小兒橫紋肌肉瘤

小兒橫紋肌肉瘤*導讀：橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma,MRS)是來源于將要分化為橫紋肌的未成熟的間葉細胞。這些間葉細胞屬于骨骼肌譜系。但也能夠來源于某些原本并沒有橫紋肌的組織或器官，例如膀胱、子宮等。小兒橫紋肌肉瘤的發(fā)生率等于或多于其它非橫紋肌軟組織肉瘤綜合的發(fā)生率。橫紋肌肉瘤的不同組織分型及橫紋肌肉瘤和非橫紋肌肉瘤之間，在流行病學、生理學和治療學上都存在很大的不同?！?972年，國際合作的小朋友癌癥研究組(CCSG)、西南腫瘤組兒科組、急性白血病組B聯(lián)合在一起構成了IRS(橫紋肌肉瘤協(xié)作組，theIntergroupRhabdomyosarcomaStudies,IRS)協(xié)作組。從那時起，三個時期的IRS調(diào)查組已經(jīng)完畢了2700例橫紋肌肉瘤、未分化腫瘤患者的治療。從1995年2月以來，IRS—IV開始啟動，這些研究在分析預后變量及研究橫紋肌肉瘤病人的風險性治療的進展上起了重要作用。近年來隨著小兒腫瘤整體診療水平的提高和該腫瘤分子生物學特性研究的進一步，特別是橫紋肌肉瘤協(xié)作組(IRS)的日益細致的、大規(guī)模的、多焦點的國際合作，對該腫瘤的診療、研究作出的巨大奉獻，該癥的長久生存率和預后也得到了很大的改善。一.流行病學和遺傳學：在我國尚缺少大規(guī)模的詳盡的統(tǒng)計學調(diào)查。據(jù)我國高解春主持領導的全國小兒實體腫瘤協(xié)作組(全國20家醫(yī)療單位)進行的為期2年的小兒惡性腫瘤的統(tǒng)計調(diào)查，共426例小兒惡性實體腫瘤，其中橫紋肌肉瘤34例，占總數(shù)的8%，與肝母細胞瘤相似，并列居第五位。在小兒惡性實體腫瘤中所占的發(fā)病率列序略低于歐美學者的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。據(jù)美國的全國性統(tǒng)計報道，15歲下列小朋友橫紋肌肉瘤發(fā)病率為4-7人/100萬，而白人為4.3,黑人為3.3。在美國大概每年250個新病人被確診，在小朋友的顱外實體腫瘤中，橫紋肌肉瘤是繼神經(jīng)母細胞瘤和腎母細胞瘤之后發(fā)病居第三位的腫瘤，約占全部小兒惡性腫瘤的4~8%。而據(jù)日本小兒外科學會腫瘤研究委員會報道，占全部小兒惡性腫瘤的1.8%。幾乎三分之二的病人是在6歲之前被確診，在青春中前期有一種小發(fā)病高峰，男性比女性發(fā)病率略高(大概男是女的1.3-1.4倍)。近來一項新的國際研究證明了以前報告的橫紋肌肉瘤在種族和性別上發(fā)病率是不同，在美國，非裔美國人女性是高加索女性發(fā)病率的二分之一，然而兩個種族男性的發(fā)病率相似。在大多的亞洲國家，橫紋肌肉瘤發(fā)病率比大多數(shù)西方工業(yè)化國家白種人發(fā)病率低，證明了居住在英國的南亞種族的小朋友橫紋肌肉瘤發(fā)病率低這樣一種早期發(fā)現(xiàn)。即使這些腫瘤可來源于身體的任何一種部位，但是在診療年紀、原發(fā)瘤位置和組織體現(xiàn)等方面仍有某些明顯令人關注的特點，例如：頭頸部腫瘤大多發(fā)生在8歲以前的小朋友，如果來源于眶部，大多數(shù)為胚胎型變化;另首先，肢體腫瘤多發(fā)生在青春期，并且多是腺泡型;來源于膀胱或陰道的橫紋肌肉瘤的唯一形式是能看到葡萄簇狀的特有變化--葡萄狀肉瘤。二.病因?qū)W即使絕大多數(shù)橫紋肌肉瘤病例散發(fā)出現(xiàn)，但現(xiàn)在已經(jīng)證明橫紋肌肉瘤的發(fā)展和某些家族的綜合征是聯(lián)系在一起的。如多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和橫紋肌肉瘤家族性多發(fā)的里一費綜合癥(Li-FraumeniSyndrome,LFS)，尚有其它的小朋友軟組織腫瘤。另外，還常見到成人親屬發(fā)生腎上腺皮質(zhì)癌和早期發(fā)生的乳腺肉瘤。在一組近來報道的33例偶發(fā)橫紋肌肉瘤病例，3歲前被診療的13個小朋友中發(fā)現(xiàn)3名小朋友P53基因種系突變，而不不大于3歲的20個小朋友中沒有一種出現(xiàn)類似體現(xiàn)。這個發(fā)現(xiàn)表明最少某些看起來偶發(fā)的橫紋肌肉瘤小朋友，可能含有癌癥遺傳素質(zhì)或者對潛在的毒性環(huán)境因素的易感性。確診患有橫紋肌肉瘤的不大于3歲的小朋友的家族組員與否能從癌癥風險篩選中發(fā)現(xiàn)可能的其它易感者。對于含有P53突變的小朋友，能否使他們的生活環(huán)境得到變化，從而使他們暴露于可能的致癌環(huán)境中的機會減少，如避免接觸電離輻射、烷基化因素等是值得此后加以關注的流行病學問題。根據(jù)患軟組織肉瘤的151個惡性軟組織腫瘤小朋友家庭的流行病學發(fā)病模式調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，遺傳因素對癌癥誘發(fā)的可能幾率預計為7-31%。151個病例(2/3是橫紋肌肉瘤)的家庭中50個家庭擬定為對癌癥有危險性的一類，這些家庭里三分之一有里——費綜合征或里——費綜合征的變型。在部分家庭里有胎兒流產(chǎn)或嬰兒死亡的既往病史。曾有一組大規(guī)模的對照研究報導，322例在橫紋肌肉瘤協(xié)作組始終登記的不大于20歲的橫紋肌肉瘤病人與同等數(shù)量的在年紀、性別和種族配對方面隨機選擇的病人作對照。在嬰兒出生之前，母親吸大麻可使小朋友患橫紋肌肉瘤的風險增加3倍，母親使用可卡因可增加5倍，父親使用大麻、可卡因或其它毒品的，大概可使患肉瘤的風險增加2倍。在橫紋肌肉瘤病人的發(fā)生病程中，與遺傳易感性(如種系P53突變)和環(huán)境因素的互相作用一致，母親使用可卡因或父母雙方使用大麻可使橫紋肌肉瘤的發(fā)生明顯提前。三.病理學橫紋肌肉瘤是由不同分化的橫紋肌母細胞構成，瘤細胞可存在有幼稚的圓形、短梭形的橫紋肌母細胞及較成熟的梭形、帶狀、球拍樣細胞或大的多角形細胞，其胞漿豐富、嗜酸，易見縱紋，偶見橫紋。免疫組織化學研究證明橫紋肌肉瘤瘤細胞體現(xiàn)骨骼肌的特異蛋白，如結蛋白和肌紅蛋白陽性。電鏡檢查可見許多粗細胞絲及Z帶物質(zhì)的特性性體現(xiàn)。國際病理協(xié)作組在建立組織學亞型方面，為了使用統(tǒng)一的分類系統(tǒng)，提出了新的分類方案。根據(jù)臨床體現(xiàn)，病理學、組織發(fā)生學及生物學行為的不同，可分為下列四種組織學類型。1.胚胎性橫紋肌肉瘤最常見，約占50~60%以上，絕大多數(shù)發(fā)生在嬰幼兒，12歲以上男略多于女性，好發(fā)生于頭頸部與泌尿生殖道、腹膜后等。重要由原始小圓形細胞和不同分化的橫紋肌母細胞以不同比例構成。此型十分相似于妊娠7~12周的胎兒骨骼肌的發(fā)育程度。瘤細胞分布疏密不均，富于細胞密集區(qū)與瘤細胞稀少的粘液樣區(qū)相交替存在。如果腫瘤基質(zhì)豐富，排列稀疏，梭狀細胞出現(xiàn)，就可診療為胚胎型橫紋肌肉瘤。橫紋肌肉瘤依不同分化的橫紋肌母細胞的比例及成熟程度，普通分為三級。低分化、中分化和高分化。早期病人5年生存率可達80%以上，晚期常發(fā)生血行轉移，預后差。葡萄狀肉瘤(BotryodesSarcoma)是一種來自粘膜下，呈息肉狀生長的特殊類型的胚胎性橫紋肌肉瘤。在組織學上與傳統(tǒng)的胚胎型相比較，有明顯的臨床和病理特點，葡萄狀肉瘤幾乎全部發(fā)生在嬰兒和小兒的膀胱或陰道，或者發(fā)生在稍大小朋友的鼻咽。顯微鏡下，腫瘤象息肉狀團塊生長在上皮表面，在上皮層下面有一層致密的未分化瘤的腫瘤細胞層作為特性性體現(xiàn)。瘤細胞核較大，或多或少見到嗜酸性胞漿。易見核分裂像，可有或無橫紋。診療時常需排除息肉。預后普通較好。2.梭型細胞性橫紋肌肉瘤(SpindleCellRhabdomyosarcoma)一種相對生長一致的長梭形細胞，呈束狀生長或渦漩狀排列的高分化的橫紋肌肉瘤。瘤細胞呈纖維性、嗜酸性胞漿，易見縱紋，可見橫紋，間質(zhì)膠原纖維豐富，可見玻璃樣變性，有的類似平滑肌肉瘤或纖維肉瘤的構造。好發(fā)于睪丸旁、子宮旁，另首先為頭頸部，男多于女，預后好，切除后局部復發(fā)率高，轉移率較低。3.腺泡狀橫紋肌肉瘤(AlveolarRhabdomyosarcoma)10~20歲青少年多見，好發(fā)于四肢，特別前臂、股部，另首先為軀干、直腸周邊、會陰部。鏡下小圓細胞或橢圓形細胞被纖維結締組織分隔成巢。和這些纖維束接觸的瘤細胞與其緊密粘連，但其它某些瘤細胞因缺少粘合力而趨向分開，而造成典型的腺胞狀和假腺體樣形態(tài)。有的圍繞小血管呈放射狀假菊形排列，有的腺胞不明顯，瘤細胞密集彌散分布，似惡性淋巴瘤。強嗜酸性胞漿和偶見多核巨細胞是其重要診療特性，纖維性間質(zhì)可見某些梭形橫紋肌細胞，本病惡性程度高，5年生存率低于20%。4.多形性橫紋肌肉瘤(PleomorphicRabdomyosarcoma)是一種非常少見的重要發(fā)生于中老年人，在四肢特別大腿多見。腫瘤組織由多個不同分化程度的橫紋肌母細胞，其中以發(fā)育后期的梭形肌母細胞為重要成分。多形性、異形性明顯。排列紊亂?？梢妿罴毎⒋闋罴毎?、球拍狀細胞等。胞漿內(nèi)易見縱紋，而橫紋少見。核分裂像易見，此瘤罕見。診療時必須排除惡性纖維組織細胞瘤及其它多形性腫瘤。惡性度高，術后易于復發(fā)和轉移，預后差。由于小兒的腫瘤分化較低，有時單純的光鏡病理檢查不能精確地進行鑒別診療。新的免疫組化技術、電鏡技術和分子遺傳技術就十分重要和有用了，從而能夠較為明確地獲得橫紋肌肉瘤的診療。提示腫瘤病理分類的特性性體現(xiàn)就是骨骼肌譜系，這涉及光鏡下典型的骨骼肌橫紋特性和成橫紋肌細胞。免疫組化染色是一種鑒別骨骼肌特異蛋白或基因的有用而可靠的輔助辦法，這些蛋白涉及肌動蛋白、肌球蛋白和肌紅蛋白，Z帶蛋白。如果光鏡和免疫組化成果不明確，電鏡檢查可提供更多的協(xié)助。在電鏡分析中，肌動——肌球蛋白束或Z帶物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)能為橫紋肌肉瘤的診療提供強有力的支持。橫紋肌肉瘤的兩個重要變型即胚胎型和腺泡型，通過典型的細胞學和構造學特點能夠使這兩種亞型有一種明確的分類。但是，仍有些具體的診療很難建立，在這種狀況下或是在橫紋肌肉瘤診療需要進一步支持的狀況下，運用分子診療辦法是有必要的。五.分子生物學1.有關橫紋肌肉瘤發(fā)生、發(fā)展的分子遺傳學研究有關P53腫瘤克制基因在橫紋肌肉瘤中的體現(xiàn)，該腫瘤的大部分被研究的細胞系中有多個因素造成P53發(fā)生突變。在一種證明發(fā)生橫紋肌肉瘤的里一費綜合征病例中，該基因作為一種種系突變已被觀察并受到重視。然而，在這些發(fā)病機制中，P53功效變化與否是重要因素或者這種變化與否與其它的因素有更緊密關系都還不明了。在橫紋肌肉瘤中最常觀察到的腫瘤基因異常是ras基因突變，N-ras和K-ras的激活形式已經(jīng)從橫紋肌肉瘤腫瘤細胞種系標本中分離出來。在胚胎型橫紋肌肉瘤標本的觀察中發(fā)現(xiàn)激活的N-ras和K-ras發(fā)生率為35%。肌源性蛋白質(zhì)的基本螺旋環(huán)--Myod蛋白家族的發(fā)現(xiàn)，大大增強了對骨骼肌分化的理解，這些蛋白質(zhì)的作用是通過誘導像肌球蛋和肌酸激酶這樣的骨骼肌特異蛋白質(zhì)轉錄來激活骨骼肌的終末分化程度。在橫紋肌肉瘤中MyoD蛋白家族的體現(xiàn)使兒科腫瘤的分類更精細。2.有關病理分型與預后判斷的分子病理學研究到現(xiàn)在為止，已有較多的有關造成橫紋肌肉瘤發(fā)生、發(fā)展的分子遺傳學方面的研究報道。在過去的里，與這種腫瘤發(fā)生、發(fā)展相聯(lián)系的有關分子遺傳學變化的研究有諸多。橫紋肌肉瘤的兩個重要的組織學亞型為胚胎型和腺泡型。腺泡型橫紋肌肉瘤特癥為：在2號染色體長臂和13號染色體長臂之間有易位，符號標記為t(2;13)(q35;q14),這種易位已被分子克隆。即使這種腫瘤特異易位的精確成果有待于闡明，但是建立在遺傳學基礎上的多聚酶鏈反映(PCR)已經(jīng)能夠擬定腺泡型橫紋肌肉瘤的診療。另一種重要的組織亞型是胚胎型橫紋肌肉瘤，已經(jīng)懂得其在11P15位點雜合性喪失，并且這種雜合性喪失涉及母親的遺傳信息和父親遺傳物質(zhì)復制在這個位點上喪失?？赡苁?1P15位點上雜合性喪失反映了未被鑒別的腫瘤克制因子行為的喪失或者IGF-II活性喪失和在胚胎型橫紋肌肉瘤中11P15上的11P15腫瘤克制因子行為的喪失。特性性的腫瘤基因t(z;B(q35;q14)的異常能被反轉錄多聚酶鏈反映(RT-PCR)技術擬定，并為診療腺泡型橫紋肌肉瘤提供明確的證據(jù)，用這種辦法提取RNA常需要新鮮的冰凍組織，但現(xiàn)在RNA逐步可從石蠟包埋的標本中獲得。在胚胎型橫紋肌肉瘤中，11P15位點高度多形性標志的有效性可運用PCR技術快速從11P15石蠟切片中鑒別出雜合性喪失。在橫紋肌肉瘤亞型分類中的應用，可能有助于分辨在腺泡型和胚胎型腫瘤之間的差別，也有助于解決這些腫瘤的發(fā)病機制問題，例如現(xiàn)在還不懂得：含有少量腺泡構造的腫瘤在t(2;13)(q35;q14)位上與否全部陽性?與否只有腺泡成分才有這種變化?這些技術的應用近來表明：外胚層間充質(zhì)含有神經(jīng)和紋狀肌分化的腫瘤與尤文氏肉瘤的關系比其與橫紋肌肉瘤的關系更親密。由于分子技術更廣泛的應用，未分化肉瘤的診療就會逐步減少。然而，仍有少數(shù)腫瘤在組織學上合乎肉瘤的原則，但不體現(xiàn)譜系標志，沒有可鑒別的腫瘤特異性遺傳學變化，這些腫瘤仍繼續(xù)稱未分化肉瘤。在有關組織學預后意義和擬定組織學亞型重要性方面尚有爭議。組織學變化可能是一種重要的預后變量，St.Jude小朋友研究醫(yī)院的研究者們對兩組來患有橫紋肌肉瘤的159例進行評定，發(fā)現(xiàn)在沒有發(fā)生轉移的病人中，組織學體現(xiàn)是一種很重要的預后因素;胚胎型腫瘤比腺胞型或固體小泡型變種的預后要好。在預后判斷中，特別是在胚胎型組織構造的腫瘤預后判斷當中，另一種被研究的遺傳學異常是DNA內(nèi)容或倍體的變化。這已經(jīng)經(jīng)流式細胞儀計數(shù)測量，許多腫瘤和染色體異常有關的DNA內(nèi)容有異常變異，胚胎型橫紋肌肉瘤DNA內(nèi)容常體現(xiàn)超倍體異常，是DNA正常數(shù)量的1.1-1.8倍。組織學的二倍體異常的預后看起來比超倍體的預后要差，并且這更象是一種獨立的預后因素?，F(xiàn)在，預期研究DNA內(nèi)容能夠進一步?jīng)Q定預后意義。為什么二倍體DNA預后更差的機理還不明了，但是必須記住二倍體DNA，不意味著正常的染色體構成。六.診療：重要能夠通過臨床體現(xiàn)、X線影像學及其它特殊檢查來獲得診療。另外，與其它的小兒惡性腫瘤同樣，在明確橫紋肌肉瘤診療的同時也應當理解其臨床分期，判斷可能的預后，以及擬定進一步的治療方案。許多學者建議在做出橫紋肌肉瘤的診療時應同時注意理解下列5個方面的內(nèi)容。(1)與否能夠明確橫紋肌肉瘤的診療。(2)具體是哪一種組織學類型。(3)原發(fā)部位在何處。(4)腫瘤局部的浸潤和對周邊組織器官的破壞程度。(5)有無遠處的腫瘤轉移。1.臨床體現(xiàn)：隨著過去30年醫(yī)療技術的提高，橫紋肌肉瘤的生物學行為已得到更多的理解。由于作為橫紋肌肉瘤的臨床體現(xiàn)特性之一即為腫瘤能夠發(fā)生于身體的任何部位。因此，不同的原發(fā)部位體現(xiàn)出的癥狀和體征也不相似。早些時候，即化療出現(xiàn)以前時代，橫紋肌肉瘤通過單純的局部手術切除治療后，最后發(fā)生轉移、復發(fā)的發(fā)生率高達65-80%?，F(xiàn)在通過大宗病例的協(xié)作調(diào)查已經(jīng)理解，在新診療的病人中有約25%已經(jīng)發(fā)生遠處轉移，這些病人的半數(shù)往往僅累及單一部位，其中肺是最常見的轉移部位，約占40%-45%。另首先是骨髓轉移，約占20%-30%。再次是骨轉移，約占10%。在初獲診療的病人中，內(nèi)臟器官轉移極少見，而在接受系統(tǒng)治療的復發(fā)病人中，則多轉移于內(nèi)臟器官。在臨終前，內(nèi)臟，如腦、肝臟轉移可占25%。橫紋肌肉瘤通過兩種機制產(chǎn)生臨床上明顯的癥狀和體征：最多見的是局部出現(xiàn)無外傷史的腫塊，本人或家長偶然發(fā)現(xiàn)的約占全部病例的80%。另首先由于腫瘤發(fā)生于核心的功效部位，逐步增大的腫瘤造成的功效障礙而作為初發(fā)癥狀。最初的二組橫紋肌肉瘤綜合調(diào)查研究表明全部腫瘤的35-40%來源于頭頸部區(qū)域，如眶、腦膜旁、頭頸的其它部位。略少于25%的腫瘤來源于泌尿生殖道，如，膀胱和前列腺、陰道、子宮或睪丸旁，大概20%來源于肢體，剩余的來源于軀干和多個位置各占大概10%。下列根據(jù)發(fā)生部位分別描述其不同的臨床體現(xiàn)。頭頸部：作為初發(fā)癥狀，無癥狀的軟組織腫塊最為多見。大概25%頭頸部橫紋肌肉瘤來源于眼眶，50%來源于腦脊膜旁區(qū)域，25%來源于非眶非腦脊膜旁位置，例如頭皮、面部、頰粘膜、口咽部、喉和頸。性別比例幾乎相等，診療時的平均年紀大概6歲?？舨€部腫瘤可形成突出物和偶見眼肌麻痹，這個位置的腫瘤由于較淺表常在遠處轉移發(fā)生之前即獲得診療，局部淋巴結浸潤轉移不常見，可能是由于此處缺少淋巴管道。非眶非腦脊膜旁腫瘤普通來源于鼻部和副鼻竇、中耳和乳突區(qū)域以及翼狀顳下窩，這些腫瘤普通產(chǎn)生鼻、耳和鼻竇的阻塞;伴有或不伴有粘液膿性分泌物;有時是血性流出物。有時體現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹，甚至是多組神經(jīng)麻痹，提示直接向腦膜蔓延。頭痛、嘔吐和高血壓可能是顱底鄰近顱骨遭侵蝕后腫瘤向顱內(nèi)生長造成的，這些腫瘤可遠處轉移，首先轉移到肺或骨。頭頸部來源的非眶部和腦脊膜旁的腫瘤，普通體現(xiàn)為無痛、生長快速的腫塊，并有局限趨勢。泌尿生殖道：泌尿生殖道內(nèi)肉瘤最常見于膀胱和前列腺，約占30-50%。膀胱腫瘤傾向于腔內(nèi)生長，多在膀胱三角區(qū)內(nèi)或附近，并且在肉眼或內(nèi)視鏡檢查下呈息肉狀外觀。血尿、尿路梗阻并偶有粘液血性分泌物出現(xiàn)，特別葡萄狀肉瘤更易出現(xiàn)上述癥狀?；疾〉男∨笥哑胀ú淮笥?歲，前列腺腫瘤普通出現(xiàn)巨大骨盆內(nèi)腫物，伴有或不伴有尿道痛性尿淋漓;便秘也可出現(xiàn)，這些腫瘤可出現(xiàn)在嬰兒或較大小朋友，甚至成人也可發(fā)病。膀胱腫瘤傾向于局限，但前列腺腫瘤經(jīng)常早期轉移至肺，有時遠處轉移至骨髓或骨。女性生殖道內(nèi)也可生長橫紋肌肉瘤，陰道腫瘤普通是葡萄狀，幾乎無例外地都在很小的時候發(fā)現(xiàn)，并且有粘