在全面考慮滴眼劑配制工藝的復(fù)雜性，除菌工藝的多樣性基礎(chǔ)上，重點(diǎn)考慮車間的無菌生產(chǎn)