醫(yī)學(xué)免疫學(xué)筆記

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)筆記

第一章、第二章重點與難點提示：

本章重點掌握免疫的含義、免疫的三大功能、免疫應(yīng)答的類型及特點，免疫系統(tǒng)的組成及各自的功能。二、基本概念及要點：

掌握以下基本概念：

1．免疫：是指機體識別和排除抗原性異物的功能，從而維持機體的生理平衡和穩(wěn)定。正常情況下，對機體是有利的；但在某些情況下，則對機體是有害的。

2．固有性免疫應(yīng)答：固有性免疫（innateimmunity），是機體在長期種系進化過程中形成的天然防御功能。又稱為天然免疫、先天性免疫或非特異性免疫（non-specificimmunity）。3．適應(yīng)性免疫應(yīng)答：適應(yīng)性免疫（adaptiveimmunity）是指機體與抗原物質(zhì)接觸后獲得的，具有針對性的免疫過程，故又稱獲得性免疫（acquiredimmunity）或特異性免疫（specificimmunity）。

掌握以下要點：

1．免疫的三大功能及其表現(xiàn)：

（1）免疫防御（immunologicaldefence）正常的免疫應(yīng)答可阻止和清除入侵的病原體及其毒素等，即具有抗感染免疫的作用。

（2）免疫自穩(wěn)（immunologicalhomeostasis）指機體對自身成份的耐受、對自身衰老和損傷細胞的清除、阻止外來異物入侵并通過免疫調(diào)節(jié)達到維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的功能。

（3）免疫監(jiān)視（immunologicalsurveillance）免疫系統(tǒng)可識別、殺傷并及時清除體內(nèi)突變的細胞，防止腫瘤的發(fā)生。

表1-1免疫的功能與表現(xiàn)：免疫功能生理性(有益)病理性(有害)免疫防御清除病原微生物及其他抗原性異物超敏反應(yīng)(過度)．免疫缺陷病(不足)免疫自穩(wěn)清除損傷或衰老的細胞自身免疫性疾病免疫監(jiān)視清除突變或畸變細胞腫瘤發(fā)生，病毒持續(xù)感染

2．免疫應(yīng)答的類型及特點：

體內(nèi)有兩種免疫應(yīng)答類型：一是固有性免疫應(yīng)答，又稱為非特異性免疫；二是適應(yīng)性免疫應(yīng)答，又稱為特異性免疫。

●固有性免疫應(yīng)答的特征是：（1）無特異性，作用廣泛；（2）先天具備；（3）初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應(yīng)，但無記憶性；（4）可穩(wěn)定遺傳；（5）同一物種的正常個體間差異不大。非特異性免疫是機體的第一道免疫防線，也是特異性免疫的基礎(chǔ)。

●適應(yīng)性免疫應(yīng)答包括細胞免疫與體液免疫，三個階段：①識別階段；②活化增殖階段；③效應(yīng)階段。其特征是：（1）特異性，即T、B淋巴細胞僅能針對相應(yīng)抗原表位發(fā)生免疫應(yīng)答；（2）獲得性，是指個體出生后受特定抗原刺激而獲得的免疫；（3）記憶性，即再次遇到相同抗原刺激時，出現(xiàn)迅速而增強的應(yīng)答；（4）可傳遞性，特異性免疫應(yīng)答產(chǎn)物（抗體、致敏T細胞）可直接輸注使受者獲得相應(yīng)的特異免疫力（該過程稱為被動免疫）。（5）自限性，可通過免疫調(diào)節(jié)，使免疫應(yīng)答控制在適度水平或自限終止。

3．免疫系統(tǒng)的組成及各自功能：

免疫系統(tǒng)（ImmuneSystem）：由免疫器官、免疫細胞和免疫分子構(gòu)成。

（1）免疫器官根據(jù)其功能不同可分為中樞免疫器官和外周免疫器官。

●中樞免疫器官是免疫細胞發(fā)生、分化、篩選與成熟的場所。它包括骨髓（bonemarrow）、胸腺（thymus）及腔上囊（或法氏囊）。骨髓是造血多能干細胞所在地、人及哺乳類動物B細胞分化、成熟場所；骨髓的功能：再次免疫應(yīng)答的場所，即是中樞免疫器官，但能緩慢持久產(chǎn)生Ab，又是外周淋巴器官。胸腺是T細胞分化、成熟場所；胸腺微環(huán)境構(gòu)成了決定T細胞分化、增值和選擇性發(fā)育的場所；胸腺微環(huán)境由胸腺基質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)及局部活性物質(zhì)（如激素、細胞因子等）組成，其在胸腺細胞分化發(fā)育過程的不同環(huán)節(jié)均發(fā)揮作用。胸腺基質(zhì)細胞包括胸腺上皮細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和成纖維細胞等，主要參與胸腺細胞的陰性選擇和陽性選擇。腔上囊是禽類特有的免疫器官，是禽類B細胞分化、成熟場所。

●外周免疫器官是免疫細胞定居和增殖的場所，也是免疫細胞接受抗原刺激產(chǎn)生特異性抗體和致敏淋巴細胞等免疫應(yīng)答的場所。它包括淋巴結(jié)、脾臟、扁桃體及皮膚粘膜淋巴相關(guān)組織等。淋巴結(jié)的免疫功能有：①濾過、清除淋巴液中抗原異物的作用。②是T、B淋巴細胞居留增殖的場所。③是淋巴細胞接受抗原刺激、發(fā)生特異性免疫應(yīng)答的場所。④參與淋巴細胞再循環(huán)。脾臟的功能有：①濾過、清除血液中抗原異物的作用。②是T、B淋巴細胞居留增殖的場所。③是淋巴細胞接受抗原刺激、發(fā)生特異性免疫應(yīng)答的場所。④合成某些生物活性物質(zhì)。皮膚、粘膜相關(guān)淋巴組織的免疫功能主要可概括為①構(gòu)成機體防御外來抗原的第一道防線。②執(zhí)行局部特異性免疫作用。

（2）免疫細胞（immunocyte）：是指所有參與免疫應(yīng)答或與之有關(guān)的細胞。根據(jù)免疫細胞在免疫應(yīng)答中的作用可概括為四類：

①淋巴細胞：包括T、B淋巴細胞，由于T、B細胞可以TCR、BCR特異識別抗原故也稱抗原特異性淋巴細胞。其分別介導(dǎo)細胞免疫和體液免疫。

②抗原遞呈細胞（APC細胞）：包括樹突狀細胞、巨噬細胞等。能捕獲、處理并遞呈抗原的細胞，在免疫應(yīng)答過程中具有重要的遞呈抗原肽及免疫調(diào)節(jié)作用。

③吞噬細胞：包括單核-巨噬細胞和中性粒細胞。具有吞噬和殺菌功能，在固有免疫中發(fā)揮重要作用。

④自然殺傷細胞:即NK細胞,可自發(fā)殺傷病毒感染細胞及腫瘤細胞，在固有免疫中發(fā)揮重要作用?！耩つは嚓P(guān)淋巴組織組成成分，其具有的結(jié)構(gòu)特點及功能黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosal-associatedlymphoidtissue,MALT）：主要包括扁桃體、闌尾和小腸派氏集合淋巴結(jié)以及呼吸道、腸道和泌尿生殖道粘膜上皮細胞下聚集的無包膜的淋巴組織。MALT沒有輸入淋巴管道，抗原由局部黏膜上皮細胞表面進入。在腸黏膜上皮細胞間存在一種特化的抗原轉(zhuǎn)運細胞一M細胞，該種細胞能以吞飲形式將外來抗原轉(zhuǎn)運到胞質(zhì)內(nèi)，并在未經(jīng)降解情況下，將抗原轉(zhuǎn)運到粘膜下結(jié)締組織中。粘膜下結(jié)締組織中富含巨噬細胞、樹突狀細胞以及與之混處在一起的T、B細胞。T細胞中以CD8+T細胞為主（占80％～90％），CD4+T細胞主要為CD45RO+記憶T細胞，B細胞主要是表型為mlgD+HLA-DR+B7+的記憶B細胞。功能：1、產(chǎn)生分泌型IgA（SIgA）：成為黏膜局部抵御病原微生物感染的主要機制。2、參與粘膜局部免疫應(yīng)答（局部抗感染、粘膜免疫:疫苗的給藥途徑）

（3）免疫分子根據(jù)其存在的狀態(tài)可以分為膜分子及分泌性分子

分泌性分子是由免疫細胞合成并分泌于胞外體液中的免疫應(yīng)答效應(yīng)分子，包括抗體分子、補體分子和細胞因子等。

膜分子（存在細胞膜表面的抗原或受體分子）是免疫細胞間或免疫系統(tǒng)與其它系統(tǒng)（如神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等）細胞間信息傳遞、相互協(xié)調(diào)與制約的活性介質(zhì)，包括TCR、BCR、MHC分子、CD分子及細胞粘附分子（celladhesionmolecules，CAMs）等。各類免疫分子將在其后各相應(yīng)章節(jié)闡述。淋巴細胞歸巢與再循環(huán)●淋巴細胞歸巢:成熟的淋巴細胞離開中樞免疫器官后，經(jīng)血循趨向性遷移并定居在外周免疫器官或組織的特定區(qū)域。●淋巴細胞再循環(huán)：是淋巴細胞在血液、淋巴液和淋巴器官間的反復(fù)循環(huán)稱再循環(huán)。●淋巴細胞再循環(huán)途徑（淋巴結(jié)）:淋巴細胞隨血流→淋巴結(jié)深皮質(zhì)區(qū)→穿過HEV→進入淋巴組織內(nèi)→移向髓竇→經(jīng)輸出淋巴管→胸導(dǎo)管→血循環(huán)。●淋巴細胞再循環(huán)途徑（脾）:脾動脈→白髓區(qū)→脾索→脾竇→脾靜脈→血循→脾動脈。●淋巴細胞再循環(huán)的意義：1.使淋巴細胞分布更合理，淋巴組織可從循環(huán)池補充新淋巴細胞2.增加了淋巴細胞與抗原和APC接觸機會3.增強了免疫應(yīng)答反應(yīng)4.使機體免疫器官和組織形成有機整體第三章抗原(Antigen,Ag)●抗原：是指能與T細胞的TCR及B細胞的BCR結(jié)合，使其增殖、分化，產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細胞并與之結(jié)合，進而發(fā)揮免疫效力的物質(zhì)?！駜蓚€重要特性：免疫原性(immunogenicity)：即抗原刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，誘生抗體或致敏淋巴細胞的能力?？乖?antigenicity)：與相應(yīng)的免疫應(yīng)答產(chǎn)物發(fā)生特異性結(jié)合的能力，也稱反應(yīng)原性(reactogenicity)。●完全抗原(completeantigen)：同時具有免疫原性和抗原性的物質(zhì)稱即通常所稱的抗原。●半抗原(hapten)/不完全抗原(incompleteantigen)：僅具備抗原性而不具備免疫原性的物質(zhì)。●載體(Carrier)：與半抗原結(jié)合后使之具有免疫原性的物質(zhì)； ●耐受原(tolerogen)：可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫耐受的抗原變應(yīng)原(allergen)：能誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)的抗原第一節(jié)抗原的異物性與特異性異物性：異物即非“己”的物質(zhì)。一般來說，抗原與機體之間的親緣關(guān)系越遠，組織結(jié)構(gòu)差異越大，異物性越強，其免疫原性就越強。①異物性不僅存在于不同種屬之間；②也存在于同種異體之間，如同種異體移植物是異物，也有免疫原性；③自身成份也可被機體視為異物。（如發(fā)生改變；在胚胎期未與免疫活性細胞充分接觸。）特異性：是指抗原刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答及其與應(yīng)答產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)所顯示的專一性，即某一特定抗原只能刺激機體產(chǎn)生特異性的抗體或致敏淋巴細胞，且僅能與該抗體或?qū)υ摽乖瓚?yīng)答的淋巴細胞有特異性結(jié)合。●決定抗原特異性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是存在于抗原分子中的抗原表位?？乖砦?epitope)、又稱抗原決定簇（antigenicdeterminant）①抗原分子中決定抗原特異性的特殊化學(xué)基團；②它是與TCR/BCR及抗體特異性結(jié)合的基本結(jié)構(gòu)單位，抗原結(jié)合價(antigenicvalence):指一個抗原分子上能與相應(yīng)抗體發(fā)生特異性結(jié)合的抗原決定簇的總數(shù)●T細胞抗原決定簇和B細胞抗原決定簇的概念及區(qū)別：T、B細胞通常識別抗原分子中的不同抗原決定簇，分別稱為該抗原的T細胞抗原決定簇和B細胞抗原決定簇。兩者的區(qū)別有(表6—2—1)。表6—2—1

T細胞抗原決定簇和B細胞抗原決定簇的區(qū)別T細胞抗原決定簇B細胞抗原決定簇受體TCRBCRMHC必需無需性質(zhì)主要為變性多為天然的多肽、多糖、LPS等大小8～12個氨基酸(CD8+T)12一l7個氨基酸(CD4+T)5—7個氨基酸、5—7個單糖或5—7個核苷酸類型線性構(gòu)象或線性位置抗原分子的任何部位抗原分子表面●抗原表位的類型根據(jù)抗原表位的結(jié)構(gòu)特點①順序表位(sequentialepitope)/線性表位(linearepitope)：由連續(xù)性線性排列的短肽構(gòu)成；②構(gòu)象表位(conformationalepitope)/非線形表位(non-linearepitope)：指短肽或多糖殘基在序列上不連續(xù)性排列，在空間上形成特定的構(gòu)象?！窀鶕?jù)T、B細胞所識別的抗原表位的不同①T細胞表位：T細胞表位可存在于抗原物質(zhì)的任何部位。②B細胞抗原表位：B細胞表位多位于抗原表面，可直接刺激B細胞?！窨乖砦挥绊懸蛩?化學(xué)基團的性質(zhì)、數(shù)目、位置、空間構(gòu)象●表位－載體效應(yīng)(carriereffect)①表位(半抗原)特異性的B細胞和載體特異性的Th細胞共同參加。②半抗原必須與蛋白質(zhì)載體偶聯(lián)，才能誘導(dǎo)出抗半抗原抗體。③在免疫應(yīng)答中，B細胞識別半抗原，并提呈載體表位給CD4+T細胞，Th細胞識別載體表位，這樣載體就可把特異T－B細胞連接起來（T-B橋聯(lián)），T細胞才能激活B細胞?！窆餐乖砦?commonepitope)①某些抗原分子中常帶有多種抗原表位，不同抗原之間含有的相同或相似的抗原表位。②某些抗原不僅可與其誘生的抗體或致敏淋巴細胞反應(yīng)，還可與其他抗原誘生的抗體或致敏淋巴細胞反應(yīng)?！窠徊娣磻?yīng)(cross-reaction)：抗體或致敏淋巴細胞對具有相同和相似表位的不同抗原的反應(yīng)。第二節(jié)影響抗原免疫應(yīng)答的因素抗原分子的理化性質(zhì)●化學(xué)性質(zhì):：大分子有機物，如蛋白質(zhì)、糖蛋白脂蛋白和多糖類、脂多糖等都有免疫原性?！穹肿恿看笮。悍肿恿吭酱螅锌乖砦辉蕉?，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，免疫原性越強。大于100kD的為強抗原，小于10kD的通常免疫原性較弱，甚至無免疫原性?！窠Y(jié)構(gòu)的復(fù)雜性●分子構(gòu)象(conformation):某些抗原分子在天然狀態(tài)下可誘生特異性抗體，但經(jīng)變性改變構(gòu)象后，卻失去了誘生同樣抗體的能力?！褚捉咏?accessibility):是指抗原表位能否被淋巴細胞抗原受體所接近的程度?！裎锢頎顟B(tài)：一般聚合狀態(tài)的蛋白質(zhì)較其單體有更強的免疫原性；顆粒性抗原的免疫原性強于可溶性抗原。因此常將免疫原性弱的物質(zhì)吸附在某些大顆粒表面，可增強其免疫原性。宿主方面的因素：①遺傳因素②年齡、性別與健康狀態(tài)●抗原進入機體方式的影響：①抗原劑量要適中，太低和太高則誘導(dǎo)免疫耐受；②免疫途徑：皮內(nèi)免疫>皮下免疫>腹腔注射/靜脈注射>口服易誘導(dǎo)耐受；③注射間隔時間要適當(dāng)，次數(shù)不要太頻；④要選擇好免疫佐劑，弗氏佐劑主要誘導(dǎo)IgG類抗體產(chǎn)生，⑤明礬佐劑易誘導(dǎo)IgE類抗體產(chǎn)生。第三節(jié)抗原的種類1、根據(jù)誘生抗體時需否Th細胞參與分類●胸腺依賴性抗原（thymusdependentantigen,TD-Ag）：需在T細胞輔助才能激活B細胞產(chǎn)生Ab，由T細胞表位和B細胞表位組成。絕大多數(shù)Ag屬此類。●胸腺非依賴性抗原（thymusindependentantigen,TI-Ag）：需T細胞輔助或依賴程度較低即可刺激機體產(chǎn)生抗體，由多個重復(fù)的B表位組成。少數(shù)Ag屬此類。如細菌多糖、聚合鞭毛蛋白等?！馮D-Ag與TI-Ag的特性比較TD-AgTI-Ag組成B細胞和T細胞表位重復(fù)B細胞表位T細胞輔助必須無需免疫應(yīng)答類型體液免疫和細胞免疫體液免疫抗體類型多種IgM免疫記憶有無2、根據(jù)抗原與機體的親緣關(guān)系分類●異嗜性抗原（heterophilicantigen）（Forssman抗原):為一類與種屬無關(guān)，存在于人、動物及微生物之間的共同抗原。如：溶血性鏈球菌的表面成分與人腎小球基底膜及心肌組織?！癞惙N抗原（xenogenicantigen）：來自不同種屬的抗原。●同種異型抗原（allogenicantigen）人：HLA；ABO系統(tǒng)和Rh系統(tǒng)等?！褡陨砜乖╝utoantigen）：在感染、外傷、服用某些藥物等影響下，使免疫隔離部位的抗原釋放，或改變和修飾了的自身組織細胞，可誘發(fā)對自身成分的免疫應(yīng)答，這些可誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答的自身成分稱為自身抗原?！癃毺匦涂乖╥diotypicantigen）：T細胞抗原識別受體（TCR）及BCR或Ig的V區(qū)所具有的獨特的氨基酸順序和空間構(gòu)象，可誘導(dǎo)自體產(chǎn)生相應(yīng)的特異性抗體，這些獨特的氨基酸序列稱為獨特型（idiotype,Id）抗原而成為自身免疫原，所誘生的抗體（即抗抗體，或稱Ab1）稱抗獨特型抗體（AId）。3、根據(jù)抗原是否在抗原提呈細胞內(nèi)合成分類●內(nèi)源性抗原(endogenousantigen)：指在抗原提呈細胞內(nèi)新合成的抗原。如病毒感染細胞合成的病毒蛋白、腫瘤細胞內(nèi)合成的腫瘤抗原等。此類抗原在細胞內(nèi)加工處理為抗原短肽，與MHC-Ⅰ類分子結(jié)合成復(fù)合物，被CD8+T細胞的TCR識別?！裢庠葱钥乖?exogenousantigen)：指并非由抗原提呈細胞合成、來源于細胞外的抗原?？乖岢始毎赏ㄟ^胞噬、胞飲和受體介導(dǎo)的內(nèi)吞等作用攝取外源性抗原，如吞噬的細胞或細菌等。在內(nèi)吞體及溶酶體內(nèi)，此類物質(zhì)被酶解加工為抗原短肽后，與MHC-Ⅱ類分子結(jié)合為復(fù)合物，被CD4+T細胞的TCR識別。第四節(jié)非特異性免疫刺激劑1、超抗原：普通蛋白質(zhì)抗原可激活機體總T細胞庫中萬分之一至百萬分之一的T細胞。某些抗原物質(zhì)，只需要極低濃度(1~10ng/ml)即可激活2％~20％T細胞克隆，產(chǎn)生極強的免疫應(yīng)答，這類抗原稱之為超抗原(superantigen,SAg)。●SAg的作用特點：①具有強激活T細胞（CD4+T細胞）作用可刺激T細胞總數(shù)的5～20%；②不需APC處理，直接與MHC-II類分子和TCR-V結(jié)合；③不受MHC限制，同MHC-II類分子結(jié)合，增加TCR與SAg的親和力；④可激活T細胞，又可致T細胞產(chǎn)生免疫耐受或抑制.2、佐劑：預(yù)先或與抗原同時注入體內(nèi)，可增強機體對該抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類型的非特異性免疫增強性物質(zhì)，稱為佐劑（adjuvant）。●分類：①生物性：卡介苗(BCG)、短小棒狀桿菌(CP)、脂多糖(LPS)和細胞因子(如GM-CSF);②無機化合物：氫氧化鋁[Al(OH)3]；③人工合成：雙鏈多聚肌苷酸：胞苷酸(polyI:C)和雙鏈多聚腺苷酸：尿苷酸(polyA:U)；礦物油；脂質(zhì)體；免疫刺激復(fù)合物(ISCOMs)；含CpG脫氧寡核苷酸等?！窀ナ贤耆魟?Freund'scompleteadjuvant,FCA)、弗氏不完全佐劑(Freund'sincompleteadjuvant,FIA)是目前動物試驗中最常用的佐劑。●作用機制：①改變抗原物理性狀，延緩抗原降解和排除，延長抗原在體內(nèi)潴留時間；②刺激單核－巨噬細胞系統(tǒng)，增強其對抗原的處理和提呈能力；③刺激淋巴細胞的增殖分化，從而增強和擴大免疫應(yīng)答的能力。絲裂原—mitogen亦稱有絲分裂原因可致細胞發(fā)生有絲分裂而得名。由于其與淋巴細胞表面的相應(yīng)配體結(jié)合，刺激靜止淋巴細胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細胞和有絲分裂，激活某一類淋巴細胞的全部克隆，因而被認為是一種非特異性的淋巴細胞多克隆激活劑。

第四章免疫球蛋白

一、重點與難點提示：

本章重點掌握抗體和免疫球蛋白的概念、免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)、功能區(qū)及其功能、抗體的生物學(xué)活性、單克隆抗體的概念；熟悉免疫球蛋白的水解片段及其功能五類免疫球蛋白的特點與功能。

二、基本概念及要點：

掌握以下基本概念：

1、抗體（Ab）：B淋巴細胞在有效的抗原刺激下分化為漿細胞，產(chǎn)生具有與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合功能的免疫球蛋白，這類免疫球蛋白稱為抗體。

2、免疫球蛋白：具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白統(tǒng)稱為免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)。

3、超變區(qū)：V區(qū)內(nèi)氨基酸組成及排列順序的變化程度并不均一，其中變化最為劇烈的特定部位稱為超變區(qū)(hypervariableregion，HVR)。

4、互補決定區(qū)：VL與VH均有3個HVR，它們共同組成Ig的抗原結(jié)合部位（antigen-bindingsite）,該部位因在空間結(jié)構(gòu)上可與抗原決定簇形成精密的互補，故超變區(qū)又稱互補性決定區(qū)(complementaritydeterminingregion，CDR)。

5、單克隆抗體：由單一克隆B細胞或者雜交瘤細胞產(chǎn)生的、只作用于某一種抗原表位的高度特異性抗體稱為單克隆抗體(monoclonalantibody，mAb)。

掌握以下要點：免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)

（一）、基本結(jié)構(gòu)（以IgG為例）

1、四肽鏈結(jié)構(gòu)

由兩條相同的長鏈和兩條相同的短鏈通過二硫鍵連接而成的四肽鏈分子。

2、兩種鏈（重鏈與輕鏈）

重鏈（heavychain,H鏈）：由450-550個氨基酸殘基組成。

輕鏈（lightchina,L鏈）：由大約214個氨基酸殘基組成。

3、每種鏈：兩端，即氨基端（N端）、羧基端(C)

4、每種鏈：兩區(qū)（可變區(qū)與恒定區(qū)）

①可變區(qū)（variableregion,V區(qū)）

*Ig分子N端，在輕鏈1/2和重鏈1/4處，氨基酸組成和排列有較大差異。

V區(qū)又可分為高變區(qū)（或互補決定區(qū)）和骨架區(qū)。

*高變區(qū)（hypervariableregion,HVR）：在VL和VH中某些局部區(qū)域的氨基酸組成與排列變異極大，此為HVR。VH和VL各有3個HVR。

*互補性決定區(qū)（complementarity-determiningregion）：高變區(qū)乃抗體與抗原（決定簇）特異性結(jié)合的位置，該部位因在空間結(jié)構(gòu)上可與抗原決定簇形成精密的互補，故HVR又稱為CDR。

*骨架區(qū)（frameworkregion,FR）：V區(qū)中非HVR部位的氨基酸組成和排列相對保守，此為FR。VH和VL各有4個骨架區(qū)。

②恒定區(qū)（constantregion,C區(qū)）

*Ig分子C端，在輕鏈1/2和重鏈1/4（IgG、IgA、IgD）或1/5（IgM、IgE）處，氨基酸的組成和排列比較恒定。*C區(qū)雖不直接與抗原表位結(jié)合，但Ig的多種生物學(xué)活性是由C區(qū)介導(dǎo)的。

（二）、功能區(qū)

1、定義：Ig的多肽鏈分子可折疊成若干個鏈內(nèi)由二硫鍵連接的球形結(jié)構(gòu)。每個球形結(jié)構(gòu)約由110個氨基酸組成，具有一定的功能，故稱功能區(qū)。

2、各類Ig功能區(qū)

L鏈：VL、CLH鏈：VH、CH1、CH2、CH3、CH4(IgM、IgE)

3、功能區(qū)功能（以IgG為例）

1)VH和VL：與抗原特異性結(jié)合的部位；

2)CL和CH1：某些同種異型（allotype）遺傳標(biāo)記；

3)IgG的CH2、IgM的CH3：補體C1q結(jié)合點(激活補體經(jīng)典途徑)；

4)IgG的CH3：結(jié)合單核/巨噬細胞表面FcR(介導(dǎo)不同生物學(xué)效應(yīng))；

5）鉸鏈區(qū)（hingeregion）

*位于CH1與CH2之間，含有豐富的脯氨酸，對蛋白酶敏感；不含α螺旋，故易伸展彎曲，有利于IgV區(qū)與抗原互補性結(jié)合；有利于暴露補體結(jié)合點。

（三）、水解片段

1、木瓜蛋白酶（papain）水解片段

IgG在木瓜蛋白酶作用下

→Fab段（抗原結(jié)合段）×2+Fc段（可結(jié)晶段）

2、胃蛋白酶（pepsin）水解片段

IgG在胃蛋白酶作用下

→F（ab’）2+pFc’（無活性）

意義：研究抗體的化學(xué)結(jié)構(gòu)；用于臨床，如用胃蛋白酶水解抗體保留了免疫原性，而pFc’又避免了Fc段因親細胞性而引起的副作用。

（四）、J鏈和分泌片

1、J鏈（joiningchain）

2、分泌片（secretorypiece,sp）又稱分泌成分（secretorycomonent,sc）

二、免疫球蛋白質(zhì)的類型

（1）類：根據(jù)重鏈恒定區(qū)（CH）氨基酸組成和排列不同，有γ、μ、α、δ、ε五種重鏈，分別組成IgG、IgM、IgA、IgD和IgE五類Ig；

亞類：同一類Ig根據(jù)絞鏈區(qū)氨基酸組成、重鏈二硫鍵數(shù)目和位置的差別，可分為亞類（IgG1-IgG4；IgA1-2）。

（2）型：根據(jù)輕鏈恒定區(qū)（CL）氨基酸組成和排列不同不同，分為κ型（kappa）和λ型（lambda）。亞型：根據(jù)入鏈恒定區(qū)個別氨基酸的差異，分為λ1-4亞型。

三、免疫球蛋白的功能

（一）、V區(qū)的功能

V區(qū)的基本功能是與相應(yīng)的抗原表位特異性地結(jié)合；

*體液中的抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合：（A）發(fā)揮中和毒素和病毒作用；（B）介導(dǎo)體液免疫效應(yīng)（生理與病理）；

*B細胞表面的Ig（BCR）特異性結(jié)合抗原表位，賦予B細胞特異性識別抗原表位的能力

（二）、C區(qū)的功能

1、激活補體

（1）IgM、IgG1-3與抗原結(jié)合成復(fù)合物，激活經(jīng)典途徑。

（2）凝聚的IgA或IgG4可激活補體旁路途徑。

2、與細胞表面FcR結(jié)合

（1）調(diào)理作用（opsonization）

*促進吞噬細胞吞噬細菌等顆粒性抗原的作用。

*IgFc段與吞噬細胞表面FcR結(jié)合→促進吞噬作用；

（2）抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（Ab-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC

*表達FcR的細胞（NK細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞）通過識別Ab的Fc段而直接殺傷被Ab所覆蓋的靶細胞的過程稱為ADCC。

（3）介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)

*IgEFc段與肥大細胞、嗜酸粒細胞表面FcεR結(jié)合→靶細胞釋放生物活性物質(zhì)→I型超敏反應(yīng)。

3、穿過胎盤和粘膜

*IgG可通過胎盤；sIgA可穿過呼吸道和消化道粘膜→參與粘膜局部免疫。

（三）、V區(qū)、C區(qū)共有的功能

*抗體對免疫應(yīng)答有正、負調(diào)節(jié)作用。*免疫原性

四、抗體的制備

1、多克隆抗體（polyclonalantibody，PcAb）：用普通抗原免疫動物所獲得的抗體，由于抗原含多種抗原決定簇，同時刺激多個B細胞克隆產(chǎn)生抗體，所獲得的抗體是包括多種特異性抗體的混合物，此為多克隆抗體。

2、單克隆抗體（monoclonalantibody,McAb）

①概念：由一個BC克隆所產(chǎn)生的、識別一種Ag決定簇的同源Ab。

②MAb的優(yōu)點是：高特異（僅針對特定抗原表位）、高純度（屬同一類、亞類、型別）高效價、可大量生產(chǎn)。

③MAb的應(yīng)用：

1）檢測各種Ag（C表面Ag/TuAg/CK/H）

2）用于疾病治療

（三）基因工程抗體又稱重組抗體

借助DNA重組技術(shù)和蛋白質(zhì)工程技術(shù)，按人們的意愿在基因水平上對Ig進行切割、拼接或修篩，重新組裝成為新型抗體分子。

小結(jié)：抗體、免疫球蛋白的概念→免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)→免疫球蛋白的功能（結(jié)構(gòu)決定功能）→五類Ig的特性和功能（從一般到特殊）→Ab的制備(尤其McAb)

熟悉以下要點：

1、免疫球蛋白的水解片段及其功能：

(1)木瓜蛋白酶的水解作用

木瓜蛋白酶(papain)使Ig在鉸鏈區(qū)重鏈間二硫鍵近N端處切斷，形成3個水解片段：兩個相同的單價抗原結(jié)合片段(fragmentofantigen-binding)簡稱Fab段；一個可結(jié)晶的片段(crystalizablefragment)簡稱Fc段。Fab段生物保留了特異結(jié)合抗原的功能，但是單價的結(jié)合。Fc段保留了重鏈的抗原性和Ig相應(yīng)功能區(qū)的活性。

(2)胃蛋白酶的水解作用

胃蛋白酶(pepsin)可使Ig于鉸鏈區(qū)重鏈間二硫鍵近C端處斷開，形成一個具有與抗原雙價結(jié)合的F(ab′)2片段和無生物活性的小分子多肽碎片(pFc′)。

2、五類免疫球蛋白的特點與功能：

IgG：（單體）——“主力軍”）

（1）分4個亞類：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4

（2）血清含量最高（75%），分子量最小

（3）出生后3月開始合成，半衰期長21天左右

（4）唯一通過胎盤的Ig

（5）丙種球蛋白的主要成分

（6）抗感染抗體、參與自身免疫、超敏反應(yīng)

IgM：（五聚體或單體）——“先頭部隊”

五聚體IgM：

（1）分子量最大，存在于血流中，抗敗血癥

（2）合成最早、半衰期短，用于早期診斷、產(chǎn)前診斷

（3）具有強大的調(diào)理、激活補體及殺菌作用

（4）血型抗體主要為IgM

（5）參與自身免疫、超敏反應(yīng)單體IgM：SmIgM為B細胞最早出現(xiàn)的重要表面標(biāo)志

IgA：——“邊防軍”

血清型IgA：單體，存在于血清中，免疫作用弱

分泌型IgA：雙體、三體及多體

（1）存在于乳汁、唾液及外分泌液中

（2）局部免疫、激活補體（替代途徑）、ADCC

IgD：

（1）血清含量低（1%）

（2）為B細胞的分化受體

（3）防止免疫耐受的發(fā)生

IgE：

（1）正常時含量極低（0.002%）

（2）兩類Fc受體—高親和力受體：與I型超敏反應(yīng)有關(guān)

低親和力受體：與ADCC有關(guān)3、免疫球蛋白的異質(zhì)性異質(zhì)性（heterogeneity）：●不同抗原甚至同一抗原刺激B細胞產(chǎn)生的免疫球蛋白，在其特異性以及類型等諸方面均不盡相同；●不同抗原表位刺激機體所產(chǎn)生的不同類型的免疫球蛋白分子，其識別抗原的特異性不同，其重鏈類別和輕鏈型別也有差異；●不同抗原表位誘導(dǎo)的同一類型的免疫球蛋白（如IgG），其識別抗原的特異性不同。導(dǎo)致異質(zhì)性的因素（1）外源因素所致的異質(zhì)性——免疫球蛋白的多樣性（2）內(nèi)源因素所致的異質(zhì)性――免疫球蛋白的血清型●免疫球蛋白既可與相應(yīng)的抗原發(fā)生特異性的結(jié)合，其本身又可激發(fā)機體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，呈現(xiàn)出不同的免疫原性。Ig分子上有三種不同的抗原表位：同種型、同種異型、獨特型抗原表位。①同種型：存在于同種抗體分子中的抗原表位稱為同種型，是同一種屬所有個體Ig分子共有的抗原特異性標(biāo)志，為種屬型標(biāo)志，存在于IgC區(qū)。②同種異型：同一種屬但不同個體來源的抗體分子也具有免疫原性的不同，也可刺激機體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。這種存在于同種但不同個體中的免疫原性，稱為同種異型，是同一種屬不同個體間Ig分子所具有的不同抗原特異性標(biāo)志，為個體型標(biāo)志，存在于IgC區(qū)。③獨特型抗原：即使是同一種屬、同一個體來源的抗體分子，主要由于其CDR區(qū)的氨基酸序列的不同，可顯示不同的免疫原性，稱為獨特型；是每個免疫球蛋白分子所特有的抗原特異性標(biāo)志，其表位又稱為獨特位(idiotope)?？贵w分子每一Fab段均存在5～6個獨特位，它們存在于V區(qū)。獨特型表位在異種、同種異體甚至同一個體內(nèi)均可刺激產(chǎn)生相應(yīng)抗體，即抗獨特型抗體（anti-idiotypeantibody,AId）。

第五章

補體系統(tǒng)

一、重點與難點提示：

本章重點掌握補體的概念、補體活化的經(jīng)典途徑、替代途徑；補體的生物學(xué)活性；熟悉補體活化的MBL途徑；了解補體活化的調(diào)控。

二、基本概念及要點：

掌握以下基本概念：

1、補體：正常人或動物血清中的一組球蛋白，具有酶活性，平時一般以非活動狀態(tài)存在，當(dāng)受到某些物質(zhì)刺激時，C各成分便按一定的順序呈現(xiàn)連鎖的酶促反應(yīng)，參與機體的免疫防御，同時C作為炎性介質(zhì)，引起免疫損傷。2、攻膜復(fù)合物（MAC）：是指在補體活化過程的終末階段由C5b、C6、C7、C8、C9形成的鑲嵌于細胞膜并形成孔道樣結(jié)構(gòu)的C5b6789復(fù)合物，最終導(dǎo)致細胞溶解。

3、過敏毒素：補體裂解產(chǎn)生的小片段C3a、C4a和C5a作為配體與細胞表面相應(yīng)受體結(jié)合后，激發(fā)細胞脫顆粒，釋放組胺之類的血管活性介質(zhì)，引起血管擴張、通透性增加、平滑肌收縮、支氣管痙攣等癥狀。

掌握以下要點：

1．補體活化經(jīng)典途徑：●激活劑：Ag-Ab復(fù)合物(IgG、IgM)●參與成分：C1～C9

●激活過程：（1）識別階段：（即C1酯酶的形成）當(dāng)抗體與抗原結(jié)合后，抗體構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出位于Fc段上的補體結(jié)合點，Clq便與之結(jié)合。繼而激活Clr、C1s。

（2）活化階段：（即C3,C5轉(zhuǎn)化酶形成）活化的C1s依次酶解C4、C2，形成具有酶活性的C3轉(zhuǎn)化酶，后者進一步裂解C3，形成C5轉(zhuǎn)化酶。

（3）膜攻擊階段：（即攻膜復(fù)合體【MAC】形成）在C5轉(zhuǎn)化酶的作用下，C5被裂解成C5a和C5b。繼而作用于后續(xù)的其他補體成分，形成C5b6789攻膜復(fù)合體（membraneattackcomplex,MAC），最終導(dǎo)致細胞膜受損，細胞裂解。

2．補體活化旁路途徑：●激活劑：酵母、細菌的多糖成分（LPS）、凝聚的IgA、IgE等。不經(jīng)C1、C4、C2途徑，激活物直接激活C3，繼而完成C5~C9成分的連鎖反應(yīng)。●參與成分：B、D、P因子、C3、C5～C9●激活過程：

在經(jīng)典途徑中產(chǎn)生的或自發(fā)產(chǎn)生C3b可與B因子結(jié)合，血清中D因子裂解B因子產(chǎn)生Ba和Bb。小片段Ba進入液相，而具有酯酶活性的大片段Bb與C3b結(jié)合，形成C3bBb，此即為替代途徑中的C3轉(zhuǎn)化酶。C3bBb易于衰變，但當(dāng)與P因子結(jié)合后便穩(wěn)定。C3bBb可裂解C3生成C3a和C3b，后者沉積在顆粒表面并與C3bBb結(jié)合形成C3bnBb，即C5轉(zhuǎn)化酶，裂解C5，引起相同的末端效應(yīng)。3、MBL（甘露糖結(jié)合凝集素）激活途徑—mannan-bindinglectinpathway●.激活劑：MBL(MBL是一種鈣依賴性糖結(jié)合蛋白，屬于凝集素家族,存在血漿中)●MBL復(fù)合物：①MBL②MASP-1（MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶）③MASP-2（MBL-associatedserineproteas）：MASP2可水解C4和C2分子，MASP1則可直接切割C3。●激活途徑:與經(jīng)典途徑過程基本類似，但其激活起始于炎癥期產(chǎn)生的蛋白與病原體結(jié)合后，而并非依賴IC的形成。

4、三類補體激活途徑的主要異同點：經(jīng)典途徑旁路途徑MBL途徑激活物IgG1-3或IgM與抗原細菌內(nèi)毒素、酵母多糖、形成的免疫復(fù)合物凝聚的IgA、IgG4MBL與病原體結(jié)合起始分子C1qC3C2、C4C3轉(zhuǎn)化酶C4b2bC3bBbC4b2bCC5轉(zhuǎn)化酶C4b2b3bC3bnBb、C3bBb3bC4b2b3b作用參與特異性體液免疫，在感染晚期發(fā)揮作用參與非特異性免疫，在感染早期發(fā)揮作用參與非特異性免疫，在感染早期發(fā)揮作用

5、補體的自身調(diào)節(jié)：①C3轉(zhuǎn)化酶極易衰變②未與細胞膜結(jié)合的C4b、C3b、C5b易衰變阻斷補體級聯(lián)反應(yīng)，只有結(jié)合于固相的C4b、C3b、C5b才能觸發(fā)經(jīng)典途徑；③旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶僅在特定的細胞或顆粒表面才具有穩(wěn)定性 6、補體調(diào)節(jié)因子的作用①防止或限制補體在液相中自發(fā)激活的抑制劑；②抑制或增強補體對底物正常作用的調(diào)節(jié)劑；③保護機體組織細胞免遭補體破壞作用的抑制劑：MCP、CR17、補體的生物學(xué)功能主要包括：①MAC的生物效應(yīng)；②活化補體片段的生物效應(yīng)。(一)MAC介導(dǎo)的細胞裂解作用補體系統(tǒng)活化→膜攻擊復(fù)合物→溶解靶細胞（如奈瑟細菌等G陰性菌，異型紅細胞等）。(二)補體活化片段介導(dǎo)的生物學(xué)作用●調(diào)理作用：Ag（顆粒性）-Ab復(fù)合物→C3b、C4b、iC3b→結(jié)合于吞噬細胞CR→吞噬免疫復(fù)合物?！衩庖邚?fù)合物清除作用Ag-Ab復(fù)合物（可溶性）→C3b或C4b→與血細胞（如紅細胞、血小板）CR結(jié)合→吞噬清除?！裱装Y介質(zhì)作用：①過敏毒素作用：過敏毒素（C5a、C3a和C4a、C5a、C3a）、肥大細胞和嗜堿性粒細胞（C5aR、C3aR)、釋放活性介質(zhì)(如組胺、白三烯及前列腺素等)過敏反應(yīng)性病理變化。②趨化作用：趨化因子（C5a、C3a、C4a和C5b67、C5a、C3a）、吞噬細胞向感染部位聚集炎癥反應(yīng)。③激肽樣作用：C2a、C4a能增強血管的通透性炎性滲出、水腫。④免疫調(diào)節(jié)作用：C3b促吞噬細胞作用；C3b與B細胞表面CR1結(jié)合；促B細胞增殖分化?！衩庖唣じ剑呵宄h(huán)免疫復(fù)合物8、補體的病理生理學(xué)意義（一）機體抗感染的主要機制生理條件下，機體常產(chǎn)生大量凋亡細胞，其表面表達多種自身抗原，若不能及時并有效清除之，可能引發(fā)自身免疫病。C1q、C3b和iC3b等可識別和結(jié)合凋亡細胞，并通過與吞噬細胞表面相應(yīng)受體相互作用而參與對這些細胞的清除。1、參與宿主早期抗感染免疫:溶解細胞、細菌引起炎癥反應(yīng)調(diào)理作用2、維護機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定：清除凋亡細胞清除免疫復(fù)合物（二）參與適應(yīng)性免疫1.補體參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)：C3可參與捕捉、固定Ag，使Ag易被APC處理與提呈；如C3d可與BCR共受體復(fù)合物CD21結(jié)合，促使BCR-共受體交聯(lián)，促進B細胞活化等。2.補體參與免疫應(yīng)答的增殖分化3.補體參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段4.補體參與免疫記憶

第六章細胞因子

一．基本要求

掌握：細胞因子的概念，細胞因子的共同特點。

熟悉：細胞因子的[分類及細胞因子的主要生物學(xué)活性

了解：細胞因子受體的特點及其分類

二．基本概念

1.細胞因子：由活化的免疫細胞和某些基質(zhì)細胞（如骨髓基質(zhì)細胞）分泌的具有高活性、多功能的小分子蛋白質(zhì)。

2.干擾素（IFNs）：病毒或干擾素誘生劑刺激宿主細胞產(chǎn)生的多功能低分子糖蛋白，具有抗病毒，抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)作用，分為IFN－α、IFN－β、IFN－γ。

3.白細胞介素（ILs）：指在白細胞或免疫細胞間相互作用的細胞因子。在T、B細胞的活化、增殖與分化及炎癥反應(yīng)中起重要作用。

4.集落刺激因子（CSFs）：指能刺激骨髓前體細胞的生長與分化的細胞因子,也稱造血生長因子。

5.腫瘤壞死因子（TNFs）：能使腫瘤發(fā)生出血、壞死的細胞因子。

三、問題與提示

1．細胞因子的共同特征：

（1）均為低分子量的多肽或糖蛋白

（2）大多數(shù)是細胞受抗原或絲裂原等刺激活化后產(chǎn)生，以自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮作用

（3）一種細胞因子可由多種細胞產(chǎn)生，同一種細胞也可產(chǎn)生多種細胞因子。

（4）通過與受體結(jié)合發(fā)揮作用

（5）具有高效性、多效性、網(wǎng)絡(luò)性

（6）主要參與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)

2、細胞因子的分類：

（1）干擾素（IFNs）

（2）白細胞介素（ILs）

（3）集落刺激因子（CSFs）

（4）腫瘤壞死因子（TNFs）。

（5）趨化因子

（6）生長因子

3、細胞因子的生物學(xué)活性

1)介導(dǎo)和調(diào)節(jié)天然免疫（IFN，TNF，etal）

2)介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫（IL-2，4，5，etal）

3)參與炎癥反應(yīng)（IL-1，8，TNF，趨化因子，etal）

4)刺激造血細胞生成和分化（CSF，EPO，etal）

5)誘導(dǎo)凋亡

4、細胞因子受體的特點

1)細胞因子受體分膜型、分泌型兩種

2)細胞因子受體胞外區(qū)與細胞因子結(jié)合

3)不同細胞因子受體常共用信號傳導(dǎo)鏈

5、細胞因子受體的分類

1)細胞因子受體超家族(造血因子受體超家族):

2)干擾素受體超家族：胞外區(qū)含有2-4個FNIII型功能區(qū)

3)免疫球蛋白受體超家族：胞外區(qū)含有C2型功能區(qū)

4)蛋白酪氨酸激酶受體超家族：胞內(nèi)區(qū)含有PTK功能區(qū)

5)腫瘤壞死因子受體超家族：胞外區(qū)含有4個富含Cys的功能區(qū)

6)G蛋白偶聯(lián)受體超家族：7次跨膜蛋白

7)IL-8及趨化因子的受體

第七章白細胞分化抗原和粘附分子

一、基本要求

掌握：粘附分子及白細胞分化抗原的概念

熟悉：粘附分子的主要種類及主要生物學(xué)活性

了解：主要粘附分子的結(jié)構(gòu)、功能

二、基本概念

1.白細胞分化抗原(leukocytedifferentiationAg)：血細胞在分化成熟為不同譜系、分化的不同階段及細胞活化過程中，出現(xiàn)或消失的細胞表面標(biāo)記分子。

2.CD(clusterofdifferentiation):應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實驗室的單克隆抗體所識別的同一分化抗原歸為一個分化群稱CD。

3.粘附分子(CellAdhesionMolecule,CAM)：泛指一類調(diào)節(jié)細胞與細胞間，細胞與細胞外基質(zhì)（ECM）間相互結(jié)合，起粘附作用的膜表面糖蛋白。

問題與提示

1、粘附分子的共同特點

?成對存在

?糖蛋白

?結(jié)合無特異性，無TcR、MHC樣的多態(tài)性

?主要介導(dǎo)細胞間粘附,也起信號傳導(dǎo)作用

?同時作用：一種細胞同時表達多種CAM,,多種CAM共同參與同一類細胞間的粘附2.、黏附分子分類，以及主要有哪些功能？●分類：粘附分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點和功能可分為整合素家族、免疫球蛋白超家族(IgSF)、選擇素家族、鈣粘蛋白家族等。整合素家族主要介導(dǎo)細胞與ECM粘附，以及白細胞與血管內(nèi)皮細胞粘附；免疫球蛋白超家族是指具有與IgV或C區(qū)相似的折疊結(jié)構(gòu),且氨基酸組成有一定同源性的一組分子，包括粘附分子、MHC、抗原識別受體、IgFc受體、白細胞分化抗原等，其主要功能是參與細胞間相互識別和相互作用；選擇素家族主要介導(dǎo)血液流動狀態(tài)下白細胞與血管內(nèi)皮細胞的局部粘附,在g滾動過程中起作用；鈣粘蛋白家族主要在細胞生長發(fā)育的選擇性聚集中發(fā)揮重要作用?！裾掣椒肿拥纳飳W(xué)功能有：（1）免疫細胞識別中的輔助受體和協(xié)同刺激或抑制信號：①T細胞的識別、粘附及活化有關(guān)的CD分子及其功能：CD3與TCR結(jié)合形成TCR-CD3復(fù)合物，TCR特異性識別抗原，CD3傳導(dǎo)信號；CD4和CD8是區(qū)分T細胞亞類的重要表面標(biāo)志；CD4-MHCII分子結(jié)合是TCR-CD3識別抗原的輔助受體；CD8-MHCI分子結(jié)合是TCR-CD3識別抗原的輔助受體；CD28-B7-1/B7-2結(jié)合提供T細胞活化的重要協(xié)同刺激信號，提供T細胞活化的第二信號，刺激T細胞活化、增殖和分化；CTLA-4-B7-1/B7-2結(jié)合，提供活化T細胞抑制信號；CD40L-CD40參與B細胞應(yīng)答的重要協(xié)同刺激分子；②B細胞識別、粘附及活化有關(guān)的CD分子及其功能：CD79/CD79與BCR結(jié)合成復(fù)合物，轉(zhuǎn)導(dǎo)BCR特異性識別抗原的信號；CD19/CD21/CD81結(jié)合成復(fù)合物，輔助B細胞識別抗原，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。促進B細胞的激活，CD21為EBV受體，使EBV感染B細胞；CD80/CD86（B7-1/B7-2）-CD28結(jié)合，轉(zhuǎn)導(dǎo)T細胞活化協(xié)同刺激信號。CD40-CD40L結(jié)合，參與B細胞活化的第二信號，刺激B細胞活化增殖和分化成熟。（2）炎癥過程中白細胞與血管內(nèi)皮細胞黏附：白細胞上的黏附分子可與血管內(nèi)皮細胞上互為配體的黏附分子相互黏附，參與炎癥的發(fā)生。例如ICAM-l與LFA-l。（3）淋巴細胞歸巢：淋巴細胞的定向遷移，包括淋巴細胞再循環(huán)和白細胞向炎癥部位遷移其分子基礎(chǔ)是淋巴細胞上的歸巢受體與血管內(nèi)皮細胞上地址素相互黏附，使淋巴細胞穿過血管內(nèi)皮細胞向外周淋巴器官、皮膚炎癥部位、黏膜相關(guān)淋巴組織回歸。例如：L-選擇素與HEV上CD34結(jié)合。3、CD分子和粘附分子及其McAb的臨床應(yīng)用一、闡明發(fā)病機制如CD4分子是HIV的主要受體二、在疾病診斷中的應(yīng)用HIV感染后CD4+細胞絕對數(shù)下降(<200個/μl),正常該絕對數(shù)下降(>500個/μl)。此外，CDMcAb為白血病、淋巴瘤的免疫學(xué)分型提供了精確的手段。第八章主要組織相容性復(fù)合體（MHC）及其編碼分子組織相容性抗原(histocompatibilityantigen)：通過移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原；主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)：能引起較強移植排斥反應(yīng)的抗原；主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：編碼主要組織相容性抗原的具有高度多肽性的基因群。人類白細胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)：人類主要組織相容性抗原系統(tǒng)。編碼該抗原的基因也稱HLA。小鼠的第Ⅱ組抗原與腫瘤及移植排斥有密切關(guān)系，命名為histocompatibility-2，H-2：H-2代表小鼠的MHC復(fù)合體。第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性多基因性（polygenic）：指MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，各自產(chǎn)物具有相同或相似的功能?！馦HC主要功能：①T細胞分化發(fā)育；②特異性免疫應(yīng)答的啟動與調(diào)節(jié)?！馦HC結(jié)構(gòu)復(fù)雜：HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)！是免疫遺傳學(xué)的主要研究內(nèi)容?！馦HC結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜：HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)！●多基因性：指復(fù)合體由多個位置相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能；①人Ⅰ類基因：B、C、A三個座位②人Ⅱ類基因：DP、DQ和DR三個亞區(qū)（多基因性著重于同一個個體中MHC基因座位的變化；）Ⅰ類基因及其產(chǎn)物

人：----B、C、A三個座位---編碼Ⅰ類分子的α鏈

小鼠：第17號染色體的H-2-----K、D、L位點---編碼Ⅰ類分子的α鏈Ⅱ類基因及其產(chǎn)物人：DP、DQ和DR三個亞區(qū)---編碼DQβ/DQα、DRβ/DRα、DPα-DPβ小鼠：Ab、Aa、Eb和Ea位點---編碼Ab/Aa、Eb/Ea四條肽鏈●經(jīng)典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因它們的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，并顯示極為豐富的多態(tài)性，直接參與T細胞的激活和分化，調(diào)控特異性免疫應(yīng)答。H-2定位于小鼠第17號染色體，約1500bp。HLA基因復(fù)合體定位于人第6號染色體短臂，224個基因座位(128+96)，約3600bp?！衩庖吖δ芟嚓P(guān)基因，包括傳統(tǒng)的Ⅲ類基因主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答，不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性。二、I類和II類基因的表達產(chǎn)物:HLA分子HLAI類和II類等位基因產(chǎn)物的表達具有共顯性特點，即同源染色體對應(yīng)座位上的兩個等位基因皆能得到表達?！馠LAI類和II類Ag的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能HLA抗原類別分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達特點組織分布功能HLAI類（A,B,C）α鏈45kDΑ1+α2共顯性所有有核細胞表面識別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體CD8結(jié)合，對CTL的識別起限制作用HLAII類(DR,DQ,DP)α鏈35kD\β鏈28kDΑ1+β1共顯性APC，活化的T細胞識別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結(jié)合，對Th的識別起限制作用HLAI類●組織分布：▲所有有核細胞表面▲HLA-C表達在絨毛滋養(yǎng)層細胞▲高表達：淋巴細胞5×105分子/細胞Mφ，DC▲低表達：肺、心、肝細胞、神經(jīng)細胞成纖維細胞、肌細胞●重鏈的基本結(jié)構(gòu)①由三個胞外結(jié)構(gòu)域（a1、a2、a3）、穿膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成②遠膜端的兩個結(jié)構(gòu)域a1和a2構(gòu)成抗原結(jié)合槽③a3免疫球蛋白超家族（IgSF）結(jié)構(gòu)域，是T細胞CD8分子結(jié)合部位●輕鏈的基本結(jié)構(gòu)①輕鏈為β2微球蛋白(β2m)②編碼基因位于第15號染色體③穩(wěn)定重鏈并使其有效表達于表面●抗原結(jié)合槽▲兩個a-螺旋組成凹槽的壁，使凹槽二頭封閉；▲八條b-片層構(gòu)成凹槽的底，底部有“袋”(pocket)。HLVII類●組織分布①APC(DCs，Bcells，Mφ)②活化的T細胞●a鏈和b鏈以非共價鍵組成異二聚體（dimer)▲各有二個胞外結(jié)構(gòu)域（a1、a2和b1、b2）、穿膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成▲a2和b2結(jié)構(gòu)域與Ⅰ類分子的a3相似，與T細胞表面CD4受體結(jié)合▲a1和b1形成抗原肽結(jié)合槽●Ⅱ類分子抗原結(jié)合槽▲兩個a-螺旋（分別來自a1和b1鏈）組成凹槽的壁，使凹槽二頭封閉；▲八條b-片層（分別來自a1和b1鏈）構(gòu)成凹槽的底，底部有“袋”(pocket)?！瘼蝾惙肿与p二聚體(dimerofdimers)兩個抗原肽結(jié)合槽反向相互結(jié)合與二個CD4分子結(jié)合●HLA-I類基因：▲▲非經(jīng)典I類▲MIC基因（MHCclassIchain-related）：分MICA，MICB。MICA有61個等位基因，是NKG2D的配體?！馠LA-II類基因(1)：DR亞區(qū):DRAgene：產(chǎn)物為DR分子重鏈（α鏈）;DRB1-9：基因數(shù)目隨單體型的不同而變化DRB1是Ⅱ類區(qū)域中多態(tài)性最豐富的gene。DQ亞區(qū)：有DQA、DQBgene，DQA1，DQB1為功能gene，分別表達α，β鏈，具有高度多態(tài)性，DQA2、DQB2為假gene.DP亞區(qū)：二對DPA，DPBgene，其中DPA1、DPB1為功能gene，分別表達α、β鏈，DPA2、DPB2為假gene●HLA-II類基因(2)DM亞區(qū)：由DMA，DMB組成，編碼DM分子的α鏈和β鏈。DM分子位于特定的細胞器稱MHCII類區(qū)室（MIIC)DOA和DOB：其產(chǎn)物共同組成HLA-DO分子的α鏈和β鏈。TAP：抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體（transporterassociatedwithantigenprocessing）基因，由TAP1，TAP2兩個位點組成，編碼的蛋白與抗原肽的轉(zhuǎn)運，遞呈有關(guān)。LMP：低分子量多肽（lowmoleculorweightpolypeptide），又稱蛋白酶體相關(guān)基因（proteasome-relatedgene），編碼產(chǎn)物參與內(nèi)源性抗原處理和提呈?！馠LAⅢ類基因：補體基因：C2、C4A、C4B、Bf21-羥化酶基因CYP21A：不具編碼功能。CYP21B：編碼腎上腺21-羥化酶，其基因缺失，突變等是引起先天性腎上腺增生癥的主要原因。熱休克蛋白基因：HSP70-1、HSP70-2、HSP-HOMTNF基因：編碼TNFα三、免疫功能相關(guān)基因該類基因產(chǎn)物一般不能和Ag肽形成復(fù)合物，故不能直接提呈Ag，但它們在免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。（一）血清補體成分編碼基因此類基因?qū)俳?jīng)典的MHCIII類基因，表達的產(chǎn)物為C4B、C4A、Bf和C2。（二）Ag加工提呈相關(guān)基因1.蛋白酶體β亞單位(proteasomesubunitbetatype,PSMB)，舊稱低分子量多肽(LMP)，編碼蛋白酶體相關(guān)成分，蛋白酶體對內(nèi)源性Ag的酶解。2.Ag加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體(TAP)基因:參與對內(nèi)源性Ag的轉(zhuǎn)運，與MHCI類分子結(jié)合。3.TAP相關(guān)蛋白基因:TAP相關(guān)蛋白，對I類分子在內(nèi)織網(wǎng)中裝配起關(guān)鍵作用，參與Ag加工和提呈。4.HLA-DM基因:其產(chǎn)物參與APC對外源性Ag加工提呈，與MHCII類分子結(jié)合。5.HLA-DO基因:DO分子是DM功能的負向調(diào)節(jié)蛋白。（三）非經(jīng)典MHCI類基因HLA-E:其產(chǎn)物抑制NK活性(表面NKG2-R)HLA-G:在母胎耐受中發(fā)揮作用（四）炎癥相關(guān)基因1.HSP基因：炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，內(nèi)源性Ag加工提呈，“分子伴侶”；2.TNF基因家族：TNFα、LTα和LTβ，炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應(yīng)答。3.轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族調(diào)節(jié)DNA結(jié)合蛋白NF-κB的活性4.MHCⅠ類相關(guān)基因（MIC）家族MIC是NK細胞激活性受體NKG2G配體第二節(jié)MHC的多態(tài)性一、多態(tài)性的基本概念●多態(tài)性(polymorphism)指一個基因座位上存在多個等位基因。多態(tài)性是一個群體概念，指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別，即群體中各座位等位基因的變化；●多基因性著重于同一個體中MHC基因座位的變化?！穸鄳B(tài)性：指一個基因座位上存在多個等位基因▲因而MHC的多態(tài)性是一個群體概念，指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別；▲某基因座位，某個體最多只能有兩個等位基因，分別來自父、母；二、連鎖不平衡和單體型(了解)●連鎖不平衡(linkagedisequilibrium)指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率?！駟误w型(haplotype)；是染色體上不同座位等位基因的特定組合。某些單體型在群體中可呈現(xiàn)較高的頻率，比單一HLA基因型別更能顯示人種和地理的特點。檢測單體型比分析單一的等位基因頻率，更有助于搜尋HLA匹配的器官移植供者(了解)?！馦HC的遺傳學(xué)特點單體型（haplotype)：同一條染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。三、HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及意義▲HLA基因結(jié)構(gòu)的變異為進化提供了基礎(chǔ)。變異涉及突變、重組、轉(zhuǎn)換等，而基因轉(zhuǎn)換可產(chǎn)生性新的等位基因。新的等位基因在群體中得到積累，形成了多態(tài)性。▲MHC多態(tài)性從基因的儲備上，造就了不同個體對病原體的反應(yīng)性和易感性不同。這一現(xiàn)象的群體效應(yīng)，賦予物種極大的應(yīng)變能力?！馦HC多態(tài)性：從基因的儲備上，造就了各式各樣的個體，他（她）們對抗原（病原體）入侵的反應(yīng)性和易感性并不相同?！裼欣姆矫尜x於整個物種極大的應(yīng)變能力，使之能對付多變的環(huán)境及各種病原體的侵襲。MHC高度多態(tài)性具有強大生命力的體現(xiàn)。●不有利的方面▲對于某個體：對某病原體的侵襲缺乏誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的能力或誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的能力低下；▲對于某個體：疫苗研制考慮MHC的多態(tài)性；▲對于某個體：器官移植等第三節(jié)MHC分子和Ag肽的相互作用一、Ag肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)錨定位：Ag肽往往帶有兩個或兩個以上和HLA分子凹槽相結(jié)合的特定部位。錨定殘基：在錨定位的氨基酸殘基,稱anchorresidue。能和同一類HLA分子結(jié)合的Ag肽，其錨定位和錨定殘基往往相同或相似?！瘼耦惢蚣捌洚a(chǎn)物▲抗原結(jié)合槽：二頭封閉的凹槽，容納抗原肽的最佳長度為9個氨基酸；其中第2位和第9位氨基酸為錨著殘基(anchorresidue)；插入凹槽，底部的“袋”中，通過氫鍵與Ⅰ分子結(jié)合；抗原肽中間隆起部位作為T細胞表位被TCR識別?！瘼窈廷蝾惙肿涌乖Y(jié)合槽極為相似●MHCⅠ類和Ⅱ類分子和抗原肽的相互作用▲Ⅰ類分子結(jié)合的抗原肽9個氨基酸多肽▲Ⅱ類分子結(jié)合的抗原肽①13~18個氨基酸多肽；②9個氨基酸為核心結(jié)合序列Corebindingsequence●包容性(flexibility)：MHC分子對抗原肽的識別并非呈現(xiàn)嚴(yán)格的一對一關(guān)系，而是一種類型的MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段，由此構(gòu)成兩者相互作用的包容性。▲共同基序中以‘x’表示的氨基酸，其順序和結(jié)構(gòu)可以改變；▲同一MHC分子（特別是Ⅱ類分子）所要求的錨定殘基往往不止一種氨基酸，結(jié)果是，符合某一共同基序的肽鏈數(shù)量可以相當(dāng)?shù)囟啵斐梢环NMHC分子有可能結(jié)合多種抗原肽，活化多個抗原特異T細胞克?。弧煌琈HC分子接納的抗原肽，也可以擁有相同的共同基序。第四節(jié)MHC的生物學(xué)功能一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答1.T細胞以其TCR實現(xiàn)對抗原肽和MHC分子的雙重識別(MHC限制性)●作為抗原肽受體結(jié)合并遞呈抗原—MHC主要的生物學(xué)功能▲遞呈自身抗原、與胸腺內(nèi)CD8+T細胞/CD4+T細胞TCR結(jié)合，參與T細胞選擇、分化與發(fā)育；▲參與遞呈內(nèi)源性抗原和外原性抗原，誘導(dǎo)成熟T細胞的免疫應(yīng)答；▲T細胞以其TCR實現(xiàn)對抗原肽和MHC分子的雙重識別。CD4Th細胞識別Ⅱ類分子提呈的外源性抗原肽；CD8CTL識別Ⅰ類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽；形成T細胞在抗原識別和發(fā)揮效應(yīng)功能中的MHC限制性（MHCrestriction）。2.被MHC分子結(jié)合并提呈的成份，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身。參與構(gòu)成自身免疫性、參與對非己MHC抗原的應(yīng)答，并參與T細胞在胸腺中的選擇和分化有關(guān)。3.MHC是疾病易感性個體差異的主要決定者。4.MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答1.經(jīng)典的Ⅲ類基因為補體成份編碼，參與補體反應(yīng)和免疫性疾病的發(fā)生。2.非經(jīng)典Ⅰ類基因和MIC基因產(chǎn)物可作為配體分子，以不同的親和力調(diào)節(jié)NK細胞和部分殺傷細胞的活性；3.炎癥相關(guān)基因參與啟動和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用?！稗q證觀點”●參與免疫調(diào)節(jié)▲NK細胞的“喪失自我”識別方式NK細胞對靶細胞的殺傷無需嚴(yán)格的MHC限制性.而是以“喪失自我”(missingself)的識別方式殺傷缺乏MHCI類抗原或I類抗原發(fā)生突變的靶細胞。正常條件下，抑制性受體識別細胞正常表達的MHCI類分子，使NK細胞不能殺傷自身正常細胞。病毒感染細胞/腫瘤細胞，丟失MHCI類抗原或I類抗原發(fā)生突變/上調(diào)表達活化性受體識別的分子（MHCA/B），使NK細胞活化?！鴧⑴c母胎免疫耐受滋養(yǎng)層細胞：高表達非經(jīng)典HLA-E、HLA-F、HLA-G分子；不表達經(jīng)典HLA-A、HLA-BI類分子及II類分子(DR、DQ、DP)；但表達經(jīng)典HLA-C分子?？扇苄訦LA-G分子：G5、G6、G7；存在于整個妊娠期母胎界面/母體血液中；可能是妊娠期特異性免疫抑制分子。▲參與T細胞發(fā)育和黏膜免疫①經(jīng)典HLAI類分子及II類分子通過胸腺中的陽性選擇及陰性選擇參與T細胞的發(fā)育；②HLA-G/MHCA分子分別表達在胸腺中的DC/上皮細胞，也可能參與T細胞的發(fā)育；③MHCA/B分子主要分布在胃腸道上皮細胞及纖維母細胞表面，與帶有Vd1的gdTCR的T細胞(占T細胞的70%~90%)相互作用。●MHC/HLA與臨床醫(yī)學(xué)1、HLA分型與器官移植器官移植的成敗主要取決于供、受者間的組織相容性；其中HLA等位基因的匹配程度起關(guān)鍵作用。2、HLA分子的異常表達和疾病Tumor↓自身免疫病↑HLA疾病的關(guān)聯(lián)與HLA呈強相關(guān)的一些自身免疫病4、HLA和法醫(yī)學(xué)應(yīng)用①親子鑒定②刑事案件的偵破③對死亡者“驗明正身”第八章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

一、基本要求

掌握：MHC的概念、功能

熟悉：HLA的基因結(jié)構(gòu)、HLA抗原的結(jié)構(gòu)與分布特點及MHC限制性

了解：HLA與抗原肽的結(jié)合特點、HLA復(fù)合體遺傳特征

二、基本概念

1)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)：脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細胞間相互識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖基因群HLA抗原：即人類的主要組織相容性抗原，其分布在人體所有有核細胞表面，但因該抗原首先在白細胞表面發(fā)現(xiàn)的，并且白細胞是進行此類抗原研究的最適宜材料來源，故稱之為人白細胞抗原（HLA）。

3)HLA復(fù)合體：即人類的MHC，為編碼HLA的一組緊密連鎖的基因群。

4)抗原肽轉(zhuǎn)移體基因TAP（transporterofantigenicpeptides）：MHC-II類基因，參與內(nèi)源性抗原的遞呈，將抗原肽轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

5)巨大多功能蛋白酶體LMP(largemultifunctionalproteasome)or低分子量多肽(lowmolecularweightpolypeptide)：MHC-II類基因，參與內(nèi)源性抗原的遞呈，起降解抗原肽的作用。

6)MHC限制性：CTL與靶細胞間、Th與Mф間、Th與B細胞間相互作用時，TCR不僅要識別抗原決定簇，還需識別靶細胞或Mф、B細胞表面的MHC分子，這一現(xiàn)象稱為MHC限制性。

三、問題與提示

1、HLA復(fù)合體的基因組成即分區(qū)

HLA復(fù)合體共有3600bp，224個基因座位中128個有功能，其特點包括：

1）免疫功能相關(guān)基因最集中、最多

2）基因密度最高

3）多態(tài)性最豐富

4）與疾病關(guān)聯(lián)最密切

2、HLA復(fù)合體分區(qū)（遺傳特點）：

HLA復(fù)合體可分為三個區(qū)，分別編碼I、II、III類基因：

1）HLA-Ⅰ類基因區(qū):位于HLA復(fù)合體遠離著絲點的一端，該區(qū)存在多達數(shù)十個Ⅰ類基因座位，根據(jù)編碼產(chǎn)物分布、功能及多態(tài)性不同，又可分為：

?經(jīng)典HLA-Ⅰ類基因：HLA-A、HLA—B、HLA-C

?非經(jīng)典HLA-Ⅰ類基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G

2）HLA-Ⅱ類基因區(qū)：位于HLA復(fù)合體著絲粒端

?經(jīng)典的HLA-Ⅱ類基因：HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DP

?抗原加工提呈相關(guān)基因：

*低分子量多肽基因或巨大多功能蛋白酶體基因（LMP）

*抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體基因或抗原肽轉(zhuǎn)運體基因（TAP）

*HLA-DM

*HLA-DO

3）HLA-Ⅲ類基因區(qū):位于HLA-Ⅰ、Ⅱ類基因之間

4、HLA-Ⅰ、Ⅱ分子的分布與結(jié)構(gòu)：

（1）HLA分子的組織分布：

?HLA-Ⅰ類分子表達在絕大多數(shù)有核細胞表面，包括血小板、網(wǎng)織紅細胞，但神經(jīng)細胞、成熟的滋養(yǎng)層細胞不表達經(jīng)典的HLA-Ⅰ類分子。

?HLA-Ⅱ類分子主要表達在APC（Mф、DC、成熟B細胞等）、胸腺上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞及激活的T細胞表面。

（2）HLA分子的結(jié)構(gòu)：

?HLA-Ⅰ類分子的結(jié)構(gòu)：

HLA-Ⅰ類分子是由由α鏈和β2m組成經(jīng)非共價鍵連接成的異二聚體。分為多肽結(jié)合區(qū)、免疫球蛋白樣區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)：

肽結(jié)合區(qū)（a1、a2區(qū)）：容納8-10aa組成的短肽，具有多態(tài)性，是T細胞識別部位

免疫球蛋白樣區(qū)（a3）：與Tc細胞表面CD8分子結(jié)合

b2m：增強I類抗原的表達和穩(wěn)定性

跨膜區(qū)：錨定HLA-Ⅰ類分子

胞內(nèi)區(qū)：參與跨膜信號的傳遞

?HLA-Ⅱ類分子的結(jié)構(gòu)：

HLA-Ⅱ類分子是由α鏈、β鏈以非共價鍵連接的異二聚體。分為

肽結(jié)合區(qū)（a1、b1區(qū)）：容納10-15aa組成的短肽，具有多態(tài)性

免疫球蛋白樣區(qū)（b2區(qū)）：與Th細胞表面CD4分子結(jié)合

跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)

5、MHC分子的功能：

（1）參與抗原加工和提呈

外源性抗原：如胞外菌

內(nèi)源性抗原：如病毒包膜蛋白、腫瘤抗原

（2）調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答

?抗原肽-MHC-TCR三分子復(fù)合體啟動免疫應(yīng)答

?MHC是協(xié)同刺激分子

?MHC限制性

CTL與靶細胞間、Th與Mф間、Th與B細胞間相互作用時，TCR不僅要識別抗原決定簇，還需識別靶細胞或Mф、B細胞表面的MHC分子，這一現(xiàn)象稱為MHC限制性。

?對免疫應(yīng)答強弱的影響

（3）與T細胞分化過程

（4）誘導(dǎo)同種免疫應(yīng)答

6、HLA復(fù)合體的遺傳特點：

1）單元型遺傳

2）共顯性遺傳+復(fù)等位基因→高度多態(tài)性

3）連鎖不平衡

7、MHC肽結(jié)合槽的特點

MHC基因及其產(chǎn)物的極端多樣性，造成不同MHC分子結(jié)構(gòu)上的差異，這些差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽，從而決定了特定型別的MHC分子和抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇性。

MHC分子高親和力與抗原肽結(jié)合成為復(fù)合物，這是保證MHC分子有效提呈抗原的重要前提。

MHC－I分子的肽槽由MHC-Ia鏈的a1和a2結(jié)構(gòu)域組成，而MHC－II分子的肽槽由MHC-IIa鏈的a1和MHC-IIb鏈的b1結(jié)構(gòu)域組成。前者的兩端處于封閉狀，而后者的兩端則較為開放。MHC-I分子只能接納9肽，而MHC-II分子則能接納較長的肽段。

8、MHC分子-抗原肽復(fù)合物的特征

1）MHC分子抗原結(jié)合凹槽與抗原肽結(jié)合的特點與MHC結(jié)合成復(fù)合物的抗原肽往往帶有兩個或兩個以上的關(guān)鍵氨基酸（錨著殘基，anchorresidue)專司和MHC分子肽結(jié)合槽中的多肽結(jié)合基序相結(jié)合，二者具有一定的特異性。

2）MHC分子提呈抗原肽的相對選擇性

3）MHC分子對抗原肽識別和遞呈的包容性MHC分子對抗原肽的識別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種MHC分子可識別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，由此顯示二者相互作用中的包容性。

9、HLA的生物學(xué)功能

1）對蛋白質(zhì)抗原的處理與加工

?HLA-I類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子

?HLA-II類分子：外源性抗原的遞呈分子

2）調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答

?形成MHC-抗原肽-TCR復(fù)合物，啟動免疫應(yīng)答

?在TCR特異性識別APC所提呈的抗原肽過程中，必須同時識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子，才能產(chǎn)生T細胞激活的信號

?MHC限制性：免疫細胞間相互作用時，除細胞受體識別相應(yīng)抗原決定簇外，細胞間還必須識別相應(yīng)的MHC分子

?MHC分子是T細胞活化的協(xié)同刺激分子：CD4----MHCII、

?CD8----MHCI

?調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強弱

3）參與T細胞的分化

4）誘導(dǎo)同種免疫應(yīng)答B(yǎng)淋巴細胞●是由哺乳動物骨髓或鳥類法氏囊中淋巴樣干細胞分化成熟而來?！穸ň佑谕庵苊庖咂鞴俚钠⑴K及淋巴結(jié)內(nèi)●功能：①產(chǎn)生抗體、介導(dǎo)體液免疫②分泌細胞因子③調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答第一節(jié)、B細胞的分化發(fā)育●骨髓中分化發(fā)育：BCR表達、中樞免疫耐受的形成一、BCR的基因結(jié)構(gòu)及其重排編碼BCR的基因在胚系階段是以分隔的、數(shù)量眾多的基因片段的形式存在。重鏈基因：14號染色體長臂編碼可變區(qū)：V基因片段（40）、D基因片段（25）、J基因片段（6）編碼恒定區(qū)：C基因片段（9）鏈基因：第2條染色體短臂編碼可變區(qū)：V基因片段（40）、J基因片段（5）編碼恒定區(qū)：C基因片段（1）λ鏈基因：位于第22號染色體V基因片段（30），Jλ-Cλ連在一起形成Jλ-Cλ對，有4個Jλ-Cλ對?！馚CR的基因重排Ig的胚系基因是以分隔開的基因片段的形式存在，只有通過基因重排形成VDJ（重鏈）或VJ（輕鏈）連接后，再與C片段連接，才能編碼完整的Ig多肽鏈。●等位基因排斥：B細胞中位于一對染色體上的輕鏈或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表達，先重排成功的基因抑制了同源染色體上另一等位基因的重排?！裢N型排斥：輕鏈和λ輕鏈之間的排斥，輕鏈基因的表達抑制了λ輕鏈基因的表達。●BCR多樣性產(chǎn)生的機制1、組合引起的多樣性（combinatorialdiversity)2、連接引起的多樣性3、體細胞高頻突變（somatichypermutation)引起的多樣性●組合引起的多樣性人VH：40個功能性VH基因片段，25個D基因片段，6個JH基因片段，6000種VH。人κ：40個功能性Vκ基因片段，5個Jκ基因片段，200種。人λ:30個Vλ片段和4個Jλ，120種?？傆嫞?.9X106.●體細胞高頻突變引起的多樣性只發(fā)生在已重排過的V基因，在外周免疫器官的生發(fā)中心。主要方式是點突變，有熱點位置(CDR)。突變后有些分子的親和力會優(yōu)于原有的分子，在抗原免疫后產(chǎn)生抗體親和力成熟的現(xiàn)象。二、B細胞的分化發(fā)育過程B細胞的分化過程可分為兩個階段，即抗原非依賴期和抗原依賴期第一階段發(fā)生在骨髓：骨髓中的pro-B細胞重鏈V-D-J重排，即轉(zhuǎn)化為pre-B細胞，進而發(fā)育為μ+的不成熟B細胞；進一步發(fā)育為μ+δ+的成熟B細胞。B細胞分化的非抗原依賴期，進行陰性選擇。第二階段發(fā)生在外周免疫器官：接受抗原刺激后，B細胞可發(fā)生類型轉(zhuǎn)換，最終分化為漿細胞。B細胞分化的抗原依賴期，進行陽性選擇?！馚細胞自身耐受------中樞耐受產(chǎn)生前B細胞在骨髓中分化為未成熟B細胞后，表面表達mIgM，此時能識別自身抗原的B細胞克隆以其BCR（mIgM）與骨髓中出現(xiàn)的自身抗原發(fā)生結(jié)合，產(chǎn)生負信號，發(fā)生細胞凋亡，受體編輯，失能。這是B細胞自身耐受------中樞耐受產(chǎn)生的機制?！馚細胞抗原受體(Bcellreceptor,BCR)復(fù)合物mIg不成熟B細胞（immatureBcell）：mIgM表達開始于骨髓中；→成熟B細胞（matureBcell）主要為：mIgM和mIgD外周免疫組織→成熟B細胞——漿細胞：不表達mIg；→記憶B細胞：表達mIg—與抗原結(jié)合的親和力提高第二節(jié)B細胞的表面分子及其作用●BCR復(fù)合物：BCR、Iga與Igb（CD79a與CD79