新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析

新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析2023/11/2新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析目錄一.相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則二.研發(fā)理念三.立項(xiàng)關(guān)注事項(xiàng)變化四.晶型粒度研究五.雜質(zhì)譜研究六.注射劑與玻瓶相容性研究七.注射劑軟袋相容性研究八.過(guò)濾器驗(yàn)證九.軟袋透氣性研究十.滅菌柜驗(yàn)證十一.結(jié)構(gòu)確證新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析一.相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則1.化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-232.CFDA關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）的通知(2012-09-07)3.化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）2013-11-254.CFDA滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）2013-08-205.FDA工藝驗(yàn)證的一般原則和方法6.FDA無(wú)菌工藝驗(yàn)證資料的申報(bào)要求7.FDA無(wú)菌制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范8.FDA終端滅菌產(chǎn)品實(shí)施參數(shù)放行的相關(guān)申報(bào)資料要求9.關(guān)于征求《藥品注冊(cè)管理辦法》修正案意見(jiàn)的通知(2013-11-12)10.手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則11.已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則12.化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析一.相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則13.化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-2314.化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-2315.化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-2316.化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-2317.化學(xué)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)研究技術(shù)指導(dǎo)原則2007-08-1318.制劑注冊(cè)申請(qǐng)對(duì)所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求19.原料藥、藥用輔料及包材申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求（DMF）20.藥用輔料的非臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則21.藥物相互作用研究指導(dǎo)原則2012-05-15頒布新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析22.化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿23.口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）2012-11-1924.藥品注冊(cè)申報(bào)資料的體例與整理規(guī)范2011-07-12頒布25.化學(xué)藥藥學(xué)資料CTD格式電子文檔標(biāo)準(zhǔn)（試行）2011-07-12頒布26.多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）20100510化藥27.《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令13號(hào)）(2004-07-20）28.《化學(xué)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》(20130205)29.《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》（YBB00142002===YBB60472012）30.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室《關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》食藥監(jiān)辦注[2012]132號(hào)新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析安全毒理研究新增研究?jī)?nèi)容1.藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）2013-05-08征求意見(jiàn)2.藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）2013-05-08征求意見(jiàn)3.藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）2013-05-08征求意見(jiàn)4.藥物單次給藥毒性指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）2013-05-08征求意見(jiàn)5.藥物刺激性過(guò)敏性溶血性指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）2013-05-08征求意見(jiàn)6.藥物安全藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則及起草說(shuō)明（征求意見(jiàn)稿）2013-05-08征求意見(jiàn)7.藥物QT間期延長(zhǎng)潛在作用研究非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則及起草說(shuō)明（征求意見(jiàn)稿）2013-05-08征求意見(jiàn)新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析二.研發(fā)理念1新藥要新------新藥要有新療效。改劑型要優(yōu)----改劑型要體現(xiàn)臨床優(yōu)勢(shì)。仿制要同----仿制藥要與被仿制藥品一致。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析二.研發(fā)理念2.仿制藥是指與商品名藥在劑量、安全性和效力（strength）（不管如何服用）、質(zhì)量、作用（performance）以及適應(yīng)癥（intendeduse）上相同的一種仿制品（copy）。但外形、輔料、包裝等方面可能不同。美國(guó)FDA有關(guān)文件指出，能夠獲得FDA批準(zhǔn)的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP標(biāo)準(zhǔn)和被仿制產(chǎn)品同樣嚴(yán)格。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析二.研發(fā)理念質(zhì)量源于設(shè)計(jì):通盤(pán)考慮、篩選優(yōu)化、放大驗(yàn)證、確定目標(biāo)---藥品及工藝.過(guò)程控制:科學(xué)可行的制備工藝(GMP、SOP);有效的中間體的質(zhì)量控制方法.檢驗(yàn)控制:藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(檢驗(yàn)驗(yàn)證,終端控制)新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析質(zhì)量源于設(shè)計(jì)新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析二.研發(fā)理念4.法規(guī)對(duì)仿制藥提出的新要求1）規(guī)范對(duì)被仿制藥品的選擇原則2）增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查3）按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料4）強(qiáng)調(diào)了對(duì)比研究5）強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析三.立項(xiàng)關(guān)注事項(xiàng)變化新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析三.立項(xiàng)關(guān)注事項(xiàng)變化重點(diǎn)問(wèn)題之一密切結(jié)合臨床要求,把握選題、立項(xiàng)的合理性誤導(dǎo):已在國(guó)外上市,已在國(guó)內(nèi)上市,成為產(chǎn)品的立題依據(jù),成了“基本安全、有效”的代名詞前提－－系統(tǒng)研究；－－系統(tǒng)評(píng)價(jià)；－－高度關(guān)注被仿制藥的研究與評(píng)價(jià)基礎(chǔ),充分把握安全有效性信息，特別是上市后的安全性信息。原則不再批準(zhǔn)缺乏系統(tǒng)研究，關(guān)鍵信息不全，臨床有效性證據(jù)不足或風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的仿制藥上市。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析專(zhuān)注之一:已批準(zhǔn)上市藥品的國(guó)家(地區(qū))以及上市的年代----由于藥品研發(fā)水平,審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的不均衡性,不同國(guó)家批準(zhǔn)藥品上市的條件有可能存在很大的差異;----早年研發(fā)的藥品,其獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能不足,特別是在未實(shí)施GLP、GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、規(guī)范性、可靠性較差;新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析專(zhuān)注之二:支持國(guó)外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)需要進(jìn)行全面的資料查詢(xún):---原創(chuàng)公司---藥理毒理研究資料---藥理作用機(jī)制研究資料---該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、量效關(guān)系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)資料,包括安慰劑對(duì)照試驗(yàn)、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)的研究結(jié)果,統(tǒng)計(jì)分析問(wèn)題,安全、有效性的結(jié)論新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析專(zhuān)注之三:適應(yīng)癥問(wèn)題---全面了解適應(yīng)癥應(yīng)獲得國(guó)外上市藥品的說(shuō)明書(shū)。---明確臨床治療地位需通過(guò)多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢(shì)或方向,目前臨床認(rèn)可及優(yōu)先推薦的藥物。---進(jìn)行優(yōu)勢(shì)比較應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進(jìn)行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn),是否能滿足臨床的某個(gè)需求,明確研發(fā)的價(jià)值。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析專(zhuān)注之四---被仿產(chǎn)品的研發(fā)動(dòng)態(tài)隨著臨床用藥時(shí)間的延長(zhǎng);暴露人群的增加;后續(xù)臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步發(fā)展;重點(diǎn)觀察:---無(wú)明顯療效---較大的毒性---撤市新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析重點(diǎn)問(wèn)題之二--參比制劑的選擇應(yīng)規(guī)范

鑒于我國(guó)尚未建立類(lèi)似美國(guó)的橙皮書(shū)制度，仿制藥對(duì)比研究用參比制劑(即:對(duì)照品)的選擇就成了關(guān)鍵問(wèn)題。

（1）如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，應(yīng)首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；

（2）如果無(wú)法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量?jī)?yōu)良的在發(fā)達(dá)國(guó)家上市的藥品，如在ICH成員國(guó)上市的同品種，即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國(guó)家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，可采用進(jìn)口品。

（3）如果無(wú)法獲得符合上述要求的對(duì)照品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國(guó)內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的對(duì)比研究，所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。

（4）如果確實(shí)無(wú)法獲得符合要求的已上市對(duì)照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。

新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析注冊(cè)分類(lèi)三的藥品

應(yīng)設(shè)法獲得國(guó)外已上市的原研產(chǎn)品，首先對(duì)其進(jìn)行全面的分析測(cè)試，了解與掌握該目標(biāo)藥品的質(zhì)量概況（QualityTargetProductProfile，QTPP）與關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CriticalQualityAttribute，CQA），然后有針對(duì)性地設(shè)計(jì)與研發(fā)出相應(yīng)的仿制品，并與原研產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，證明自行研發(fā)的三類(lèi)新藥的質(zhì)量與國(guó)外的上市產(chǎn)品是一致的。如果無(wú)法獲得國(guó)外已上市的原研產(chǎn)品，則只能按照創(chuàng)新藥的研究思路與技術(shù)要求進(jìn)行研究。

新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析注冊(cè)分類(lèi)四的藥品研發(fā)時(shí)除了要按規(guī)定與已上市藥品進(jìn)行相應(yīng)的藥理學(xué)對(duì)比研究外，藥學(xué)方面還應(yīng)與國(guó)內(nèi)已上市的原研產(chǎn)品進(jìn)行全面的對(duì)比研究，既要證明改鹽后的產(chǎn)品在某些關(guān)鍵性質(zhì)（如穩(wěn)定性等）上具有明顯的優(yōu)勢(shì)，還要證明其他的質(zhì)量與原鹽類(lèi)藥物是完全一致的。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析注冊(cè)分類(lèi)五的藥品在藥學(xué)研究中應(yīng)注意與原劑型藥品進(jìn)行必要的質(zhì)量對(duì)比研究，以證明采用新技術(shù)后，改劑型藥品確實(shí)能達(dá)到法規(guī)所要求的提高了藥品的質(zhì)量與安全性，例如，提高了藥品的純度。此時(shí)，對(duì)照品的選擇同樣應(yīng)遵循上述仿制藥的原則要求。

新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析關(guān)注之二:對(duì)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制提供的資料應(yīng)能夠表明如何通過(guò)研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體，如何通過(guò)對(duì)中間體的不同控制實(shí)現(xiàn)過(guò)程控制，從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果、對(duì)雜質(zhì)譜的分析新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析重點(diǎn)問(wèn)題之三:強(qiáng)調(diào)橋接的研究思路對(duì)比的研究策略目標(biāo)：設(shè)計(jì)并生產(chǎn)出具有相同臨床價(jià)值的替代藥品?；驹瓌t：1、被仿制藥品經(jīng)過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，具有較全面的安全有效性信息；2、通過(guò)“藥學(xué)等效”“生物學(xué)等效”的措施，實(shí)現(xiàn)安全性、有效性信息的橋接，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)“替代”。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析重點(diǎn)問(wèn)題之四跟蹤國(guó)際前沿質(zhì)量控制的信息致力于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高重點(diǎn)關(guān)注:

新版藥典對(duì)雜質(zhì)控制

的最新進(jìn)展CDE對(duì)雜質(zhì)研究

的最新要求新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析四.晶型粒度研究晶型”的一致性晶型是藥物的重要固態(tài)特征之一.藥物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化學(xué)和物理性質(zhì)。如不同的熔點(diǎn)、密度、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓等。---通過(guò)比較自制品與原研產(chǎn)品的理化性質(zhì)（熔點(diǎn)、IR、DSC、粉末X-射線衍射圖譜），確保自制品晶型與原研產(chǎn)品晶型一致。

新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析粒度”的一致性粒度愈大比表面積愈大,接觸周?chē)橘|(zhì)的面積愈大,溶出速率愈大。尤其對(duì)于難溶性藥物,溶出過(guò)程往往為吸收的限速過(guò)程,則粒度與藥物的溶解性能、釋藥速度以及吸收機(jī)制都會(huì)產(chǎn)生一定的影響。

有效性:當(dāng)經(jīng)過(guò)必要的動(dòng)物吸收實(shí)驗(yàn)確證存在粒度與體內(nèi)吸收的關(guān)系時(shí),則減小粒度可能對(duì)提高生物利用度和臨床療效產(chǎn)生積極的影響。

安全性:粒度控制在一定范圍內(nèi),可能對(duì)某些治療劑量與中毒劑量接近或血藥濃度不宜波動(dòng)過(guò)大的一些藥物,在減少不良反應(yīng)發(fā)生率方面具有一定的作用。測(cè)量：粒度分析儀+粒度分析儀新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析五.雜質(zhì)譜研究1.概念：ImpurityProfile（雜質(zhì)譜）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.對(duì)存在于藥品中所有已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析2.雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類(lèi)、含量、來(lái)源及結(jié)構(gòu)等信息。----通過(guò)雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類(lèi)、含量、來(lái)源和結(jié)構(gòu)等）；----有針對(duì)性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；----跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估雜質(zhì)的可接受水平；----結(jié)合規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評(píng)估雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)，確立安全的雜質(zhì)控制水平。

新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析3.原料藥的雜質(zhì)譜---原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分：3-1.各種無(wú)機(jī)雜質(zhì)來(lái)源：⑴工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入3-2.各種有機(jī)雜質(zhì)來(lái)源：⑴各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機(jī)殘留溶劑）⑵工藝合成的副產(chǎn)物⑶降解物---因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析4.藥物制劑的雜質(zhì)譜---藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實(shí)體之外的其他任何成分4-1.各種無(wú)機(jī)雜質(zhì)來(lái)源：⑴工藝設(shè)備的表面材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)原料藥和輔料引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入4-2.各種有機(jī)雜質(zhì)來(lái)源：⑴各個(gè)原料藥和輔料引入⑵不潔凈的工藝設(shè)備引入（清場(chǎng)不干凈）⑶降解物：---因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析5.原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異5-1.原料藥主要應(yīng)控制⑴合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步合成工藝中的原料、副產(chǎn)物⑵降解物

5-2.藥物制劑主要應(yīng)控制⑴降解物⑵由原料藥帶入且隨時(shí)間和環(huán)境的影響會(huì)不斷增加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物⑶與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析6.雜質(zhì)的定性與溯源

要求:將雜質(zhì)的研究列為藥物特性鑒定的項(xiàng)目將產(chǎn)品中可能的雜質(zhì)列表,分析雜質(zhì)的來(lái)源,結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求,對(duì)已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證的研究資料,同時(shí)提供控制限度。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析7.由雜質(zhì)多樣性復(fù)雜性和方法局限性所決定單一方法不能滿足多個(gè)雜質(zhì)的檢測(cè)時(shí)，可采用兩種或兩種以上的方法互為補(bǔ)充，控制雜質(zhì)同一方法采用不同的測(cè)試條件如:正相HPLC、反相HPLC、不同流動(dòng)相的反相HPLC等分離技術(shù)與檢測(cè)手段聯(lián)用如:HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、HPLC-DAD、CE等高新技術(shù)和方法的采用

如:新增離子色譜法，核磁共振波譜法、拉曼光譜法等新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析二極管檢測(cè)器-三維HPLC圖

新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析8.需重點(diǎn)控制的遺傳毒性雜質(zhì)雜質(zhì)譜分析---可能會(huì)產(chǎn)生具遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元的副產(chǎn)物。9.未知雜質(zhì)鑒別:LC-MS/MS（液質(zhì)）來(lái)源：HPLC制備液相分離，或化學(xué)合成限度：不得過(guò)0.1%，否則要做結(jié)構(gòu)確證，藥理毒理研究。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析10.美國(guó)藥典正文藥品名錄中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；

---ICHQ3A(R)；---DMF中的原料藥雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；---參比藥的原料藥雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；---雜質(zhì)是否會(huì)造成遺傳毒性。對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)，應(yīng)采取比ICHQ3A(R)更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)代謝物，如沒(méi)有安全危險(xiǎn)，其標(biāo)準(zhǔn)可以高于QT；其它科學(xué)文獻(xiàn)包括歐盟藥典，英國(guó)藥典和日本藥典中的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；有關(guān)雜質(zhì)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析六.注射劑與玻瓶相容性研究（一）法律依據(jù)（二）名詞解釋(三）相容性研究的考慮要點(diǎn)(四)相容性研究的主要內(nèi)容與分析方法（五）試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)估新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析（一）法律依據(jù)1.化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（網(wǎng)站征求意見(jiàn)稿）2013-11-252.《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號(hào)）3.《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》(2012-09-07)4.《化學(xué)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》(20130205)5.《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》（YBB00142002===YBB60472012）6.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室《關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》食藥監(jiān)辦注[2012]132號(hào)新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析2012年11月8日，食藥監(jiān)辦注[2012]132號(hào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理》的通知：一、藥品生產(chǎn)企業(yè)必須切實(shí)對(duì)所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)。

注射劑產(chǎn)品與所用藥用玻璃的相容性研究應(yīng)符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》（YBB00142002）等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。二、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品的特性選擇能保證藥品質(zhì)量的包裝材料。凡不符合的，必須立即停止使用該藥用玻璃包裝，并重新開(kāi)展規(guī)范的研究；依據(jù)研究結(jié)果選用合適的藥用包裝材料，并及時(shí)提出變更的補(bǔ)充申請(qǐng)。嚴(yán)防選用不恰當(dāng)藥用包裝材料造成藥品質(zhì)量問(wèn)題。對(duì)生物制品、偏酸偏堿及對(duì)pH敏感的注射劑，應(yīng)選擇121℃顆粒法耐水性為1級(jí)及內(nèi)表面耐水性為HC1級(jí)的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料。

對(duì)注射劑類(lèi)藥品包裝材料由達(dá)不到上述耐水要求的藥用玻璃變更為符合上述耐水要求藥用玻璃的補(bǔ)充申請(qǐng)，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在完成相關(guān)研究后報(bào)所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)。

對(duì)變更藥用玻璃包裝生產(chǎn)廠家的，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在完成藥品與藥用玻璃包裝相容性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證后，報(bào)所在地省（區(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析（二）名詞解釋藥用玻璃：具有良好化學(xué)穩(wěn)定性和光譜特性，且能穩(wěn)定貯存醫(yī)藥產(chǎn)品的玻璃材料或制品。管制玻璃容器、模制玻璃容器：是按玻璃成型方法對(duì)玻璃窗口的分類(lèi)方法，模制瓶是借助各種不同形狀的模具成型的產(chǎn)品，管制玻璃容器是用已拉制成型的各類(lèi)玻璃管二次加工成型的產(chǎn)品。玻璃內(nèi)表面耐水性：是一種表面試驗(yàn)法，是用規(guī)定的水注入被測(cè)容器到規(guī)定的容量，并在規(guī)定溫度、時(shí)間下進(jìn)行處理后，通過(guò)滴定浸提液來(lái)測(cè)量水對(duì)容器內(nèi)表面的侵蝕程度。線熱膨脹系數(shù)：（CoefficecentofExpansion，簡(jiǎn)稱(chēng)COE）：線熱膨脹系數(shù)是玻璃重要的熱學(xué)性質(zhì)，是指溫度升高1℃，單位長(zhǎng)度上的伸長(zhǎng)量。表面處理：為提高玻璃表面的某些性能對(duì)玻璃容器表面進(jìn)行處理的工藝，包括為減少制品堿金屬離子的中性化處理、為提高制品表面憎水性的硅化鍍膜等。鍍膜玻璃：為改變玻璃表面的某些性能，在玻璃容器的內(nèi)表面噴涂某些組分，并經(jīng)過(guò)一定的工藝使其與玻璃制品燒結(jié)一體。根據(jù)膜層的成分不同分為有機(jī)硅鍍膜玻璃和無(wú)機(jī)硅鍍膜玻璃。脫片：玻璃表面的堿金屬離子被溶液浸出后，在玻璃表面形成一層高硅氧層，同時(shí)由于溶液堿性增強(qiáng)。這層高硅氧層在較強(qiáng)的堿性溶液作用下?lián)p壞加快。又由于高硅氧層與其內(nèi)部的未變質(zhì)玻璃膨脹系數(shù)不同，在溫度變化時(shí)兩者之間會(huì)產(chǎn)生應(yīng)力。在這兩種作用下，高硅氧層就會(huì)從主體玻璃上脫落到溶液中形成脫片。人每日允許暴露量（permitteddailyexposure,PDE）：指某一物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，某一具體物質(zhì)的PDE值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個(gè)體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算出的。分析評(píng)價(jià)閾值（AnalyticalEvaluationThresholdAET）：根據(jù)人每日允許最大暴露量或安全性閾值/限定閾值、用藥劑量以及制劑包裝特點(diǎn)等計(jì)算每單個(gè)包裝容器中特定的可提取物和/或浸出物含量，當(dāng)一個(gè)特定的可提取物和/或浸出物水平達(dá)到或超過(guò)這個(gè)量值時(shí)，需要開(kāi)始對(duì)這個(gè)可提取物/浸出物進(jìn)行分析，并需要報(bào)告給相關(guān)部門(mén)以便開(kāi)始進(jìn)行安全性評(píng)估。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析(三）相容性研究的考慮要點(diǎn)2.1玻璃的分類(lèi)2.2注射劑與玻璃包裝容器可能發(fā)生的相容性問(wèn)題2.2.1玻璃容器的化學(xué)成分與生產(chǎn)工藝2.2.2注射劑與玻璃包裝容器的相互作用2.2.3為注射劑選擇適宜的玻璃包裝容器2.3相容性研究的步驟新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析2.1玻璃的分類(lèi)

中國(guó)參照ISO12775:1997（E）分類(lèi)方法，根據(jù)三氧化二硼（B2O3）含量和線熱膨脹系數(shù)（CoefficecentofExpansion，簡(jiǎn)稱(chēng)COE）的不同將玻璃分為兩類(lèi)：即硼硅玻璃和鈉鈣玻璃，其中將硼硅玻璃又分為高硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃。美國(guó)藥典、歐洲藥典、日本藥典以及美國(guó)試驗(yàn)與材料協(xié)會(huì)（ASTM）等對(duì)玻璃的分類(lèi)與我國(guó)不同。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析2.2注射劑與玻璃包裝容器可能發(fā)生的相容性問(wèn)題2.2.1玻璃容器的化學(xué)成分與生產(chǎn)工藝2.2.2注射劑與玻璃包裝容器的相互作用2.2.3為注射劑選擇適宜的玻璃包裝容器新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析2.2.1玻璃容器的化學(xué)成分與生產(chǎn)工藝------玻璃容器的化學(xué)成分玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鎂等化學(xué)成分。每種化學(xué)成分并不恒定，在一定范圍內(nèi)波動(dòng)。不同玻璃生產(chǎn)企業(yè)的玻璃化學(xué)組成會(huì)有所不同。為了改善藥用玻璃的性能，通常會(huì)在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鋇、氧化鋅、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化溫度；加入三氧化二鋁可以改進(jìn)玻璃的力學(xué)性能；加入鐵、錳、鈦、鈷等過(guò)渡金屬氧化物形成著色玻璃以產(chǎn)生遮光效果；加入氧化砷、氧化銻、氧化鈰等促進(jìn)玻璃澄清。上述玻璃中的金屬離子或陽(yáng)離子團(tuán)均有可能從玻璃中遷移出來(lái)。-----玻璃容器的生產(chǎn)工藝玻璃包裝容器通常采用模制和管制工藝生產(chǎn)。不同生產(chǎn)工藝對(duì)玻璃制品質(zhì)量的影響不同，特別是對(duì)玻璃內(nèi)表面的耐水性影響較大。模制玻璃容器內(nèi)表面耐水性基本相同。對(duì)管制玻璃瓶和安瓿瓶，在容器頸部、特別是底部成形過(guò)程中，由于局部受熱引起的堿金屬和硼酸鹽的蒸發(fā)及分相等原因，使上述熱加工部位內(nèi)表面的化學(xué)耐受性低于玻璃容器中未受熱的部位；另外，不同廠家可能選擇不同的管制成形工藝，如底部和頸部火焰加工溫度及形成玻璃容器后的退火溫度等不同，因此即使采用相同生產(chǎn)商提供的玻璃管，也可能存在管制玻璃容器質(zhì)量的差異。為了提高玻璃容器內(nèi)表面耐水性等性能，通常會(huì)對(duì)玻璃容器的內(nèi)表面進(jìn)行處理，常見(jiàn)的方式為硫化，硫化處理雖然可以提高玻璃的耐水能力，但會(huì)降低玻璃的化學(xué)耐受性；另外，也有少量玻璃容器采用內(nèi)表面鍍膜處理的方式，在藥品長(zhǎng)期貯藏條件下，膜層材料組分可能遷移進(jìn)入藥液中。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析2.2.2注射劑與玻璃包裝容器的相互作用------在注射劑中，玻璃可與藥液發(fā)生化學(xué)反應(yīng)和/或物理作用。常見(jiàn)的反應(yīng)有：某些藥物對(duì)酸、堿、金屬離子等敏感，如果玻璃中的金屬離子和/或鍍膜成分遷移進(jìn)入藥液，可催化藥物發(fā)生某些降解反應(yīng)，導(dǎo)致溶液顏色加深、產(chǎn)生沉淀、出現(xiàn)可見(jiàn)異物，藥物降解速度加快等現(xiàn)象；某些毒性較大的金屬離子或陽(yáng)離子團(tuán)遷移進(jìn)入藥液也會(huì)產(chǎn)生潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。------對(duì)于某些微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)生吸附官能團(tuán)的藥物，或是處方中含有微量的功能性輔料（如抗氧劑，絡(luò)合劑）等，玻璃容器表面可能會(huì)產(chǎn)生吸附作用，使藥物劑量或輔料含量降低。-----注射劑也可能對(duì)玻璃內(nèi)表面耐水性產(chǎn)生影響，降低玻璃容器的保護(hù)作用和功能性，甚至導(dǎo)致玻璃網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞致使其中的成分大量溶出并產(chǎn)生玻璃屑或脫片，引發(fā)安全性問(wèn)題。影響玻璃內(nèi)表面耐水性的因素包括玻璃容器的化學(xué)組成、生產(chǎn)工藝、成形后的處理方式，以及藥物制劑的處方（組成成分、離子強(qiáng)度、絡(luò)合劑、pH值）、滅菌方式等。模制玻璃容器內(nèi)表面耐水性基本相同，管制玻璃容器頸部和底部?jī)?nèi)表面的化學(xué)耐受性低于其他部位，耐水性受不同藥物制劑的影響較大。內(nèi)表面經(jīng)過(guò)處理（例如用硫酸銨處理）的玻璃可能導(dǎo)致表面層富硅，會(huì)造成玻璃結(jié)構(gòu)脆弱。影響玻璃內(nèi)表面耐水性的因素可參見(jiàn)附件三。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析2.2.3為注射劑選擇適宜的玻璃包裝容器本指導(dǎo)原則所指的玻璃包裝容器涵蓋了模制輸液瓶和注射劑瓶，以及管制注射劑瓶、安瓿瓶、卡式瓶、筆式注射器用玻璃套筒和預(yù)灌封注射器用玻璃針管等。通常，藥用玻璃具有較好的物理、化學(xué)穩(wěn)定性，生物安全性相對(duì)較高。在為注射劑選擇玻璃包裝容器時(shí)，需要關(guān)注玻璃容器的保護(hù)作用、相容性、安全性與工藝的適用性等。在相容性方面，需考察制劑對(duì)玻璃容器性能的影響，以及玻璃容器對(duì)制劑質(zhì)量和安全性的影響，可關(guān)注以下方面內(nèi)容：玻璃的類(lèi)型、玻璃的組成、玻璃容器的生產(chǎn)工藝、規(guī)格大小、玻璃成形后的處理方式；藥品和處方的性質(zhì)，如藥液的pH值、離子強(qiáng)度等；以及制劑生產(chǎn)過(guò)程中的熱處理工藝對(duì)玻璃容器的影響，如洗瓶階段的干熱滅菌工藝、制劑冷凍干燥工藝、終端滅菌工藝等。通常，管制玻璃容器多適用于安瓿瓶、卡式瓶和預(yù)灌封注射器等，用于包裝小容量注射液以及粉末；模制玻璃容器多適用于大容量注射劑、小容量注射液和粉末（模制注射劑瓶）的包裝。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析2.3相容性研究的步驟

相容性是藥品包裝必須具備的特性之一，研究?jī)?nèi)容應(yīng)包括包裝材料對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)包裝材料的影響，主要分為如下六個(gè)步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件；2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程，如：玻璃容器的生產(chǎn)工藝（模制或管制）、玻璃類(lèi)型、玻璃成型后的處理方法等，并根據(jù)注射劑的理化性質(zhì)對(duì)擬選擇的玻璃容器進(jìn)行初步評(píng)估；3）對(duì)玻璃包裝進(jìn)行模擬試驗(yàn)，預(yù)測(cè)玻璃容器是否會(huì)產(chǎn)生脫片以及其他問(wèn)題；4）進(jìn)行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究，主要考察玻璃容器對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)玻璃容器的影響，應(yīng)進(jìn)行藥品常規(guī)檢查項(xiàng)目檢查、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)玻璃內(nèi)表面的侵蝕性進(jìn)行考察；5）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析與安全性評(píng)估和/或研究；6）對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。玻璃容器相容性研究決策樹(shù)可參見(jiàn)附件四。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析(四)相容性研究的主要內(nèi)容與分析方法3.1模擬試驗(yàn)?zāi)M試驗(yàn)的主要目的是預(yù)測(cè)玻璃容器發(fā)生脫片的可能性，通常采用模擬藥品的溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)玻璃包裝進(jìn)行的試驗(yàn)研究。試驗(yàn)研究容器宜首選比表面積最大或包裝規(guī)格最小的玻璃容器。模擬溶劑：首選含目標(biāo)藥物的注射劑，如果藥物對(duì)分析方法產(chǎn)生干擾，可選擇與制劑具有相同或相似理化性質(zhì)的模擬溶劑，重點(diǎn)考慮溶液的pH、極性及離子強(qiáng)度、離子種類(lèi)等，如不含藥物的空白制劑。模擬條件：模擬試驗(yàn)需在較劇烈的條件下進(jìn)行。應(yīng)結(jié)合藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中的最極端條件，并選擇更強(qiáng)烈的試驗(yàn)條件，如加熱、回流或超聲等。除了選擇以上模擬溶劑和模擬條件以外，也可參考美國(guó)藥典<1660>玻璃內(nèi)表面耐受性評(píng)估指南中加速脫片試驗(yàn)方法（如附件五所示），并結(jié)合藥品的pH值、離子強(qiáng)度等因素，選擇模擬溶劑和模擬條件。應(yīng)對(duì)玻璃容器內(nèi)表面進(jìn)行檢查，并對(duì)侵蝕后的模擬溶液進(jìn)行檢測(cè)分析，以預(yù)測(cè)玻璃內(nèi)表面脫片的傾向，測(cè)定指標(biāo)包括玻璃表面麻點(diǎn)、裂痕，試驗(yàn)液中SiO2濃度增加量、SiO2/B2O3或Si/Al比值、可見(jiàn)和不可見(jiàn)微粒數(shù)，以及pH值下降程度等。如果在包材注冊(cè)時(shí)已經(jīng)完成了該項(xiàng)研究，且模擬溶劑的pH值、離子強(qiáng)度等與目標(biāo)注射劑相似，可以借鑒相關(guān)研究信息新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析3.2相互作用研究進(jìn)行注射劑與玻璃容器相互作用研究時(shí)，應(yīng)采用擬上市的處方工藝和包裝容器生產(chǎn)的制劑，并將玻璃容器以及注射劑均作為試驗(yàn)樣品，應(yīng)采用至少3批制劑與1批包裝容器進(jìn)行研究?？疾鞐l件需充分考慮藥品在貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能面臨的最極端條件?？疾鞎r(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對(duì)玻璃包裝容器性質(zhì)的認(rèn)識(shí)，包裝容器與藥品相互影響的趨勢(shì)而設(shè)置。一般應(yīng)選擇按正常條件生產(chǎn)、包裝、放置的注射劑的包裝容器（而不是各包裝組件）進(jìn)行相互作用研究，可參考加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的試驗(yàn)條件（溫度和時(shí)間），至少應(yīng)包括起點(diǎn)和終點(diǎn)，中間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整，例如，在考察離子濃度的變化情況時(shí)，為了使離子濃度-時(shí)間曲線的斜率變化結(jié)果更具可評(píng)價(jià)性，可適當(dāng)增加中間取樣點(diǎn)。在對(duì)不同濃度的注射劑進(jìn)行研究時(shí)，也可采用ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中推薦的括號(hào)法或矩陣法進(jìn)行試驗(yàn)。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析3.2.1玻璃容器對(duì)藥品質(zhì)量的影響3.2.1.1藥品常規(guī)檢查項(xiàng)目在不同的考察條件和時(shí)間點(diǎn)對(duì)藥品進(jìn)行檢查時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注玻璃容器及其添加物質(zhì)對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，如對(duì)藥品pH值、溶液澄清度與顏色、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、重金屬、有關(guān)物質(zhì)和含量等的影響，可參考藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)pH值較敏感的藥品，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注從玻璃中浸出的堿金屬離子等成分對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響，如藥品pH值、藥液顏色的變化情況、可見(jiàn)異物的出現(xiàn)等。3.2.1.2遷移試驗(yàn)玻璃包裝容器中組分多為無(wú)機(jī)鹽。遷移入注射劑藥液的常見(jiàn)離子包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。應(yīng)結(jié)合特定玻璃容器的組分以及添加物質(zhì)的信息，對(duì)所含有的離子進(jìn)行檢查并進(jìn)行安全性評(píng)估；另外，還需對(duì)SiO2、B2O3、Al等可預(yù)示玻璃脫片的成分進(jìn)行檢查。對(duì)于內(nèi)表面鍍膜的玻璃容器，應(yīng)對(duì)膜層材料的組分及其降解物的遷移進(jìn)行考察。3.2.1.3吸附試驗(yàn)吸附試驗(yàn)主要針對(duì)微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)生吸附的官能團(tuán)的藥物，以及處方中含有微量的功能性輔料進(jìn)行。推薦選擇該藥品加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)條件（溫度和時(shí)間）進(jìn)行，通?？蛇x擇加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)，按照藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，并根據(jù)考察對(duì)象（如功能性輔料）等適當(dāng)增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，主要對(duì)藥品以及擬考察輔料的含量等項(xiàng)目進(jìn)行檢查。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析3.2.2藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響------對(duì)于含有機(jī)酸、絡(luò)合劑、偏堿、高離子強(qiáng)度的注射劑，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注玻璃容器被侵蝕后出現(xiàn)脫片、微粒（玻屑）的可能性?？稍谀M試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)的同時(shí)，對(duì)玻璃容器內(nèi)表面脫片的趨勢(shì)和程度進(jìn)行考察。應(yīng)該注意，藥品對(duì)玻璃容器成形處的侵蝕程度與藥品對(duì)玻璃壁的侵蝕程度不同，對(duì)玻璃容器與藥品接觸處與非接觸處的侵蝕程度也不同（如凍干制劑），在考察藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響時(shí)，需注意對(duì)玻璃容器不同部位進(jìn)行考察。------可通過(guò)對(duì)玻璃容器內(nèi)表面及/或注射液進(jìn)行檢測(cè)分析，評(píng)估藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響。常見(jiàn)的方法包括肉眼觀察玻璃表面麻點(diǎn)、裂痕，以及注射液中的可見(jiàn)異物；采用表面分析技術(shù)對(duì)玻璃內(nèi)表面的化學(xué)侵蝕進(jìn)行檢測(cè)；測(cè)定注射液中的不溶性微粒、以及試驗(yàn)液中SiO2濃度增加量、SiO2/B2O3或Si/Al比值及其變化趨勢(shì)等進(jìn)行考察，上述數(shù)值如發(fā)生顯著變化，則預(yù)示玻璃容器受侵蝕產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）或風(fēng)險(xiǎn)增加。------在進(jìn)行不溶性微?？疾鞎r(shí)，常規(guī)方法是取一定體積的溶液進(jìn)行測(cè)定，因玻璃微粒比溶劑重，微粒易積聚在容器底部，為了得到準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，應(yīng)對(duì)溶液進(jìn)行充分振搖后進(jìn)行測(cè)定。------應(yīng)該注意，玻璃容器產(chǎn)生脫片的傾向與盛裝注射液的時(shí)間長(zhǎng)短直接相關(guān)，通常在盛裝注射液3－6個(gè)月以后或者更長(zhǎng)時(shí)間才可觀察到明顯的脫片現(xiàn)象，為明確藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面的影響，可適當(dāng)延長(zhǎng)考察的時(shí)間，如在藥品加速試驗(yàn)下進(jìn)行9～12個(gè)月試驗(yàn)，并在長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行考察。-----對(duì)于可見(jiàn)及不可見(jiàn)微粒檢查均符合要求但注射液中離子濃度突然發(fā)生變化的情況，可采用適宜方法，對(duì)不溶性微粒檢查方法難以檢出的粒徑更小的微粒進(jìn)行考察，對(duì)玻璃容器受侵蝕產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）的風(fēng)險(xiǎn)和趨勢(shì)進(jìn)行分析和評(píng)估。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析3.3空白干擾試驗(yàn)必要時(shí)需進(jìn)行空白干擾試驗(yàn),試驗(yàn)過(guò)程中所采用的試驗(yàn)器具，以及進(jìn)行參比試驗(yàn)時(shí)，原則上應(yīng)盡量避免使用玻璃容器。另外玻璃包材多與膠塞配合使用，在進(jìn)行相容性試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮避免膠塞對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。例如：在對(duì)玻璃包裝容器進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)時(shí)，空白試驗(yàn)不宜選擇橡膠塞作為密封件，可選擇聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其它惰性容器進(jìn)行平行對(duì)照。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析3.4分析方法與方法學(xué)驗(yàn)證模擬試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)應(yīng)采用專(zhuān)屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，以保證試驗(yàn)結(jié)果的可靠性；并應(yīng)針對(duì)不同的待測(cè)項(xiàng)目選擇適宜的分析方法。由于玻璃容器最常見(jiàn)的可提取物為金屬離子、不揮發(fā)性物質(zhì)等組分，對(duì)可提取物和浸出物的常見(jiàn)分析方法包括：電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、原子吸收光譜（AAS）、離子色譜（IC）、高效液相色譜（HPLC），以及與質(zhì)譜的聯(lián)機(jī)技術(shù)，ICP-MS、HPLC-MS等，方法學(xué)研究時(shí)重點(diǎn)關(guān)注靈敏度（檢測(cè)限、基線值）、專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確性等。考察藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面影響的分析方法較多。可參照藥典方法進(jìn)行不溶性微粒、可見(jiàn)異物檢查；可選擇粒徑分析儀、掃描電子顯微鏡-X射線能量色散光譜儀（SEM-EDX）對(duì)微粒進(jìn)行檢查；也可選擇微分干涉差顯微鏡（DIC顯微鏡）、電子顯微鏡（EM）以及次級(jí)離子質(zhì)譜（SIMS）以及原子力顯微鏡（AFM）、電子探針（EPMA）等方法對(duì)玻璃表面的侵蝕程度以及功能層的化學(xué)組成進(jìn)行考察。方法學(xué)研究時(shí)重點(diǎn)關(guān)注檢測(cè)限，基線值。試驗(yàn)過(guò)程中需注意：進(jìn)行模擬試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)時(shí)，目標(biāo)元素的回收率應(yīng)符合要求。所有測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)提交具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的數(shù)據(jù)。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析（五）試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)估4.1模擬試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估如果試驗(yàn)過(guò)程中，玻璃內(nèi)表面出現(xiàn)麻點(diǎn)、裂痕；或者試驗(yàn)液中SiO2濃度、SiO2/B2O3或Si/Al比值、微粒數(shù)以及pH值等發(fā)生顯著變化，則預(yù)示玻璃容器發(fā)生脫片的可能性較大。需注意的是，模擬試驗(yàn)僅是預(yù)測(cè)玻璃容器發(fā)生脫片的可能性，在盛裝實(shí)際藥物時(shí)并不一定會(huì)發(fā)生脫片，因此，可對(duì)模擬試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，并選擇繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)相容性試驗(yàn)還是更換包裝容器的供應(yīng)商和/或其他種類(lèi)的包裝容器。4.2藥品常規(guī)項(xiàng)目檢查結(jié)果評(píng)估如果試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)溶液顏色加深、產(chǎn)生可見(jiàn)異物、pH值變化等現(xiàn)象，應(yīng)分析原因并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。如果上述變化已達(dá)到不可接受的程度，且為玻璃容器所致，應(yīng)考慮采用其它類(lèi)型玻璃包裝容器以及其它形式的包裝容器；如果是其他原因所致，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行優(yōu)化，如完善制劑的處方工藝等以使產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)量控制要求。4.3遷移試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估根據(jù)浸出物的PDE值、每日最大用藥劑量計(jì)算每單個(gè)包裝容器中各浸出物的最大允許濃度，并在此基礎(chǔ)上經(jīng)計(jì)算得到分析評(píng)價(jià)閾值（AnalyticalEvaluationThreshold，AET），分析測(cè)試方法應(yīng)滿足該AET值的測(cè)定要求。在提交注冊(cè)資料時(shí)，應(yīng)提供浸出物的PDE、AET等數(shù)值及其計(jì)算過(guò)程。如果浸出物含量低于PDE時(shí)，可認(rèn)為浸出物的量不會(huì)改變藥品的有效性及安全性，對(duì)患者的安全性風(fēng)險(xiǎn)小。如果浸出物的含量高于PDE，則認(rèn)為包裝容器與藥品不具有相容性，建議更換包裝材料。玻璃容器中常用金屬元素（注射途徑）的每日允許攝入量（PDE）請(qǐng)參見(jiàn)附件六。4.4吸附試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估如果吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示包裝容器對(duì)藥品或輔料存在較強(qiáng)吸附，并對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響，建議更換包裝容器。4.5藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面的影響結(jié)果評(píng)估在模擬試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)過(guò)程中，如果肉眼觀察玻璃表面出現(xiàn)麻點(diǎn)、裂痕；或者出現(xiàn)玻屑或者脫片，或者肉眼可見(jiàn)以及不可見(jiàn)微粒的數(shù)量超出藥典控制要求，則提示藥品質(zhì)量已經(jīng)產(chǎn)生了顯著影響，建議更換包裝容器。如果可見(jiàn)及不可見(jiàn)微粒檢查均符合要求但溶液中SiO2濃度、SiO2/B2O3或Si/Al比值發(fā)生顯著變化，提示玻璃容器產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）的風(fēng)險(xiǎn)及趨勢(shì)在增大，需繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)研究，并持續(xù)監(jiān)測(cè)玻璃容器內(nèi)表面的變化，或者更換包裝容器。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析ICP-MSICP-MS:全稱(chēng)電感耦合等離子體質(zhì)譜（InductivelyCoupledPlasmaMassSpectrometry），功用：可分析幾乎地球上所有元素.供應(yīng)商：Agilent7700xICP-MS構(gòu)成：ICP焰炬接口裝置和質(zhì)譜儀三部分組成工作條件ICP：主要包括ICP功率載氣輔助氣和冷卻氣流量樣品提升量等ICP功率一般為1KW左右冷卻氣流量為15L/min輔助氣流量和載氣流量約為1L/min調(diào)節(jié)載氣流量會(huì)影響測(cè)量靈敏度樣品提升量為1ml/min接口裝置：ICP產(chǎn)生的離子通過(guò)接口裝置進(jìn)入質(zhì)譜儀接口裝置的主要參數(shù)是采樣深度也即采樣錐孔與焰炬的距離要調(diào)整兩個(gè)錐孔的距離和對(duì)中同時(shí)要調(diào)整透鏡電壓使離子有很好的聚焦質(zhì)譜儀：主要是設(shè)置掃描的范圍為了減少空氣中成分的干擾一般要避免采集N2O2Ar等離子進(jìn)行定量分析時(shí)質(zhì)譜掃描要挑選沒(méi)有其它元素及氧化物干擾的質(zhì)量。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析七.注射劑軟袋相容性研究（一）依據(jù)：化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（二）概述:包裝系統(tǒng)是指容納和保護(hù)藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級(jí)包裝組件，后者用于藥品的額外保護(hù)。包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護(hù)，以滿足其預(yù)期的安全有效性用途；另一方面還應(yīng)與藥品具有良好的相容性，即不能引入可引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)的浸出物，或引入浸出物的水平符合安全性要求。

(三）方法、內(nèi)容：類(lèi)似于玻瓶（四）塑料包裝材料常用添加劑：水化碳酸氫氧化鎂鋁hydrotalcite，硅鋁酸鈉sodiumsilico-aluminate，二氧化硅silica，苯甲酸鈉sodiumbenzoate，脂肪酸酯或鹽fattyacidestersorsalts，磷酸鈉trisodiumphosphate，液體石臘liquidparaffin，氧化鋅zincoxide，滑石粉talc，氧化鎂magnesiumoxide，水化碳酸氫氧化鎂鋁hydrotalcite硅鋁酸鈉，sodiumsilico-aluminate，二氧化硅silica，苯甲酸鈉sodiumbenzoate，脂肪酸酯或鹽fattyacidestersorsalts，磷酸鈉trisodiumphosphate，液體石臘liquidparaffin，塑料添加劑03,塑料添加劑07，塑料添加劑08,塑料添加劑09塑料添加劑10,塑料添加劑11，塑料添加劑12,塑料添加劑13，塑料添加劑14,塑料添加劑15，塑料添加劑16,塑料添加劑17，塑料添加劑18,塑料添加劑19，塑料添加劑20,塑料添加劑21，塑料添加劑22新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析七.注射劑軟袋相容性研究（五）分析方法定性研究方法：液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、液相色譜-核磁共振波譜（LC-NMR）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、氣相色譜-紅外光譜（GC-IR）、離子色譜-質(zhì)譜（IC-MS）等聯(lián)用技術(shù)。定量研究方法：總有機(jī)碳（TOC）、總無(wú)機(jī)碳（TOA）、氣相色譜-紅外光譜（GC-IR）、液相色譜（UV、ELSD、ECD檢測(cè)器等）、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、離子色譜（IC）、氣相色譜（GC）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、高效毛細(xì)管電泳法（HPCE）、原子分光光度法（AAS）等。通常情況下，氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）用于可揮發(fā)或半揮發(fā)有機(jī)物分析；液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）用于半揮發(fā)及不揮發(fā)有機(jī)物分析；離子色譜（IC）用于無(wú)機(jī)或有機(jī)陽(yáng)離子和陰離子分析以及有機(jī)酸、堿分析；電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES）、電感耦合等離子體發(fā)射光譜-質(zhì)譜法（ICP-MS）可用于測(cè)定無(wú)機(jī)元素類(lèi)提取物（如微量元素和重金屬等）。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析八.過(guò)濾器驗(yàn)證（一）除菌過(guò)濾器驗(yàn)證目的：采用不同精度的過(guò)濾器,甚至是除菌過(guò)濾器,對(duì)工藝流體進(jìn)行過(guò)濾,而對(duì)濾出液只有微生物污染水平的要求,沒(méi)有無(wú)菌要求（應(yīng)用于可最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾）（二）除菌過(guò)濾器的驗(yàn)證內(nèi)容1.起泡點(diǎn)試驗(yàn)2.除菌過(guò)濾器的細(xì)菌截留及完整性，微生物挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)3.過(guò)濾器與工藝流體的互交反應(yīng)--溶出物/析出物驗(yàn)證4.過(guò)濾器的清潔度5.液體過(guò)濾器安全性6.藥液適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)7.異常情況處理程序新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析3.過(guò)濾器與工藝流體的互交反應(yīng)

--溶出物/析出物驗(yàn)證1.溶出物/析出物種類(lèi)1-1.過(guò)濾器的溶出物/析出物來(lái)源：過(guò)濾器的構(gòu)造材料,包括膜材、支撐層、硬件、O型圈、邊封材料等。

膜材包括：聚偏二氟乙烯(polyvinylidenefluoride,PVDF),聚砜(polysulfone),聚醚砜(polyethersulfone,PES),尼龍(nylon),纖維素酯(celluloseester),聚四氟乙烯(olytetrafluoroethylene,PTFE),聚酯(polyester)和聚丙烯(polypropylene,PP)等。疏水性氣體除菌級(jí)過(guò)濾器的膜材包括聚四氟乙烯(PTFE),聚偏二氟乙烯(PVDF),聚丙烯(PP)和聚乙烯(polyethylene,PE)。過(guò)濾器的硬件材料：聚丙烯(PP)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚酯、聚碳酸酯等。膜材和硬件材料中的添加劑:增塑劑、抗氧化劑、填料、熱穩(wěn)定劑、親水改性劑等等。硬件間連接使用的黏結(jié)劑。1-2.可能的溶出物/析出物：通常為一些小分子量的物質(zhì),包括以上聚合物膜材或硬件材料的降解齊聚物;另外膜材的加工助劑、改性劑、過(guò)濾器裝配中使用的黏結(jié)劑等也是常見(jiàn)的可能溶出物。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析2.過(guò)濾器溶出物/析出物檢查：常用的溶出物/析出物樣品分離方法包括氣相色譜、液相色譜、蒸發(fā)-烘干等。常用的檢測(cè)方法包括紫外可見(jiàn)光譜法(UV)、傅立葉變換紅外光譜法(FT-IR)、質(zhì)譜法等。其中紫外可見(jiàn)光譜可分析溶出物/析出物中帶有發(fā)色基團(tuán)的化合物,通常為含不飽和化學(xué)鍵和含孤對(duì)電子對(duì)基團(tuán)的化合物。利用高效液相色譜(HPLC)將溶出物/析出物樣品分級(jí)后,配合紫外檢測(cè)可獲得發(fā)色物質(zhì)的信息。紅外光譜法可用來(lái)表征功能基團(tuán)、化合物種類(lèi)以及特定的圖譜匹配,可通過(guò)與相似化合物進(jìn)行比較來(lái)推斷溶出物種類(lèi)的信息,對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的化合物,比如僅鏈長(zhǎng)不同的齊聚物,其信號(hào)疊加產(chǎn)生更高強(qiáng)度的單一信號(hào)。這大大簡(jiǎn)化了對(duì)典型過(guò)濾器溶出物即多分散齊聚物的分析。質(zhì)譜可獲得化合物的分子量及結(jié)構(gòu)信息,通常結(jié)合色譜分離,如液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)、氣質(zhì)聯(lián)用(GC-MS)。如果溶出物中可能含有金屬元素,那么可采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜(ICP)或ICP-MS進(jìn)行檢測(cè)。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析九.軟袋透氣性研究?jī)x器（一）透氧性測(cè)試儀（二）氣體透過(guò)率測(cè)定儀（三）水蒸氣透過(guò)率測(cè)定儀新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析（一）透氧性測(cè)試儀透氧性測(cè)試儀：又可稱(chēng)為氧氣透過(guò)率試驗(yàn)儀、透氧儀、氧氣透過(guò)率測(cè)試系統(tǒng)、透氧率測(cè)試儀等。該設(shè)備適用于塑料薄膜、高阻隔性材料、太陽(yáng)能背板、片材、復(fù)合材料、鍍鋁膜、共擠膜等膜、鋁箔、片狀材料及塑料、橡膠、紙質(zhì)、玻璃、金屬等材料的瓶、袋、罐、盒等包裝容器的氧氣透過(guò)率測(cè)試。檢測(cè)意義：包裝的阻隔性能主要是指包裝材料對(duì)氣體、液體等滲透物的阻隔作用。阻隔性能檢測(cè)包括對(duì)氣體（氧氣、氮?dú)狻⒍趸嫉龋┡c水蒸氣透過(guò)性能檢測(cè)兩類(lèi)。氧氣是影響食品、藥品等商品貨架期質(zhì)量的重要因素，也是分析貨架期的重要參考。通過(guò)對(duì)該項(xiàng)目的檢測(cè)能夠分析解決由于對(duì)氧氣、水蒸氣敏感而產(chǎn)生的氧化變質(zhì)[2]、受潮發(fā)霉等質(zhì)量問(wèn)題。適用范圍：氧氣透過(guò)率測(cè)試儀適用于塑料薄膜、高阻隔性材料、太陽(yáng)能背板、片材、復(fù)合材料、鍍鋁膜、共擠膜等膜、鋁箔、片狀材料及塑料、橡膠、紙質(zhì)、玻璃、金屬等材料的瓶、袋、罐、盒等包裝容器的氧氣透過(guò)率測(cè)試。測(cè)試原理：電量法原理又叫毫庫(kù)侖電量法[3]，國(guó)際流行測(cè)試方法，測(cè)試腔分上下兩部分，薄膜固定在中間，高純氧氣在薄膜的上腔流動(dòng)，高純氮?dú)庠诒∧さ南虑涣鲃?dòng)，氧分子透過(guò)薄膜擴(kuò)散到另一側(cè)的氮?dú)庵校涣鲃?dòng)的氮?dú)鈹y帶至傳感器，通過(guò)對(duì)傳感器測(cè)量到的氧氣濃度進(jìn)行分析，從而計(jì)算出氧氣透過(guò)量。對(duì)于包裝容器而言，氮?dú)鈩t在容器內(nèi)流動(dòng)，空氣或高純氧氣包圍在容器的外側(cè)。新的藥品管理法規(guī)下注冊(cè)重點(diǎn)難點(diǎn)分析（二）氣體透過(guò)率測(cè)定儀氣體透過(guò)率測(cè)定儀（GasTransmissionRateTester），又稱(chēng)為氣體透過(guò)率測(cè)試儀，透氣儀，透氣性測(cè)試儀。氣體滲透儀是用于氣體透過(guò)率、溶解度系數(shù)、擴(kuò)散系數(shù)、滲透系數(shù)測(cè)定的檢測(cè)儀器。氣體透過(guò)率測(cè)定儀廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥包裝等行業(yè)。專(zhuān)業(yè)適用于塑料薄膜、復(fù)合膜、高阻隔材料、片材、金屬箔片、橡膠、輪胎氣密性、滲透膜等材料在各