年衛(wèi)生類主管藥師專業(yè)知識藥理學(xué)

藥理學(xué)一一第一節(jié)緒言■第一節(jié)緒言■第二節(jié)藥效學(xué)■第三節(jié)藥動學(xué)考綱:單元細(xì)目要點要求緒言藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥動學(xué)、臨床藥理學(xué)熟練掌握臨床前藥理研究，臨床藥理研究掌握、藥理學(xué)的任務(wù)和內(nèi)容?〔一〕藥理學(xué)的概念：研究藥物和機(jī)體相互作用的規(guī)律和原理的本原學(xué)科。A機(jī)體藥物：用于預(yù)防、治療和診斷疾病的物質(zhì);可來源于植物、動物或礦物;或人工合成其有效成分；機(jī)體：有機(jī)整體：離體組織器官；培養(yǎng)的細(xì)胞；病原微生物?！觥捕乘幚韺W(xué)的研究內(nèi)容：：簡稱藥效學(xué)，要緊研究藥物對機(jī)體的作用及其規(guī)律，標(biāo)明藥物防治疾病的機(jī)制。:簡稱藥動學(xué)，要緊研究機(jī)體對藥物處置的過程。包括藥物在機(jī)體內(nèi)的汲取、分布、生物轉(zhuǎn)化〔或稱代謝〕、排泄及血藥濃度隨時刻而變化的規(guī)律。二、新藥藥理學(xué)■新藥――我國?藥品注冊治理方式？:新藥指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品，已生產(chǎn)的藥品要是改變劑型、改變給藥途徑、改變制造工藝或增加新的習(xí)慣癥，亦按新藥治理。一臨床前藥理研究I（以非人體芮硏究對象）新藥臨床藥理硏究（以A新藥臨床藥理硏究（以A體為研究肘象1工期

口期

ill期上市前■1.臨床前藥理研究〔以非人體為研究對象〕⑴要緊藥效學(xué);〔2〕一般藥理學(xué)：對呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的礙事;〔3〕毒理學(xué)研究：急性毒性；長期毒性；特不毒理：致癌、致畸、致突變；〔4〕藥動學(xué)〔藥代研究〕?！惨匀梭w為研究對象〕：〔1）1期臨床試驗：20?30例健康志愿者進(jìn)行初步的藥理學(xué)及人體正常性試驗，瞧瞧人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)。目的：為制定臨床給藥方案提供依據(jù)?！?〕H期臨床試驗：隨機(jī)雙盲比立試驗,病例許多于100例目的：瞧瞧新藥的有效性和正常性，推舉臨床給藥劑量。〔3〕川期臨床試驗：上市前的多中心臨床試驗，病例許多于300例

目的：對新藥的有效性和正常性進(jìn)行社會性考察?！?〕W期臨床試驗〔售后調(diào)研〕:上市后監(jiān)測，長期廣泛考察藥物的有效性和正常性，發(fā)現(xiàn)不良相應(yīng)。

藥理學(xué)一一第二節(jié)藥效學(xué)-對因治療'對癥治療藥物作用的

兩重性一、藥物的根基作用-副良應(yīng)-毒性反應(yīng)藥物作用的

兩重性一、藥物的根基作用-副良應(yīng)-毒性反應(yīng)—后謹(jǐn)玻應(yīng)—停藥反應(yīng)—繼發(fā)良應(yīng)變態(tài)反應(yīng)—特異質(zhì)反應(yīng)一依賴性1- ?治療作用凡能抵達(dá)防治效果的作用稱為治療作用。?不良相應(yīng)一一不符合用藥目的，對患者不利的作用。副作用：藥物本身固有的，在治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的相應(yīng)。?特點：治療作用與副作用是相對的取決于藥物的選擇性毒性相應(yīng)：藥物劑量過大或用藥時刻過長所引起的機(jī)體損傷性相應(yīng)。?急性毒性：用藥后立即出現(xiàn)。多損害循環(huán)、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)。?慢性毒性：長期用藥后出現(xiàn)。多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌。?特不毒性：包括“三致〃，致癌、致畸、致突變后遺效應(yīng)：停藥后，血藥濃度落到閾濃度以下時，殘存的效應(yīng)。例：平復(fù)催眠藥引起的“宿醉〃。變態(tài)相應(yīng)：少數(shù)免疫相應(yīng)異常患者，受某些藥刺激后發(fā)生的免疫異常相應(yīng)。與毒性相應(yīng)的區(qū)不：與劑量和療程無關(guān)；與藥理作用無關(guān)；不可預(yù)知。特點：過敏體質(zhì)輕易發(fā)生；首次用藥特別少發(fā)生；過敏性終生不退；結(jié)構(gòu)相似藥物有交叉過敏。特異質(zhì)相應(yīng)：是一類先天遺傳異常所致的相應(yīng)。例：蠶豆病。繼發(fā)作用：藥物治療作用所引發(fā)的不良后果。例：廣譜抗生素引起的二重感染。停藥相應(yīng)：指長期用藥陡然停藥后原有疾病重新出現(xiàn)或加劇，又稱停藥病狀或反跳現(xiàn)象。如:長期使用糖皮質(zhì)激素、可樂定或普萘洛爾陡然停藥，都可引起反跳現(xiàn)象。依靠性：心理依靠性、生理依靠性〔戒斷綜合征〕。〖藥物不良相應(yīng)的分類和特點〗ADR種類用藥 發(fā)生人群 嚴(yán)重性 發(fā)生緣故副相應(yīng) 治療量多數(shù)病人輕度不適 藥物選擇性較低，治療目的不一致毒性相應(yīng)較嚴(yán)重長期大量使用或機(jī)體敏感性過高急性毒性短期過量少數(shù)較嚴(yán)重?fù)p害呼吸、循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)慢性毒性長期畜積少數(shù)較嚴(yán)重?fù)p害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌系統(tǒng)致畸作用孕婦用藥妊娠早期難以判定胚胎細(xì)胞基因突變致癌作用重復(fù)用藥極少病人嚴(yán)重體細(xì)胞基因突變后遺效應(yīng)治療量停藥后后遺效應(yīng)短暫或持久閾濃度下殘存效應(yīng)

繼發(fā)相應(yīng)連續(xù)用藥少數(shù)嚴(yán)重治療矛盾停藥相應(yīng)長期用藥，多數(shù)原有疾病加劇受體上調(diào)、受體增敏陡然停藥變態(tài)相應(yīng)任何劑量極少較嚴(yán)重過敏體質(zhì)特異質(zhì)相應(yīng)任何劑量少數(shù)較嚴(yán)重遺傳變異依靠性連續(xù)用藥少數(shù)嚴(yán)重精神依靠性心理渴求軀體依靠性生理習(xí)慣二、受體理論?1?受體：是存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或細(xì)胞核上的大分子化合物〔如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等〕〕能與特異性配體〔藥物、遞質(zhì)、激素等〕結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)。2.配體：能與受體結(jié)合的物質(zhì)的總稱。3.受點〔位點能與配體結(jié)合的活性基團(tuán)?！革柡托浴?受體■械袍和時，即達(dá)到藥物的最大敦應(yīng)；—特異性— 特定的覺體與特定的凰體結(jié)合產(chǎn)生特定的敷應(yīng)；-可逆性一聞體與受體可以結(jié)合，可以解離；-高親和性［靈敏性）一*極低的配體可引起顯著的議應(yīng)；-結(jié)枸專一性—受體只與其結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的幌俸結(jié)臺-立體選擇性一 同一藥物的不同光學(xué)異構(gòu)體與受體的親和力相差很犬-區(qū)域分布性— 決定藥物作用的選擇性］—亞細(xì)胞或分子特征f同類受體不同亞型的分子里、亞細(xì)胞或分子特征不同—酉己體結(jié)臺強(qiáng)度與藥理曲性的相關(guān)性_結(jié)合能力越強(qiáng)，藥物曲性趣強(qiáng)■1-內(nèi)源性聞體— 如內(nèi)源性遞質(zhì)、瀚薫等■5.受體的類型O按賀體所在位畫不同2廠細(xì)胞膛受體；如膽堿受體、腎上腺素受體'多巴朕受體卜胞漿受佻：如腎上腺皮質(zhì)嫩袁1性嫩麥胞複受體■:如甲狀腺救素廠含窯子通道的受體如：GAB山竟體0腰俸蛋白結(jié)構(gòu)和—逵白偶聯(lián)受體如：心快肯上腺素受體書巴胺受體等信號鞘皂的機(jī)制不同-酪氨嚴(yán)數(shù)酶竇休如；膳島袁、生長因子、神經(jīng)營蒜因子等1-調(diào)節(jié)基因表達(dá)的賀體如：笛體憑童、甲狀腺澈秦■6.受體的調(diào)節(jié)：受體數(shù)目和親和力的變化稱為受體的調(diào)節(jié)［-向下調(diào)節(jié)；〔受性脫敏）見于：長期使用激動和h使盎數(shù)目淒k表規(guī)；-耐受性例如；異丙腎上腺麥治療哮喘，療效下曜向上調(diào)節(jié)：見于：長期使用拮抗制，使鹽數(shù)目帥克現(xiàn)；-反跳現(xiàn)象例如；普奈涪爾，突然傅藥，志現(xiàn)帥鎖感性増高

三、藥效學(xué)概述〔一〕作用于受體的藥物〔二〕藥物的作用機(jī)制藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系〔一〕作用于受體的藥物1?親和力：藥物與受體結(jié)合的能力，不同藥物親和力不同。■2.內(nèi)在活性：藥物興奮受體產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力，或稱效能。弊5弊5舌dsutrIVIMKMH*.內(nèi)在活性以a表示：a=1有內(nèi)在活性a=0無內(nèi)在活性內(nèi)在活性以a表示：a=1有內(nèi)在活性a=0無內(nèi)在活性■0〈a〈1有局限內(nèi)在活性嚴(yán)動制：有親和力、有內(nèi)在活性工=門—J分敷動劑；有親和力、內(nèi)在活性不強(qiáng)曲⑴一與同一竟體

位點結(jié)含「競爭性拮抗訓(xùn)：有親和力、無內(nèi)在旺性（口=口）嗨抗割-并竟?fàn)幮赞卓箻銠n激朋爭器型黑含超響姻3.興奮劑與拮抗劑：3.興奮劑與拮抗劑：劑與賀體結(jié)合*作用于受體其它部阻?如下面圖：競爭性拮抗藥〔A〕、非競爭性拮抗藥〔B〕對興奮藥量效曲曲折折曲曲折折折折線的礙事救動藥 受競爭性拮抗臨圳向 激動藥 受韭競爭性拮抗藥^非競爭性拮抗藥（B）救動藥 受競爭性拮抗臨圳向 激動藥 受韭競爭性拮抗藥^非競爭性拮抗藥（B）競爭性拮抗藥（A）競爭性拮抗劑：雖具有較強(qiáng)的親和力，能與受體結(jié)合，但缺乏內(nèi)在活性，結(jié)合后非但不能產(chǎn)生效應(yīng)，同時由于占據(jù)受體而拮抗興奮劑的效應(yīng)，但可通過增加興奮劑濃度使其抵達(dá)單用興奮劑時的水平。競爭性拮抗劑與興奮劑競爭相同的受體，且其拮抗作用可逆，與興奮劑合用時的效應(yīng)取決于兩者的濃度和親和力。隨著拮抗劑濃度增加，興奮劑的累積濃度-效應(yīng)曲曲折折曲曲折折折折線平行右移，隨著興奮劑濃度增加，最大效應(yīng)不變。非競爭性拮抗劑與興奮劑雖不爭奪相同的受體，但它與受體結(jié)合后可礙事興奮劑與特異性受體結(jié)合；或非競爭性拮抗劑通過共價鍵作用與受體結(jié)合牢固，呈不可逆性，礙事興奮劑與特異性受體結(jié)合。不斷提喜悅奮劑濃度，也不能抵達(dá)單獨使用興奮劑時的最大效應(yīng)。非競爭性拮抗劑可使興奮劑的量效曲曲折折曲曲折折折折線右移，最大效應(yīng)落低。競爭性拮抗藥〔A〕?使興奮劑的效價加大，親和力下落?但不礙事內(nèi)在活性，不礙事效能?藥時曲曲折折曲曲折折折折線平行右移非競爭性拮抗藥〔B〕?既礙事親和力，使效價加大?也礙事內(nèi)在活性，使效能減小?藥時曲曲折折曲曲折折折折線不平行右移『正確答案』1.B『正確答案』D『正確答案』C『答案解析』在競爭性拮抗劑〔阻斷劑〕礙事時，量效曲曲折折曲曲折折折折線平行后移。〔二〕藥物的作用機(jī)制1?非特異性藥物作用：要緊與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)，通過改變細(xì)胞四面的理化條件而發(fā)揚作用。如：改變滲透壓〔甘露醇脫水，硫酸鎂導(dǎo)瀉〕、改變pH〔抗酸藥治療潰瘍病〕、絡(luò)合作用〔二巰基丁二酸鈉等絡(luò)合劑挽救重金屬中毒〕。2?特異性藥物作用：結(jié)構(gòu)特異性藥物與機(jī)體生物大分子〔如酶和受體〕功能基團(tuán)結(jié)合而發(fā)揚作用，大多數(shù)藥物屬于此類?！踩乘幬锏臉?gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系1?構(gòu)效關(guān)系：藥物結(jié)構(gòu)與藥理活性之間的關(guān)系：2?量效關(guān)系：藥物劑量與藥理活性之間的關(guān)系：■■概念：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系稱構(gòu)效關(guān)系?！鲆饬x：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變〔包括根基骨架、側(cè)鏈長短、立體異構(gòu)、幾何構(gòu)型〕的改變均可礙事藥物的理化性質(zhì)，進(jìn)而礙事藥物的體內(nèi)過程、藥效及其毒性。■概念：在一定范圍內(nèi)，藥物的劑量〔或濃度〕增加或減少時，藥物的效應(yīng)隨之增或減，藥物的這種劑量〔或濃度〕與效應(yīng)之間的關(guān)系稱量效關(guān)系。■量-效曲曲折折曲曲折折折折線〔濃度-效應(yīng)曲曲折折曲曲折折折折線〕橫坐標(biāo)：藥物劑量，以血藥濃度表示；縱坐標(biāo)：以藥理效應(yīng)，有質(zhì)相應(yīng)、量相應(yīng)兩種表示形式。■大橫坐標(biāo) 藥物劑量20藥量用常數(shù)表示的壘翹曲線E.3020藥量用常數(shù)表示的壘翹曲線E.30藥量用對數(shù)表示的壘就曲線藥量用對數(shù)表示的量效曲曲折折曲曲折折折折線■大縱坐標(biāo) 藥物效應(yīng)〔量相應(yīng)/質(zhì)相應(yīng)〕■量相應(yīng)在個體上相應(yīng)的，以連續(xù)變化、量的分級表示的藥物效應(yīng)的量效關(guān)系，稱為量相應(yīng)。如：心率的增減、血壓的升落、尿量的多少等■質(zhì)相應(yīng)――在一群體中相應(yīng)的，某一效應(yīng)的出現(xiàn)是以陽性〔或陰性〕相應(yīng)出現(xiàn)的頻數(shù)或百分率表示的量效關(guān)系，稱質(zhì)相應(yīng)的量效關(guān)系。如:死亡與生存、驚厥與不驚厥等、昏迷與清醒。〔1〕量相應(yīng)的量效曲曲折折曲曲折折折折線及相關(guān)參數(shù)注：效能：B>C>A；內(nèi)在活性B>C>A；效價強(qiáng)度：A>B>C；親和力：A>B>C；505050505505050505參數(shù)相近名詞定義意義最大效應(yīng)〔E〕max效能接著增加藥物劑量其效應(yīng)不再接著增強(qiáng)，是藥理效應(yīng)的極限相應(yīng)藥物的內(nèi)在活性，是藥物產(chǎn)生效應(yīng)的能力。效價強(qiáng)度效價指能引起等效反映的相對劑量或濃度。其值越小，效價越大。相應(yīng)藥物的親和力效價越大，藥物作用強(qiáng)度越大半效濃度〔EC〕50抵達(dá)50%最大效應(yīng)時的藥物劑量或濃度藥物濃度在EC左右變化時，藥50效變化最敏感參數(shù)相近名詞定義閾劑量最小有效量引起效應(yīng)的最小藥物劑量或濃度常用量治療量大于閾劑量，小于極量極量最大有效量國家藥典的某些藥物的用藥極限量最小中毒量出現(xiàn)中毒相應(yīng)的最小劑量最小致死量出現(xiàn)病例死亡的最小劑量越小，越輕易發(fā)生過敏相應(yīng)『正確答案』BB,C三藥的LD分不為40、40、60mg/kg,ED分不為10、20、20mg/kg，比立三藥的正常性大小的50 50順序為A=B〉CA〉B=CA〉B〉CA〈B〈CA〉C〉B『正確答案』E『正確答案』E『正確答案』B『正確答案』A四、礙事藥效的因素〔一〕機(jī)體方面的因素年齡：■嬰兒對礙事水、鹽代謝和酸堿平衡的藥物敏感。■新生兒的白蛋白含量比幼兒少，新生兒和早產(chǎn)兒的肝、腎功能未發(fā)育完全，藥物消除能力低?！鲂禾幱谏L發(fā)育時期，常用中樞抑制藥可礙事智力發(fā)育■60歲以上老年人的生理功能逐漸減退，對藥物的耐受性相應(yīng)較差，對藥物的敏感性增加。■老年人的用藥劑量，一般為成年人劑量的3/4左右。性不：〔1〕女性月經(jīng)期和妊娠期，禁用劇瀉藥和抗凝血藥?！?〕在妊娠頭三個月內(nèi)，禁用抗代謝藥、激素等能使胎兒致畸的藥物?！?〕臨產(chǎn)前禁用嗎啡等可抑制胎兒呼吸的鎮(zhèn)痛藥?！?〕哺乳期用藥也應(yīng)注重，有些藥物可進(jìn)進(jìn)乳汁礙事嬰兒。頭1.2周全或無，要么沒事要么流；3w—3m易致畸！3w—5w最致畸！！3個月后人形成，然而仍然有風(fēng)險，礙事中樞和生殖，不用藥物是首選。病理因素〔1〕肝功能不全甲苯磺丁脲、氯霉素等，由于肝的生物轉(zhuǎn)化速率減慢，因而作用加強(qiáng)，持續(xù)時刻延長；可的松、潑尼松等需在肝經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后始有效的藥物，因此作用減弱；不經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化的藥物使用不受礙事，如在肝功能不全時可用氫化可的松或潑尼松龍?！?〕腎功能不全腎功能不全致經(jīng)腎臟消除的藥物排泄減慢，導(dǎo)致藥物的蓄積中毒。如：氨基糖苷類：卡那霉素、慶大霉素等；頭孢唑啉〔第一代頭孢菌素類〕。〔3〕營養(yǎng)不良藥物與血漿蛋白結(jié)合率落低，血中游離型藥物增多；肝微粒體酶活性低、數(shù)量少，藥物代謝減慢；因脂肪組織較少，可礙事藥物的儲存。個體差異和遺傳因素〔1〕個體差異量的區(qū)不：咼敏性和耐受性；質(zhì)的差異：如變態(tài)相應(yīng)是由免疫相應(yīng)異常所引起的一種特不類型的過敏相應(yīng)。〔2〕遺傳因素青年型惡性貧血一一是由于胃內(nèi)缺乏內(nèi)因子，使維生素bi2在腸內(nèi)不能汲?。幌忍煨匀狈ζ咸烟?6-磷酸脫氫酶患者一一對治療量的乙酰水楊酸、奎寧、伯氨喹、磺胺類藥等可引起溶血；異煙肼乙?；譃榭齑x型和慢代謝型一一慢代謝型者肝中乙?；富钚缘停幒螽悷熾卵帩舛容^高，t延長，顯效較快。1/2種屬差異〔1〕種屬差異：人與動物間的差異?！?〕種族差異：對藥物代謝酶的活性和作用靶點的敏感性有顯著礙事?！捕乘幬锓矫娴牡K事劑型〔1〕口服給藥的汲取速率為：水溶液＞散劑＞片劑；〔2〕緩釋制劑——可使藥物按一級速率緩慢釋放，汲取時刻較長，藥效維持時刻也延長；〔3〕控釋制劑——是指藥物按零級速率緩慢釋放，使血藥濃度穩(wěn)定在有效濃度水平，產(chǎn)生持久藥效。劑量〔1〕劑量增加，作用增強(qiáng)；〔2〕產(chǎn)生不同作用，如：平復(fù)、催眠、抗驚厥。給藥途徑〔1〕礙事藥效出現(xiàn)時刻：靜脈注射〉吸進(jìn)〉肌內(nèi)注射〉皮下注射〉口服〉皮膚給藥；〔2〕礙事作用性質(zhì)：如：硫酸鎂一一口服給藥是瀉下作用注射給藥是抗驚厥〔拮抗Ca2+作用〕外敷是消炎往腫4?給藥時刻〔1〕一般飯前服藥汲取較好，發(fā)揚作用較快；飯后服藥汲取較差，顯效也較慢；〔2〕有刺激性的藥物，宜飯后服用；〔3〕催眠藥宜在臨睡前服用、胰島素應(yīng)在餐前注射；〔4〕按生物節(jié)律用藥：如腎上腺皮質(zhì)激素一日量早晨一次服用，可減輕對腺垂體抑制的副作用。5.反復(fù)用藥：〔1〕耐受性：指連續(xù)用藥后機(jī)體對藥物相應(yīng)性下落?？焖倌褪苄浴菜幮褪苄浴常宦阅褪苄浴泊x耐受性〕?！?〕耐藥性：病原體和腫瘤細(xì)胞在長期用藥后產(chǎn)生的耐受性稱耐藥性?！?〕依靠性：軀體依靠：生理依靠性，表現(xiàn)為戒斷病狀〔成癮性〕②精神依靠：心理依靠性〔習(xí)慣性〕4〕撤藥病狀〔反跳現(xiàn)象〕：應(yīng)逐漸減量。藥物的相互作用〔1〕配伍禁忌：指將藥物混合在一起發(fā)生的物理或化學(xué)相應(yīng)。如:B內(nèi)酰胺類抗生素可使氨基糖苷類失往抗菌活性；青霉素在葡萄糖溶液中不穩(wěn)定，易致過敏?！?〕藥動學(xué)相互作用抗酸藥礙事弱酸性藥物在胃內(nèi)的汲取；“酸酸堿堿促汲取、酸堿堿酸促排泄。〃②血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用作用增強(qiáng)，毒性加大。〔3〕藥效學(xué)相互作用「相加作用：兩藥合用作用=單用時作用之和協(xié)同作用--増強(qiáng)作用：兩藥臺用作用＞■單用時作用之和L增敏作用：藥1可使組織或受體對藥＜的敏感性增強(qiáng)拮抗作用:相減作用；兩藥合用作用■＜單用時作用之和抵消作用：兩藥臺用作用=0丁生理性拮抗；阿托品搶救有機(jī)磷中毒I化學(xué)性拮抗：魚精蛋白解救肝素過里快速耐受性耐受性成癮性耐藥性慢性耐受性1?連續(xù)用藥后出現(xiàn)的藥物相應(yīng)性下落，稱為2.短時刻連續(xù)用藥后藥物相應(yīng)性下落，稱為3?連續(xù)應(yīng)用化學(xué)治療藥物后，病原體和腫瘤細(xì)胞對藥物的相應(yīng)性下落，稱為『正確答案』B、A、D『正確答案』C藥理學(xué)一一第三節(jié)藥動學(xué)三、藥動學(xué)藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式，藥物的汲取、分布、排泄及其礙事因素、血漿蛋白結(jié)合率和肝腸循環(huán)的概念、常見P450酶系及其抑制劑和誘導(dǎo)劑掌握2.藥物藥動學(xué)根基概念及其重要參數(shù)之間的相互關(guān)系：藥-時曲曲折折曲曲折折熟練

代謝動力學(xué)代謝動力學(xué)、藥物的體內(nèi)過程挎化―3物分子結(jié)枸岌生孌化的過程藥物從進(jìn)進(jìn)機(jī)體至離開機(jī)體，可分為四個過程：挎化―3物分子結(jié)枸岌生孌化的過程輯運—6物在體內(nèi)通過各和生物膛的過U段收(absorptictlJ—"Jd"布jiistr1butiun)代謝1■-taliolism)輯運—6物在體內(nèi)通過各和生物膛的過簡稱ADME系統(tǒng)一與膜的轉(zhuǎn)運有關(guān)。〔一〕藥物的跨膜轉(zhuǎn)運:簡單擴(kuò)散｛脂譜性擴(kuò)勖）轉(zhuǎn)話方式廠械動轉(zhuǎn)運彳膛孔遞過L易化擴(kuò)散主動輕運「膜動轉(zhuǎn)運：出胞和入胞※藥物在體內(nèi)的要緊轉(zhuǎn)運方式是：被動轉(zhuǎn)運中的簡單擴(kuò)散！I、被動轉(zhuǎn)運一一簡單擴(kuò)散1.概念：指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò)散，以濃度梯度為動力。2.特點：〔1〕不消耗能量?！?〕不需要載體?！?〕轉(zhuǎn)運時無飽和現(xiàn)象。〔4〕不同藥物同時轉(zhuǎn)運時無競爭性抑制現(xiàn)象?！?〕當(dāng)膜兩側(cè)濃度抵達(dá)平衡時轉(zhuǎn)運即停止。3.礙事簡單擴(kuò)散的藥物理化性質(zhì)〔礙事跨膜轉(zhuǎn)運的因素〕〔1〕分子量分子量小的藥物易擴(kuò)散?！?〕溶解性脂溶性大，極性小的物質(zhì)易擴(kuò)散?！?〕解離性非離子型藥物能夠自由穿透。離子障是指離子型藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。疑藥物的解離程度受體■取pH值的影響語子型|壬= =非語子型|體液dH值對弱酸或弱堿藥物的解離的礙事:若肯弱酸性藥物，則：10宀強(qiáng)一［釘］—曙聲卻［HA］ 菲解罔型若為弱堿性藥物』則：io尿?-「由? -慰里鈿［HA］ 非解禺型從公式看出：當(dāng)州二嘰時，W二 二1即：解離型二非解離型※口尺辻〈解離常數(shù)〉的含義；當(dāng)解奩和不解禽的藥物相等時，即藥物解宮半時濬液pH值。每種藥物都有自己的班磯從公式可見，體液pH算數(shù)級的變化，會導(dǎo)致解離與不解離藥物濃度差的指數(shù)級的變化，因此,pH值微小的變動將顯著礙事藥物的解離和轉(zhuǎn)運。例題：一個pK=8.4的弱酸性藥物在血漿中的解離度為a10%40%50%60%90%『正確答案』A『答案解析』pH對弱酸性藥物解離礙事的公式為：10PH-pKa=［解離型］/［非解離型］,即解離度為10=10-1=0.1。［『］ 解離型= = LHA］ 非解高型※總結(jié)：體液pH值對藥物解離度的礙事規(guī)律：?酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，輕易跨膜轉(zhuǎn)運。抵達(dá)擴(kuò)散平衡時，要緊分布在堿側(cè)。?堿性藥物在堿性環(huán)境中解離少，輕易跨膜轉(zhuǎn)運。抵達(dá)擴(kuò)散平衡時，要緊分布在酸側(cè)。同性相斥、異性相吸或“酸酸堿堿促汲?。核釅A堿酸促排泄〃例題：某弱酸性藥物pK=3.4，要是明確胃液、血液和堿性尿液的pH值分不是1.4、7.4和8.4。咨詢該藥物a在理論上抵達(dá)平衡時，哪里的濃度高？堿性尿液〉血液〉胃液胃液〉血液〉堿性尿液血液〉胃液〉堿性尿液堿性尿液〉胃液〉血液血液〉堿性尿液〉胃液『正確答案』A『答案解析』同性相斥、異性相吸。例題：在堿性尿液中弱堿性藥物A.解離多，重汲取少，排泄快解離少，重汲取多，排泄快解離多，重汲取多，排泄快解離少，重汲取多，排泄慢解離多，重汲取少，排泄慢『正確答案』D『答案解析』酸酸堿堿促汲?。凰釅A堿酸促排泄。II、 主動轉(zhuǎn)運特點：〔1〕需要載體，有特異性和選擇性?！?〕消耗能量。〔3〕有飽和現(xiàn)象?！?〕不同藥物同時轉(zhuǎn)運時有競爭性抑制現(xiàn)象。如:青霉素與丙磺舒?！?〕與膜兩側(cè)的濃度無關(guān)?！鲃愚D(zhuǎn)運可使藥物集中于某一器官或組織。III、 膜動轉(zhuǎn)運1?胞飲胞吐〔二〕藥物的汲取和礙事因素1.概念：藥物從用藥部位進(jìn)進(jìn)血液循環(huán)的過程。方式：多數(shù)藥物的汲取屬于被動轉(zhuǎn)運過程。意義：汲取快 顯效快；汲取多 作用強(qiáng)。注重：iV不存在汲取過程。2?礙事汲取的因素：1理化因素如：脂溶性、分子量2給藥途徑〔汲取途徑〕吸進(jìn)〉舌下〉直腸〉肌注〉皮下〉口服〉皮膚3汲取環(huán)境如：pH值4劑型〔1〕消化道汲?、偌橙》绞剑罕粍愚D(zhuǎn)運〔脂溶擴(kuò)散〕②口服給藥：要緊汲取部位：小腸〔面積大、血流量大、腸腔內(nèi)pH4.8?8.2〕；汲取途徑：腸道內(nèi)汲取一毛細(xì)血管一肝門靜脈一肝一肝靜脈一體循環(huán)；首過效應(yīng)〔首關(guān)效應(yīng)）：口服藥物在胃腸道汲取后，首先進(jìn)進(jìn)肝門靜脈系統(tǒng)，某些藥物在通過腸黏膜及肝臟時，局限可被代謝滅活而使進(jìn)進(jìn)體循環(huán)的藥量減少，藥效落低。如：硝酸甘油。

舌下給藥：經(jīng)口腔黏膜汲取。特點：速度快，無首過效應(yīng)。直腸給藥：汲取途徑：經(jīng)痔〔上/中/下〕靜脈汲取進(jìn)血。特點：血流較豐富，首過消除〈口服〔痔上靜脈經(jīng)肝臟進(jìn)血，有首過消除〕。缺點：汲取不規(guī)因此、不完全；藥物可對直腸黏膜有刺激。礙事汲取的因素：■胃內(nèi)的pH值〔礙事藥物的解離，酸性藥物在胃內(nèi)易汲取〕■腸內(nèi)容物多少〔礙事汲取面積，餐前空腹汲取好〕■胃排空、腸蠕動速度〔礙事汲取的時刻〕一一合用多潘立酮，莫沙必利等藥物，汲取少；一一合用顛茄、6542等，汲取多。〔2〕注射給藥的汲?、偬攸c：汲取迅速、完全。汲取方式：簡單擴(kuò)散，濾過。礙事因素：大注射部位血流量越豐富，汲取越快且完全；大疾病狀態(tài)礙事注射部位血流，礙事藥物汲?。淮笏幬飫┬停核芤杭橙⊙杆?；油劑、混懸劑等可在局部滯留，汲取慢?！?〕呼吸道汲取：經(jīng)肺泡上皮細(xì)胞或呼吸道黏膜汲取。?特點：速度快〔似靜脈給藥〕，無首過效應(yīng)。?缺點：劑量難操縱，藥物可能對肺泡上皮有刺激性。?適用的物質(zhì)：小分子脂溶性、揮發(fā)性藥物或氣體。如:異丙腎上腺素氣霧劑、有機(jī)磷酸酯類等?！?〕皮膚和黏膜汲?。?經(jīng)皮給藥：破損皮膚〉完整皮膚；黏膜〉皮膚。?起效：局部作用與汲取作用〔透皮汲取〕。如:硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油緩釋貼皮劑等。?鼻腔給藥：特點：汲取面積大，血管豐富，汲取迅速，無首過效應(yīng)；分子量V1000汲取迅速。〔三〕藥物的分布及礙事因素1?分布〉〉概念：藥物汲取后從血液向組織器官轉(zhuǎn)運的過程；是藥物自血漿消除的方式之一。〉〉特點：藥物分布不均勻，不同步；〉〉方式：大多數(shù)以被動轉(zhuǎn)運方式分布，要是以主動轉(zhuǎn)運方式轉(zhuǎn)運，因此藥物可集中于某一組織器官。?與血漿蛋白結(jié)合?體內(nèi)特不屏障?組織親和力?局部器官血流量?體液的pH值和藥物的理化性質(zhì)〔1〕與血漿蛋白的結(jié)合?芨揮藥理作用?睛膛轉(zhuǎn)話?代謝排泄游離型. ?芨揮藥理作用?睛膛轉(zhuǎn)話?代謝排泄?沒有店性?暫時的貯庫?血漿蛋白有：清蛋白〔白蛋白〕、B-球蛋白、酸性白蛋白等；?一般規(guī)律：酸性藥物多與白蛋白結(jié)合；堿性藥物多與Q]-糖蛋白結(jié)合；?特點：可逆性：飽和性：競爭性〔競爭排E擠，濃度增加〕：?如：華法林、非甾體類抗炎藥、磺胺類藥物、氯丙嗪要緊與白蛋白結(jié)合。

〔2〕體內(nèi)的特不屏障：■血腦屏障一一是一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血液進(jìn)進(jìn)腦的屏障，有利于維持中樞內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定；特點：致密，通透性差病理狀態(tài)下通透性可增加分子小，脂溶性高，極性小的物質(zhì)易于通過■胎盤屏障一一特點：通透性高。妊娠用藥禁忌！！■血眼屏障一一意義：局部給藥。〔3〕組織的親和力：如：碘 甲狀腺硫噴妥鈉一一脂肪組織；四環(huán)素與鈣一一絡(luò)合沉積于骨骼及牙齒中；即：但不一定是作用的靶器官。〔4〕局部器官血流量〔再分布〕肝、腎、腦、心，這些器官血流豐富、血流量大，藥物汲取后往往在這些器官迅速抵達(dá)較高濃度。再分布——藥物從血流豐富的器官到其他組織器官的過程。如:硫噴妥鈉。脂朋組級脂朋組級〔5〕體液的pH和藥物的理化性質(zhì)弱酸性藥物要緊分布在細(xì)胞外液〔pH約7.4〕；弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)〔pH約7.0〕濃度較高。舉例：口服碳酸氫鈉搶救巴比妥類藥物中毒。同性相斥、異性相吸〔四〕藥物的代謝1?代謝：是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化，或稱生物轉(zhuǎn)化；2?代謝部位：要緊是肝臟；藥物代謝過程：

I相相應(yīng)：氧化、恢復(fù)、水解；II相相應(yīng)：結(jié)合〔與葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等結(jié)合〕5.藥物代謝酶：?專一性酶：AChECOMTMAO?非專一性酶：肝藥酶肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，要緊為細(xì)胞色素P450〔CYP〕6.肝藥酶的特性〔1〕選擇性低：針對各種藥物均有作用；〔2〕變異性較大：個體差異大，先天、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、機(jī)體功能狀態(tài)、疾病等均可礙事其含量及活性；〔3〕易受外界因素礙事一一誘導(dǎo)或抑制?肝藥酶誘導(dǎo)劑，使藥酶的數(shù)量增加，或活性提高。如：苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、地塞米松等。舉例：孕婦在產(chǎn)前兩周服用苯巴比妥60mg/d,可誘導(dǎo)新生兒肝微粒體酶，促進(jìn)血中游離膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合后從膽汁排出，可用于預(yù)防新生兒的核黃疸。?肝藥酶抑制劑，使藥酶的數(shù)量減少，或活性落低。如：氯霉素、紅霉素、異煙肼、保泰松、西咪替丁等。舉例：氯霉素與苯妥英鈉合用，可使苯妥英鈉在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化減慢，血藥濃度升高，甚至可引起毒性相應(yīng)?！怠蹈嗡幟刚T導(dǎo)劑〔使其它藥物代謝加快〕一一“酶誘導(dǎo)劑：二苯卡馬利！〃〉〉肝藥酶抑制劑〔使其它藥物代謝變慢〕一一酶抑制劑：“紅綠環(huán)抱夕陽美，異鄉(xiāng)獨坐葡萄醉〃『正確答案』D〔五〕藥物的排泄1?概念：排泄是指藥物以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)不同排泄器官排出體外的過程，是藥物作用完全清除的過程。排泄器官：腎臟〔要緊〕肺〔揮發(fā)性藥物及氣體〕膽汁腺體〔乳腺，汗腺，唾液腺汁〕腎排泄過程及礙事因素血液腎小球濾過腎小管和集合管腎小管周圍毛細(xì)血管3原尿 熏吸收血液腎小球濾過腎小管和集合管腎小管周圍毛細(xì)血管3原尿 熏吸收〔1〕腎小球濾過一受腎功能的礙事，腎功能下落使藥物排泄減慢，易引起蓄積中毒；（〔2〕腎小管分泌〔主動轉(zhuǎn)運〕一藥物相互競爭分泌通道，舉例：丙磺舒與青霉素（〔3〕腎小管重汲取〔被動轉(zhuǎn)運〕一受尿液pH與藥物解離度的礙事；“酸酸堿堿促汲取、酸堿堿酸促排泄〃

一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物弱酸性藥物弱堿性藥物阿司匹林嗎啡頭也嚎0定咲塞米氨苯蝶咗青雷秦參巴胺噬哇類利尿藥丙堿舒膽汁排泄〔1〕途徑：肝臟一一膽汁一一腸腔一一糞便。〔2〕肝腸循環(huán)：自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)體型藥物在腸中經(jīng)水解后再汲取，形成肝腸循環(huán)，使藥物作用時刻延長。藥時曲曲折折曲曲折折折折線有雙峰現(xiàn)象。舉例：洋地黃毒苷的肝腸循環(huán)比例25%,T1/25?7天，作用消逝需2?3周。二、藥動學(xué)的根基概念及相關(guān)參數(shù)〔一〕藥物時量關(guān)系和時效關(guān)系以藥物濃度〔或?qū)?shù)濃度〕為縱坐標(biāo)，以時刻為橫坐標(biāo)繪出曲曲折折曲曲折折折折線圖，為時量曲曲折折曲曲折折折折線；藥效為縱坐標(biāo)，時刻為橫坐標(biāo)為時-效曲曲折折曲曲折折折折線；￥hrh壬：￥hrh壬：F右:時間（T）協(xié)伏期￡ 持續(xù)期 T…一殘留期……注II1達(dá)雑時間（T^J峰濃度〔Cmax〕和達(dá)峰時刻〔Tmax〕：指血管外給藥后藥物在血漿中的最高濃度值〔Cmax〕及其出現(xiàn)的時刻〔Tmax〕。血管外途徑給藥的3期：埋伏期：用藥后到開始出現(xiàn)療效的一段時刻。持續(xù)期：藥物維持有效濃度的時刻，其長短與藥物的汲取及消除速率有關(guān)。殘留期：藥物已落到有效濃度以下?！捕乘巹訉W(xué)參數(shù)計算及其臨床意義表瞧分布容積；曲曲折折曲曲折折折折線下面積；生物利用度；消除速率常數(shù)；半衰期；6?清除率；D（體內(nèi)藥物總:mg）殆= ； :表瞧分布容積（Vd〕 C八血漿藥物濃度，陀幾＞V概念：是理論上或計算所得的表示藥物應(yīng)占有體液容積d〔單位：L或L/kg〕注重：并非藥物在體內(nèi)真正占有的體液容積，故稱“表瞧〃分布容積。V的意義：①進(jìn)行血藥濃度與藥量的換算；d可推測藥物在體內(nèi)的分布情況：V越大，藥物排泄越慢；V越小，藥物排泄越快。d d例如：一體重60kg的人，體液總重約為42L。要是V為5L-藥物分布于血漿中d要是V為10~20L-藥物分布于細(xì)胞外液d要是V為40L-全軀體液d要是V為100L—全身+于某一器官或組織中蓄積d『正確答案』E『答案解析』V=D/C,D=V?C=40L?4mg/L=160mg。d d2.曲曲折折曲曲折折折折線下面積〔AUC〕：__相應(yīng)一次給藥后一段時刻藥物在體內(nèi)的總量時間（時間（h）3?生物利用度〔F〕概念：指血管外給藥后其中能被汲取進(jìn)進(jìn)體循環(huán)的藥物相對重量及速度。公式為:AUC（血管外給藥）AUC（血管外給藥） X100%AUC（血管內(nèi)給藥）F= xioo% :〔1〕盡對生物利用度F意義：評價藥物汲取程度和速度=AUC"供試藥〉*100^〔2〕相對生物利用度F'意義：比立2種制劑的汲取情況，評價制劑質(zhì)量。4.消除速率常數(shù)〔K〕――指單位時刻-1，即每小時消除剩余量的17%。5?半衰期〔t,r――指血藥濃度落低一半所需要的時刻?？捎糜诖_定給藥間隔。1/清除率――是指單位時刻內(nèi)機(jī)體能將多少容積血漿中的藥物清除。?Cl=Cl+Cl+C1?單位：L/h或ml/min腎臟 肝臟 其他?意義：反映肝腎功能『正確答案』A、B、E、C〔三〕房-室模型分布中央室周邊室logCT分布中央室周邊室logCT1.一級消除動力學(xué)：■①定義：消除速度〔單位時刻消除藥量〕與當(dāng)時藥量成正比，故又稱定比消除?！黾矗簡挝粫r刻消除藥物比例固定；可見：一忌給藥后.址4刃牛半衰嫻+ 故文稱：線性消除藥當(dāng)基本消d『一級動力學(xué)消除的時重曲號衛(wèi)■②特點：?是盡大多數(shù)藥物在治療量時的消除方式；?消除速度一一先快后慢?t/〔半衰期〕恒定，與給藥劑量和藥物濃度無關(guān)；1/2=0.693k—E ?單次給藥后，經(jīng)5t/,藥物根基消除；1/2例題：某藥在體內(nèi)按一級動力學(xué)