一致性評價(jià)現(xiàn)場檢查中相關(guān)注意事項(xiàng)匯總

一致性評價(jià)現(xiàn)場檢查中有關(guān)注意事項(xiàng)匯總一致性評價(jià)注冊申報(bào)流程首先“一致性”是指仿制藥與原研藥（或“參比制劑”）的治療等效（therapeuticallyequivalent）“治療等效”又包含了兩層含義。一是藥學(xué)等效(pharmaceuticallyequivalent)，是指同樣的劑型要包含同樣量的原料藥，并符合同樣的或法定的質(zhì)量原則；一是生物等效(bioequivalent)，是指含有同樣的臨床有效和安全性。仿制藥申請又稱為簡化新藥申請，通過簡樸的PE/BE實(shí)驗(yàn)，從而免去大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)，最后實(shí)現(xiàn)可替代性。在開展一致性評價(jià)過程中，藥品生產(chǎn)公司須以參比制劑為對照，全方面進(jìn)一步地開展比對研究：涉及處方、質(zhì)量原則，晶型、粒度和雜質(zhì)等重要藥學(xué)指標(biāo)比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研賓以提高體內(nèi)生物等效性實(shí)驗(yàn)的成功率，并為將藥品特性溶出曲線列入對應(yīng)的質(zhì)量原則提供根據(jù)。具體流程以下：一致性評價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查程序申報(bào)前：需要提交一下資料：《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》；《現(xiàn)場主文獻(xiàn)》；《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備狀況》審評中做好核查準(zhǔn)備：1、初次會(huì)PPT2、現(xiàn)場需要準(zhǔn)備的文獻(xiàn)檢查中全力配合檢查：1、收到檢查告知后及時(shí)排產(chǎn)2、確保檢查中有關(guān)人員到位3、做好核查老師接待工作檢查后檢查后送檢：按告知書規(guī)定送檢；跟蹤檢查機(jī)構(gòu)成果，及時(shí)溝通。藥品一致性評價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場有關(guān)準(zhǔn)備資料眾多，需要重復(fù)核對確保與實(shí)際狀況相符，提前將資料準(zhǔn)備充足?，F(xiàn)場檢查的特點(diǎn)研制現(xiàn)場核查：藥學(xué)研制現(xiàn)場核查；臨床實(shí)驗(yàn)核查（BE實(shí)驗(yàn)）；非臨床研制現(xiàn)場核查（如有）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查：報(bào)產(chǎn)3批動(dòng)態(tài)現(xiàn)場檢查檢查的核查主體省局不再實(shí)施現(xiàn)場檢查核查，而是作為國家局的檢查力量參加。普通2-3人，構(gòu)成普通為：一位GMP專家、一位分析專家及其它。檢查關(guān)注點(diǎn)真實(shí)性（資料真實(shí)性）；一致性（車間一致、批量一致、處方工藝、原輔料、設(shè)備一致）；數(shù)據(jù)可靠性（數(shù)據(jù)可追溯）；合規(guī)性（符合GMP規(guī)定）一致性評價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查有關(guān)資料準(zhǔn)備《一致性評價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》：增加了同意文號(hào)、上市生產(chǎn)批量、現(xiàn)場檢查批量、生產(chǎn)線獲得藥品GMP證書狀況、認(rèn)證范疇、認(rèn)證時(shí)間/上次接受現(xiàn)場檢查時(shí)間、BE研究批狀況、工藝驗(yàn)證批狀況、近3年生產(chǎn)狀況等。《現(xiàn)場主文獻(xiàn)》：現(xiàn)場主文獻(xiàn)（SiteMasterFile）內(nèi)容涉及公司總體狀況，生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，人員，廠房和設(shè)備，文獻(xiàn)，生產(chǎn)，質(zhì)量控制，分銷、投訴、產(chǎn)品缺點(diǎn)與召回，自檢等9個(gè)方面，是一致性評價(jià)資料中最為核心的資料之一，需要引發(fā)重視。《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備狀況》：這部分資料重要針對的是該品種的狀況，涉及了人員、原輔料包材、生產(chǎn)線、共線品種、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、設(shè)備確認(rèn)、中間產(chǎn)品質(zhì)量控制、檢查、穩(wěn)定性考察、BE批產(chǎn)品生產(chǎn)狀況、動(dòng)態(tài)考核批計(jì)劃安排、GMP執(zhí)行狀況及上次GMP檢查缺點(diǎn)整治等。檢查前的有關(guān)準(zhǔn)備1.接受現(xiàn)場檢查品種仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)全套注冊申報(bào)資料。2.委托生產(chǎn)合同和質(zhì)量合同，（根據(jù)實(shí)際狀況而定）。3.參比制劑的來源及證明，如購置發(fā)票、贈(zèng)予證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、闡明書、剩余樣品等。參比制劑的接受、發(fā)放、使用統(tǒng)計(jì)或憑證。4.藥品生產(chǎn)有關(guān)規(guī)程，涉及：生產(chǎn)工藝規(guī)程；原則操作規(guī)程（產(chǎn)品有關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、原輔料取樣檢查操作規(guī)程）；原同意的質(zhì)量原則和申報(bào)的質(zhì)量原則；空白批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)（批生產(chǎn)主統(tǒng)計(jì)）。5.一致性評價(jià)工作所涉及的全部生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批等）有關(guān)統(tǒng)計(jì)，涉及：批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)；批檢查統(tǒng)計(jì)；穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)；儀器設(shè)備使用統(tǒng)計(jì)；紙質(zhì)圖譜及電子圖譜。6.工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告，以及設(shè)備確認(rèn)、批量、清潔驗(yàn)證狀況。7.藥品全部生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）的供應(yīng)商檔案。8.藥品全部生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）的物料臺(tái)賬及有關(guān)單據(jù)。9.BE批的體外評價(jià)資料。10.溶出度儀的驗(yàn)證資料。11.藥品全部生產(chǎn)批次的剩余樣品狀況（不應(yīng)銷毀）。12.近三年產(chǎn)品年度質(zhì)量回想報(bào)告。13.近3年該品種生產(chǎn)線接受境內(nèi)外檢查機(jī)構(gòu)檢查狀況及整治資料。一致性評價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的重要內(nèi)容1、機(jī)構(gòu)和人員①公司應(yīng)建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)，并能夠確保各級部門和人員對的推行職責(zé)。有關(guān)重點(diǎn)（1）組織機(jī)構(gòu)圖與否涵蓋了生產(chǎn)、質(zhì)量、倉儲(chǔ)、設(shè)備等方面的內(nèi)容（2）研發(fā)、生產(chǎn)人員的數(shù)量級資質(zhì)（3）質(zhì)量管理部門的職責(zé)、生產(chǎn)管理部門的職責(zé)（4）變更、偏差、CAPA管理制度②參加樣品批量生產(chǎn)的各級人員，涉及物料、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢查、質(zhì)量確保等人員與否含有推行其職責(zé)的實(shí)際能力有關(guān)重點(diǎn)（1）各級人員與否能對新增品種的物料管理，樣品生產(chǎn)及質(zhì)量檢查純熟掌握；對發(fā)現(xiàn)的問題能否判斷并及時(shí)解決。（2）與否有書面的形式規(guī)定了全部從事生產(chǎn)人員的責(zé)任。③樣品批量生產(chǎn)前上述人員與否進(jìn)行過與本產(chǎn)品和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)統(tǒng)計(jì)。有關(guān)要點(diǎn)：培訓(xùn)統(tǒng)計(jì)的完整性，與否有有關(guān)申報(bào)品種有關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容2、廠房與設(shè)備①生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲(chǔ)條件等應(yīng)滿足樣品批量生產(chǎn)的規(guī)定。（1）現(xiàn)場檢查與否有本產(chǎn)品的生產(chǎn)條件；（2）倉儲(chǔ)與否符合本品的儲(chǔ)存條件②生產(chǎn)批量應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)條件和能力匹配（1）動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)（2）現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備的型號(hào)、容量等核心指標(biāo)要與申報(bào)資料中一致，不得使用未經(jīng)申報(bào)的設(shè)備生產(chǎn)樣品（3）批量的大小與現(xiàn)場設(shè)施、設(shè)備相適應(yīng)③非專有生產(chǎn)線的，應(yīng)充足評定新增產(chǎn)品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)方面的風(fēng)險(xiǎn)，并能有效避免交叉污染對新增品種所使用的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證，清潔辦法驗(yàn)證。風(fēng)險(xiǎn)評定人員差錯(cuò)、生產(chǎn)管理疏忽、廠房的清潔消毒、物料管理、過濾器與否混用等多環(huán)節(jié)評定分析。④一致性評價(jià)，原有廠房、設(shè)施等做了變更的、應(yīng)按照規(guī)定通過必要確實(shí)認(rèn)或驗(yàn)證3、原輔料與包材①與否制訂原輔料和包裝材料的購入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等管理制訂并嚴(yán)格執(zhí)行。有關(guān)重點(diǎn)（1）現(xiàn)場檢查時(shí)查看上述規(guī)章制度，并對其實(shí)際執(zhí)行狀況進(jìn)行檢查（2）物料應(yīng)建立臺(tái)賬和貨位卡，物料寄存位置和數(shù)量等應(yīng)與貨位卡標(biāo)明的一致（3）應(yīng)按照多個(gè)物料的儲(chǔ)存規(guī)定寄存，并避免交叉污染②對起始物料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料進(jìn)行供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，并建立供應(yīng)商檔案（1）與否經(jīng)質(zhì)量管理部門同意（2）與否建立了核心物料供應(yīng)商評價(jià)制度，必須證明供應(yīng)商能夠穩(wěn)定提供符合質(zhì)量原則的物料（3）若供應(yīng)商不是生產(chǎn)廠，與否有原始生產(chǎn)廠家的資料③批量生產(chǎn)過程中使用的物料必須有正當(dāng)來源，與注冊申報(bào)資料中載明的與否一致（1）物料的發(fā)票、購貨合同、藥品注冊證、進(jìn)口藥品注冊證、檢查報(bào)告等材料（2）倉庫庫存、車間使用的物料與否與申報(bào)資料中一致④應(yīng)制訂原輔料、包裝材料的內(nèi)控原則、取樣規(guī)程有關(guān)重點(diǎn)（1）對使用的原輔料、包裝材料進(jìn)行檢查，應(yīng)有檢查規(guī)程、sop、原始統(tǒng)計(jì)和檢查報(bào)告書等文獻(xiàn)（2）對樣品的抽樣、檢查等過程進(jìn)行檢查，如抽查某物料的進(jìn)貨量、件數(shù)、取樣時(shí)間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標(biāo)記狀況，樣品的登記、儲(chǔ)存和分發(fā)的狀況（3）庫房設(shè)立取樣間，干凈級別，與否有監(jiān)測和驗(yàn)證數(shù)據(jù)4、樣品批量生產(chǎn)過程①工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)的內(nèi)容一致要有具體的工藝環(huán)節(jié)（如物料的核對、預(yù)解決、加入物料的次序、混合時(shí)間、溫度等），要注意中間體的控制與程度。②工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)應(yīng)支持批量生產(chǎn)的核心工藝參數(shù)檢查三批產(chǎn)品驗(yàn)證的完整統(tǒng)計(jì)，看工藝運(yùn)行與否穩(wěn)定，特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及解決意見。檢查三批驗(yàn)證產(chǎn)品的批檔案，看與否符合GMP可追溯性的規(guī)定，與否存在某物料無原則生產(chǎn)的偏差③應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證有無清潔驗(yàn)證規(guī)程，規(guī)程中與否規(guī)定清潔辦法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時(shí)間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時(shí)間。同品種不同批之間的清潔、品種變更時(shí)的清潔與否有明確規(guī)定和統(tǒng)計(jì)④生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員應(yīng)按照工藝規(guī)程、崗位SOP的規(guī)定進(jìn)行操作現(xiàn)場查看操作人員與否按照文獻(xiàn)規(guī)定進(jìn)行各項(xiàng)操作，操作的純熟程度。對生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的問題能不能及時(shí)解決，操作過程中與否有違反GMP有關(guān)規(guī)定的狀況。⑤批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)應(yīng)真實(shí)、完整、及時(shí)。生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間；每一生產(chǎn)工序的操作人、復(fù)核人的簽名；已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實(shí)際生產(chǎn)量與否一致；樣品生產(chǎn)使用的物料量、庫存量與總量與否吻合5、QC實(shí)驗(yàn)室①否含有樣品及有關(guān)原輔料檢查所需的多個(gè)儀器、設(shè)備、原則物質(zhì)等。要點(diǎn)：從申報(bào)資料中抽取有代表性的圖譜進(jìn)行溯源檢查；原則品、對照品等的來源、使用及庫存狀況，與否與申報(bào)資料一致。②檢查儀器、設(shè)備與否通過校驗(yàn)，儀器與否有使用統(tǒng)計(jì)。要點(diǎn)：查看儀器校驗(yàn)統(tǒng)計(jì)、證書等證明性文獻(xiàn)；查看儀器使用統(tǒng)計(jì)。③與否有委托檢查，如有委托與否符合有關(guān)規(guī)定，要點(diǎn)：不能做到全檢的應(yīng)有委托檢查合同（合同）④質(zhì)量控制部門與否含有與樣品檢查有關(guān)的文獻(xiàn)要點(diǎn)：與申報(bào)資料一致的質(zhì)量原則；取樣規(guī)程和統(tǒng)計(jì)；申報(bào)品種的檢查操作規(guī)程和統(tǒng)計(jì)；申報(bào)品種的檢查辦法驗(yàn)證統(tǒng)計(jì)，涉及微生物程度檢查辦法驗(yàn)證資料。⑤與否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察要點(diǎn)：穩(wěn)定性考察留樣應(yīng)足夠，建議長久保存；穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)資料一致：涉及影響因素、加速實(shí)驗(yàn)、長久穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)條件、考察指標(biāo)、樣品包裝材料等；及時(shí)對穩(wěn)定性考察作統(tǒng)計(jì)。一致性評價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的要點(diǎn)1、一致性關(guān)注申報(bào)資料與藥學(xué)研究、體外評價(jià)、生物等效性研究和臨床研究及實(shí)際生產(chǎn)過程中原輔料及內(nèi)包裝材料的來源、成品處方與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量的一致性。2、物料系統(tǒng)重要圍繞物料的采購、接受、貯存、檢查、放行、發(fā)放、使用、退庫、銷毀全過程進(jìn)行的檢查。3、生產(chǎn)系統(tǒng)檢查重要圍繞生產(chǎn)過程中生產(chǎn)工藝處方與申報(bào)資料一致性、近期的批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)及有關(guān)的物料發(fā)放統(tǒng)計(jì)、避免污染與交叉污染方法的有效性等。關(guān)注生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、設(shè)施與否符合品種生產(chǎn)的規(guī)定，核心生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力與否與品種批量生產(chǎn)相匹配及有關(guān)的工藝驗(yàn)證狀況。4、質(zhì)量控制與質(zhì)量確保系統(tǒng)除對實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品年度質(zhì)量回想（涉及OOS、偏差、變更）、分析辦法的建立與驗(yàn)證、藥品溶出度儀確認(rèn)、穩(wěn)定性考察狀況、核心質(zhì)量屬性研究數(shù)據(jù)。5、數(shù)據(jù)可靠性關(guān)注申報(bào)資料中數(shù)據(jù)的真實(shí)性與可靠性，申報(bào)數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)的一致性，確保精確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同時(shí)統(tǒng)計(jì)、能歸屬到人、完整持久。參比制劑和對照品原始證明性材料與否符合規(guī)定，臺(tái)賬與否完整；與否考察了與一致性評價(jià)緊密有關(guān)的核心質(zhì)量屬性，如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)等。藥典對照品、其它來源的外購對照品或自制對照品的來源及原始證明性材料與否符合規(guī)定。如為工作對照品，與否有完整的標(biāo)化統(tǒng)計(jì)。數(shù)據(jù)可靠性1.計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的顧客分級管理與權(quán)限設(shè)立與否合理。2.計(jì)算機(jī)化分析儀器與否啟動(dòng)審計(jì)追蹤功效。3.原始電子數(shù)據(jù)與否與申報(bào)的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。4.質(zhì)量研究及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)原始實(shí)驗(yàn)圖譜與否真實(shí)可信；與否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；